COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada vial de AVASTIN® de 100 mg contiene 100 mg de bevacizumab.

Cada vial de AVASTIN® de 400 mg contiene 400 mg de bevacizumab.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm): Asociación en la quimioterapia a base de fluoropirimidinas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente: AVASTIN® agregado a quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recurrente e irresecable.

AVASTIN®, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recidivante e irresecable con mutaciones activadoras del gen EGFR.

Cáncer renal avanzado o metastásico (CRm): Tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado y/o metastásico en combinación con interferón alfa-2a (INF).

Cáncer epitelial de ovario: AVASTIN® en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento adyuvante (“front line”) de los pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario) estadío III con citoreducción sub-óptima o no cirugía de cito-reducción y estadío IV.

Cáncer cervicouterino: AVASTIN® en asociación con quimioterapia basada en platinos (cisplatino) más paclitaxel o topotecán mas paclitaxel, está indicado como tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES: Mujeres y hombres con posibilidad de procrear: Fertilidad: AVASTIN® puede alterar la fecundidad femenina, por lo que antes de comenzar el tratamiento en mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas se deben comentar con ellas las estrategias para preservar la fecundidad (v. Advertencias y precauciones generales y Reacciones adversas - Ensayos clínicos).

En estudios de seguridad con dosis múltiples realizados en animales se ha demostrado que el bevacizumab puede tener un efecto adverso en la fertilidad de las hembras (v. Alteración de la fecundidad). En un subestudio en 295 mujeres premenopáusicas se reveló una mayor incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica en el grupo de bevacizumab que en el grupo de referencia; tras retirar el bevacizumab, la función ovárica se recuperó en la mayoría de las pacientes. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab en la fecundidad.

Anticoncepción: Se recomienda que las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas adopten medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con AVASTIN® y, por razones farmacocinéticas, durante un mínimo de 6 meses después de administrar la última dosis de AVASTIN®.

Embarazo: Se ha demostrado que la angiogénesis tiene una importancia crucial para el desarrollo fetal. La inhibición de la angiogénesis tras la administración de AVASTIN® podría conducir a un resultado adverso del embarazo.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas (v. Toxicidad para la función reproductora). Las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria, y AVASTIN® podría inhibir la angiogénesis en el feto. Se han observado casos de anomalías fetales en mujeres tratadas con bevacizumab solo o en combinación con conocidos antineoplásicos embriotóxicos (v. Reacciones adversas - Experiencia poscomercialización).

Por consiguiente, AVASTIN® no debe administrarse durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si bevacizumab se excreta en la leche materna humana. Considerando que la IgG materna se excreta en la leche y que AVASTIN® podría dañar el crecimiento y el desarrollo del recién nacido, se recomendará a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento con AVASTIN® y que no amamanten durante un mínimo de 6 meses tras la última dosis de AVASTIN®.

Uso en pediatría: No se ha aprobado el uso de AVASTIN® en pacientes menores de 18 años. No se han determinado la seguridad ni la eficacia de AVASTIN® en esta población. La adición de AVASTIN® al tratamiento habitual no demostró asociarse a un beneficio clínico en pacientes pediátricos en dos ensayos clínicos de fase II: uno realizado en pacientes pediátricos con glioma de alto grado y otro en pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma metastásico o con sarcomas metastásicos de tejidos blandos distintos del rabdomiosarcoma.

En artículos publicados, se han descrito casos de osteonecrosis en lugares aparte de la mandíbula en pacientes menores de 18 años expuestos a AVASTIN® (v. Experiencia poscomercialización y Datos no clínicos sobre seguridad - Otros efectos [Desarrollo físico]).

Uso en geriatría: Véase Advertencias y precauciones generales: Tromboembolia arterial.

Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN® en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN® en pacientes con insuficiencia hepática.

DATOS FARMACÉUTICOS: Conservación: Avastín no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con VEN en el envase.

Los viales deben conservarse en un refrigerador a 2-8°C.

Manténganse el vial en el embalaje externo de cartón para protegerlo de la luz.

No debe congelarse. No debe agitarse.

AVASTIN® no contiene ningún conservante antimicrobiano. La solución preparada debe utilizarse inmediatamente.

CONTRAINDICACIONES: AVASTIN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a:

Cualquier componente del producto;

Productos obtenidos en células ováricas de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

AVASTIN® está contraindicado en los pacientes con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC).

INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: La infusión de AVASTIN® no debe administrarse ni mezclarse con soluciones de dextrosa o glucosa (v. Incompatibilidades, más adelante). AVASTIN® no debe administrarse en inyección i.v. rápida o bolo i.v.

La preparación de AVASTIN® debe realizarla un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica. Extráigase la cantidad necesaria de bevacizumab y dilúyase con solución salina al 0,9% hasta el volumen de administración requerido. La concentración de la solución de bevacizumab final debe mantenerse entre 1,4 mg/ml y 16,5 mg/ml.

Elimínese toda porción no utilizada del vial, ya que este producto no contiene conservantes. Los productos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para descartar la presencia de partículas o cambios de color.

AVASTIN® no está formulado para uso intravítreo.

Incompatibilidades: No se ha descrito ninguna incompatibilidad entre AVASTIN® y las bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) o poliolefina. Tras la dilución con solución de dextrosa (5%) se ha observado un perfil de degradación de AVASTIN® dependiente de la concentración.

Eliminación de medicamentos no utilizados o caducados: La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Evítese tirar los medicamentos por los desagües o a la basura doméstica, y utilícense los sistemas de recogida disponibles localmente.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Ahora bien, no hay indicios de que el tratamiento con AVASTIN® dé lugar a un aumento de eventos adversos que pudieran alterar la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas o bien la capacidad mental.

PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS: Mecanismo de acción: AVASTIN® (bevacizumab) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une selectivamente al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y neutraliza su actividad biológica. El bevacizumab contiene regiones de entramado (FR) humanas con regiones de unión al antígeno de un anticuerpo murino humanizado que se une al VEGF. El bevacizumab se produce por tecnología de ADN recombinante, mediante un sistema de expresión celular de mamífero de ovario de hámster chino en un medio nutritivo que contiene el antibiótico gentamicina, y se purifica en un proceso que incluye la inactivación y eliminación vírica. La gentamicina es detectable en el producto final en concentraciones ≤ 0,35 ppm. El bevacizumab tiene 214 aminoácidos y un peso molecular de aproximadamente 149.000 Da.

AVASTIN® inhibe la unión del VEGF a sus receptores, Flt-1 y KDR, en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del VEGF reduce la vascularización de los tumores, lo que a su vez inhibe el crecimiento tumoral. La administración de bevacizumab o su anticuerpo murino parental a modelos dexenoinjerto de cáncer en ratones atímicos (desnudos) se tradujo en una extensa actividad antitumoral en diversos tipos de cáncer humano, incluidos los de colon, mama, páncreas y próstata. La progresión de la enfermedad metastásica quedó inhibida y disminuyó la permeabilidad microvascular.

Farmacocinética en poblaciones especiales: Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional del bevacizumab para evaluar los efectos de las características demográficas. En los adultos, los resultados no revelaron ninguna diferencia significativa en la farmacocinética del bevacizumab en relación con la edad.

Población pediátrica: La farmacocinética del bevacizumab se evaluó en 152 pacientes de 7 meses a 21 años de edad (5,9-125kg) de 4 estudios clínicos usando un modelo farmacocinético poblacional. Los resultados farmacocinéticos muestran que el aclaramiento y el volumen de distribución del bevacizumab eran comparables entre los pacientes pediátricos y los pacientes adultos al normalizarlos en función del peso. La farmacocinética del bevacizumab no se asoció a la edad cuando se tuvo en cuenta el peso.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios de la farmacocinética del bevacizumab en pacientes con insuficiencia renal, toda vez que los riñones no son un órgano importante en el metabolismo y la excreción del bevacizumab.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios de la farmacocinética del bevacizumab en pacientes con insuficiencia hepática, toda vez que el hígado no es un órgano importante en el metabolismo y la excreción del bevacizumab.

REACCIONES ADVERSAS: Ensayos clínicos: Resumen del perfil de seguridad: Se han realizado estudios clínicos en pacientes con diversas neoplasias malignas tratados con AVASTIN®, predominantemente en combinación con quimioterapia. En el presente apartado se presenta el perfil de seguridad de una población clínica de más de 5.500 pacientes participantes en ensayos clínicos. En el apartado Experiencia poscomercialización se brinda información sobre la experiencia desde la comercialización.

Para obtener información sobre los estudios principales, incluidos los diseños de los estudios y los principales resultados relativos a la eficacia.

Las reacciones adversas más graves fueron las siguientes:

• Perforación gastrointestinal (v. Advertencias y precauciones generales).

• Hemorragia, incluida hemorragia pulmonar y la hemoptisis, más frecuente en los pacientes con CPNM (v. Advertencias y precauciones generales).

• Tromboembolia arterial (v. Advertencias y precauciones generales).

Los análisis de los datos de seguridad clínica apuntan a que la hipertensión arterial y la proteinuria en el tratamiento con AVASTIN® probablemente dependen de la dosis.

Considerando todos los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con AVASTIN® fueron hipertensión arterial, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Resumen tabulado de las reacciones adversas registradas en ensayos clínicos: En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas asociadas al uso de AVASTIN® en combinación con diversos regímenes quimioterapéuticos en múltiples indicaciones, según la categoría del MedDRA de órganos, aparatos o sistemas afectados (SOC). La correspondiente categoría de frecuencia de cada reacción adversa se basa en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000). Estas reacciones se produjeron con una diferencia ≥2% en comparación con el grupo de referencia (reacciones de grado 3-5 según los criterios terminológicos comunes [CTC] para eventos adversos del National Cancer Institute [NCI]) o con una diferencia ≥10% en comparación con el grupo de referencia (reacciones de grado 1-5 según los criterios NCI-CTC) en al menos uno de los ensayos clínicos principales. Las reacciones adversas se han incluido en la categoría adecuada de la siguiente tabla de acuerdo con la incidencia más alta registrada en cualquiera de los ensayos clínicos principales. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad. Algunas de las reacciones adversas son habituales con la quimioterapia, aunque AVASTIN® puede empeorarlas cuando se administra junto con antineoplásicos. Entre dichas reacciones adversas se encuentran las siguientes: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar con la doxorubicina liposómica pegilada o la capecitabina; neuropatía sensitiva periférica con el paclitaxel o el oxaliplatino, y trastornos ungueales o alopecia con el paclitaxel, y paroniquia con el erlotinib.

Descripción de determinadas reacciones adversas registradas en ensayos clínicos: En los pacientes tratados con AVASTIN® se han observado las siguientes reacciones adversas, notificadas de acuerdo con los criterios NCI-CTC (Instituto Nacional del Cáncer de Canadá):

Perforaciones y fístulas gastrointestinales (v. Advertencias y precauciones generales): Se ha asociado AVASTIN® con casos graves de perforación gastrointestinal. En los estudios clínicos se ha notificado perforación gastrointestinal con una incidencia inferior al 1% en pacientes con carcinoma de mama metastásico o CPNM no escamoso, hasta el 2% en pacientes con carcinoma de células renales metastásico o con cáncer de ovario en tratamiento de primera línea y hasta el 2,7% (fístula y absceso gastrointestinal inclusive) en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico. Casos de perforación gastrointestinal también se han observado en pacientes con glioblastoma en recidiva.

En un ensayo clínico en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico (estudio GOG-0240), las perforaciones gastrointestinales (de todos los grados), se notificaron en el 3,2% de las pacientes; en todos estos casos, las pacientes tenían antecedentes de radioterapia pélvica.

La presentación de estos eventos adversos difería en el tipo y la intensidad: desde la observación de gas libre en una radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin tratamiento, hasta una perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace letal. En algunos casos había inflamación intraabdominal subyacente por enfermedad ulcerosa gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a quimioterapia. Una relación causal entre el proceso inflamatorio intraabdominal o la perforación gástrica y AVASTIN® no se ha establecido.

Se notificaron casos con desenlace mortal en un tercio de los casos graves de perforación gastrointestinal, lo que representa el 0,2 - 1% de todos los pacientes tratados con AVASTIN®.

En los ensayos clínicos de AVASTIN®, se notificaron fístulas gastrointestinales (de todos los grados) con una incidencia de hasta ≤2% en pacientes con cáncer colorrectal y cáncer de ovario metastásicos, pero también se notificaron con menor frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer.

En un ensayo de pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico, la incidencia de fístulas gastrointestinales-vaginales fue del 8,3% en las pacientes tratadas con AVASTIN® y del 0,9% en las pacientes de referencia; todas ellas tenían antecedentes de radioterapia pélvica. Las pacientes que presenten fístulas gastrointestinales-vaginales también pueden tener obstrucciones intestinales y precisar de intervenciones quirúrgicas y de ostomías de descarga.

Fístulas no gastrointestinales (v. Advertencias y precauciones generales): El uso de AVASTIN® se ha asociado a casos graves de fístulas, en ocasiones con un desenlace mortal.

En un ensayo clínico en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico (GOG-240), el 1,8% de las pacientes tratadas con AVASTIN® y el 1,4% de las pacientes de referencia presentaron fístulas no gastrointestinales, vaginales, vesicales o del aparato genital femenino.

En casos poco frecuentes (≥0,1% - <1%) se han descrito otros tipos de fístulas en zonas corporales distintas al tubo gastrointestinal (por ejemplo: fístulas broncopleurales o biliares) en diversas indicaciones. También se han notificado casos de fístulas en la experiencia desde la comercialización de AVASTIN®.

Estos eventos tuvieron lugar entre 1 semana y más de 1 año después de iniciar el tratamiento con AVASTIN®; la mayoría de ellos se presentaron en los 6 primeros meses de tratamiento.

Hemorragia: En ensayos clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de hemorragia de grado 3-5 según los criterios NCI-CTC fue del 0,4-6,9% en los pacientes tratados con AVASTIN® frente al 0 - 4,5% en los del grupo de control con quimioterapia. Los eventos hemorrágicos observados en los estudios clínicos con AVASTIN® consistieron principalmente en hemorragia asociada al tumor (v. más abajo) y hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo: epistaxis).

Hemorragia asociada al tumor: Se han observado casos de hemorragia pulmonar o hemoptisis grave o masiva primordialmente en los estudios realizados en pacientes con CPNM. Entre los posibles factores de riesgo se encuentran los siguientes: características histopatológicas de carcinoma escamoso, tratamiento con antirreumáticos o antiinflamatorios, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con AVASTIN®, antecedentes de aterosclerosis, tumor en el sistema nervioso central y cavitación tumoral antes del tratamiento o durante el mismo. Las únicas variables que presentaban una correlación estadísticamente significativa con la hemorragia eran el tratamiento con AVASTIN® y la citología escamosa. De los estudios subsiguientes se excluyó a los pacientes con CPNM con características histopatológicas conocidas de carcinoma escamoso o con características histopatológicas mixtas con predominio del carcinoma escamoso, mientras que se incluyó a los pacientes con características histopatológicas tumorales desconocidas.

En los pacientes con CPNM, excluidos aquellos con tumores con predominio de las características histopatológicas de carcinoma escamoso, la frecuencia de eventos de todos los grados fue ≤9,3 % con el tratamiento con AVASTIN® más quimioterapia en comparación con hasta el 5 % en los que recibieron solamente quimioterapia. Se han observado eventos de grado 3-5 en ≤2,3 % de los pacientes tratados con AVASTIN® más quimioterapia y en <1 % de los que recibieron solamente quimioterapia. Las hemorragias pulmonares y las hemoptisis importantes o masivas pueden producirse repentinamente; hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron un desenlace mortal (v. Advertencias y precauciones generales).

En los pacientes con carcinoma colorrectal se han descrito hemorragias gastrointestinales, incluidas hemorragia rectal y melena, y se han valorado como hemorragias asociadas al tumor.

Las hemorragias asociadas al tumor se observaron también en raras ocasiones en otros tipos de tumores y localizaciones, e incluyeron casos de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en pacientes con metástasis en el SNC y en pacientes con glioblastoma.

La incidencia de hemorragia del SNC en pacientes con metástasis del SNC no tratadas que recibieron bevacizumab no se ha evaluado prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. En un análisis exploratorio retrospectivo de los datos de 13 estudios clínicos aleatorizados finalizados en pacientes con diversos tipos de tumor, 3 de 91 (3,3%) con metástasis cerebrales sufrieron hemorragia del SNC (grado 4 en todos los casos) cuando recibieron bevacizumab frente a 1 (grado 5) de 96 (1%) no tratados con bevacizumab. En dos estudios posteriores realizados en pacientes con metástasis cerebrales tratadas (unos 800 pacientes) se notificó un caso de hemorragia del SNC de grado 2.

Los pacientes con glioblastoma en recidiva pueden sufrir hemorragia intracraneal. En el estudio AVF3708g se notificó hemorragia del SNC en el 2,4% (2/84) de los pacientes del grupo de AVASTIN® en monoterapia (grado 1) y en el 3,8% (3/79) de los tratados con AVASTIN® e irinotecán (grados 1, 2 y 4).

En todos los estudios clínicos con AVASTIN®, la tasa de hemorragias mucocutáneas ha sido de hasta el 50% en los pacientes tratados con AVASTIN®. Por lo general, consistieron en epistaxis de grado 1 según los criterios NCI-CTC, con una duración inferior a 5 minutos, resuelta sin intervención médica y que no obligó a cambiar el régimen terapéutico de AVASTIN®. De los datos clínicos sobre seguridad se infiere que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (por ejemplo: epistaxis) puede depender de la dosis.

También ha habido episodios menos frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras localizaciones, como hemorragia gingival y hemorragia vaginal.

Hipertensión (v. Advertencias y precauciones generales): En los ensayos clínicos, con la excepción del estudio JO25567, la incidencia global de hipertensión (de todos los grados) fue de hasta el 42,1 % en los grupos en los que se administró AVASTIN®, en comparación con una incidencia de hasta el 14 % en los grupos de referencia. La incidencia global de hipertensión arterial de grado 3 y 4 según los NCI-CTC en pacientes tratados con AVASTIN® fue del 0,4-17,9 %. La hipertensión de grado 4 (crisis hipertensiva) se registró en ≤1,0 % de los pacientes tratados con AVASTIN® y en ≤0,2 % de los pacientes que solamente recibieron la misma quimioterapia.

En el estudio JO25567, se observó hipertensión de todos los grados en el 77,3 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib como tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso con mutaciones activadoras de EGFR, en comparación con el 14,3 % de los pacientes tratados con erlotinib solo. Se observó hipertensión de grado 3 en el 60,0 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con erlotinib, en comparación con el 11,7 % de los pacientes tratados con erlotinib solo. No se registró ningún evento de hipertensión de grado 4 o 5.

En general, la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales como inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, diuréticos e inhibidores de los canales del calcio. En raras ocasiones condujo a la suspensión del tratamiento con AVASTIN® o la hospitalización.

Se ha notificado en muy raras ocasiones encefalopatía hipertensiva, algunas de ellas letales (v. también Advertencias y precauciones generales). El riesgo de hipertensión asociada a AVASTIN® no guardaba relación con las características basales del paciente, enfermedades subyacentes o tratamientos concomitantes.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) (v. Advertencias y precauciones generales): Se han notificado 2 casos (0,8 %) confirmados de síndrome de encefalopatía posterior reversible en un estudio clínico. Los síntomas generalmente se resolvieron o mejoraron en unos cuantos días, aunque algunos pacientes sufrieron secuelas neurológicas.

Tromboembolia: Tromboembolia arterial: Entre los pacientes tratados AVASTIN® de todas las indicaciones se observó un incremento de la incidencia de episodios tromboembólicos arteriales, como (accidentes cerebrovasculares, infarto agudo de miocardio, accidentes isquémicos transitorios y otros eventos tromboembólicos arteriales.

En los ensayos clínicos, la incidencia global osciló entre ≤5,9% en los grupos que recibieron AVASTIN® y 1,7% en los grupos de referencia tratados con quimioterapia. Se notificaron desenlaces mortales en el 0,8% de los pacientes que recibieron AVASTIN® en combinación con quimioterapia y en el 0,5% de los pacientes que recibieron solamente quimioterapia. Se notificaron accidentes cerebrovasculares (incluidos los accidentes isquémicos transitorios) en ≤2,7% de los pacientes tratados con AVASTIN® y en el 0,5% de los pacientes del grupo de referencia: el infarto de miocardio se registró en el 1,4% de los pacientes tratados con AVASTIN® y en el 0,7% de los pacientes del grupo de referencia.

En el ensayo clínico AVF2192g se incluyó a pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que no estaba indicado el tratamiento con irinotecán. En este ensayo, se observaron eventos tromboembólicos arteriales en el 11% (11/100) de los pacientes tratados con AVASTIN® y en el 5,8% (6/104) de los pacientes del grupo de referencia que recibieron quimioterapia. En el estudio AVF3708g, un ensayo clínico no comparativo en pacientes con glioblastoma recidivante, se registraron eventos tromboembólicos arteriales en ≤6,3 % (5/79) de los pacientes que recibieron AVASTIN® en combinación con irinotecán y en ≤4,8 % (4/84) de los pacientes tratados solamente con AVASTIN®.

Tromboembolia venosa (v. Precauciones y advertencias generales): En ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de eventos tromboembólicos venosos fue del 2,8-17,3 % en los grupos que incluían AVASTIN®, en comparación con el 3,2-15,6 % en los grupos de referencia que recibieron quimioterapia. Entre los episodios de tromboembolia venosa se encontraban la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.

Se han notificado eventos tromboembólicos venosos de grado 3-5 en ≤7,8 % de los pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab, en comparación con ≤4,9 % en los pacientes que recibieron solamente quimioterapia. Los pacientes que han sufrido un evento de tromboembolia venosa pueden tener un riesgo elevado de recidiva si reciben AVASTIN® en combinación con quimioterapia, en comparación con los que reciben solamente quimioterapia.

En un ensayo clínico en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico (estudio GOG-0240), grado 3-5 se han notificado eventos tromboembólicos en ≤10,6% de los pacientes tratados con quimioterapia y bevacizumab, en comparación con ≤5,4% en los pacientes que recibieron solamente quimioterapia.

Insuficiencia cardíaca congestiva: En los ensayos clínicos con AVASTIN® se ha observado insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones oncológicas estudiadas hasta la fecha, pero predominantemente en las pacientes con carcinoma de mama metastásico. En cinco estudios de fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 y AVF3694g) en pacientes con carcinoma de mama metastásico se describió ICC de grado 3 o superior en hasta el 3,5% de las pacientes tratadas con AVASTIN® en combinación con quimioterapia frente a hasta un 0,9% en los grupos de control. En las pacientes del estudio AVF3694g tratadas con antraciclinas concomitantemente con bevacizumab se registraron incidencias de ICC de grado 3 o superior en los grupos de bevacizumab y de control similares a las observadas en otros estudios del carcinoma de mama metastásico: 2,9% en el grupo de antraciclina más bevacizumab y 0% en el grupo de antraciclina y placebo. Además, las incidencias de ICC de todos los grados en el estudio AVF3694g fueron similares en los grupos de antraciclina más AVASTIN® (6,2%) y de antraciclina más placebo (6,0%).

En la mayoría de las pacientes que presentaron una ICC durante los estudios de cáncer de mama metastásico se observó una mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda tras el tratamiento médico correspondiente.

En la mayoría de los estudios clínicos con AVASTIN® se excluyó a los pacientes con ICC preexistente de clase II - IV de la NYHA, por lo que no hay información disponible sobre el riesgo de ICC en esta población.

La exposición anterior a antraciclinas o una radioterapia anterior de la pared torácica pueden constituir factores de riesgo posibles de ICC (v. Advertencias y precauciones generales).

Se ha observado una incidencia elevada de ICC en un ensayo clínico de pacientes con linfoma de linfocitos B grandes difuso cuando recibieron bevacizumab con una dosis acumulada de doxorubicina >300 mg/m2. En este ensayo clínico de fase III se comparó el tratamiento con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) más bevacizumab con el tratamiento con R-CHOP sin bevacizumab. Aunque la incidencia de ICC fue, en ambos grupos, superior a la observada previamente con el tratamiento con doxorubicina, la tasa fue mayor en el grupo de R-CHOP más bevacizumab.

Cicatrización de heridas (v. Advertencias y precauciones generales): AVASTIN® puede afectar adversamente a la cicatrización de heridas, por lo que se excluyó de los ensayos de fase III a los pacientes que se habían sometido a una intervención de cirugía mayor en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento con AVASTIN®.

En los ensayos clínicos en el cáncer colorrectal metastásico, no se observó un riesgo elevado de hemorragia postoperatoria o de complicaciones de la cicatrización de heridas en los pacientes que se habían sometido a una intervención de cirugía mayor 28-60 días antes de iniciar el tratamiento con AVASTIN®. Se encontró una incidencia elevada de hemorragia postoperatoria o de complicaciones de la cicatrización de heridas en los 60 días siguientes a una intervención de cirugía mayor si el paciente estaba recibiendo AVASTIN® en el momento de la cirugía. La incidencia osciló entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).

Durante el uso de AVASTIN® se han notificado casos de complicaciones graves de la cicatrización de heridas, algunas de ellas con desenlace mortal (v. Advertencias y precauciones generales).

En los ensayos en el cáncer de mama localmente recidivante y metastásico, se observaron complicaciones de la cicatrización de las heridas de grado 3-5 en ≤1,1% de los pacientes que recibieron AVASTIN® y en el 0,9% de los pacientes de los grupos de referencia.

En un estudio de pacientes con glioblastoma recidivante (estudio AVF3708g), la incidencia de complicaciones postoperatorias de la cicatrización de heridas (incluida la dehiscencia de la herida quirúrgica y la fuga de líquido cefalorraquídeo en caso de craneotomía) fue del 3,6% en los pacientes tratados con AVASTIN® en monoterapia y del 1,3% en los que recibieron AVASTIN® más irinotecán.

Proteinuria (v. Advertencias y precauciones generales):

En los ensayos clínicos se han registrado casos de proteinuria en el 0,7-54,7 % de los pacientes que recibieron AVASTIN®. La intensidad de la proteinuria osciló entre una oligoproteinuria asintomática y transitoria y el síndrome nefrótico. Se registraron casos de proteinuria de grado 3 en ≤8,1 % de los pacientes tratados, y casos de proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en ≤1,4 % de los pacientes tratados.

Los pacientes con antecedentes de hipertensión arterial pueden tener un riesgo elevado de presentar proteinuria cuando son tratados con AVASTIN®. Existen indicios de que la proteinuria de grado 1 puede estar relacionada con la dosis de AVASTIN®. Se recomienda realizar pruebas para detectar una posible proteinuria antes de iniciar el tratamiento con AVASTIN®. En la mayoría de los estudios clínicos, las concentraciones de proteínas en la orina ≥2 g/24 h implicaron la suspensión de la administración de AVASTIN® hasta recuperar un valor <2 g/24 h.

Hipersensibilidad, reacciones a la infusión (v. Advertencias y precauciones generales y Reacciones adversas - Experiencia poscomercialización): En algunos estudios clínicos, las reacciones anafilácticas y anafilactoides se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia que en los que recibieron quimioterapia sola. La incidencia de estas reacciones fue frecuente en algunos estudios clínicos con AVASTIN® (hasta un 5% en los pacientes tratados con bevacizumab).

Insuficiencia ovárica / Fecundidad (v. Advertencias y precauciones generales y Uso en poblaciones especiales, Mujeres y hombres con posibilidad de procrear): Se ha evaluado la incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea durante 3 o más meses, concentración de FSH ≥ 30 mUI/ml y test de embarazo con determinación de β-HCG en sangre negativo. Entre las pacientes tratadas con bevacizumab se han descrito con más frecuencia nuevos casos de insuficiencia ovárica. Tras retirar el tratamiento con bevacizumab, la función ovárica se recuperó en la mayoría de ellas. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab en la fecundidad.

Pacientes Ancianos: En ensayos clínicos aleatorizados, la edad superior a 65 años se asoció a un riesgo elevado de presentar eventos tromboembólicos arteriales, incluidos el accidente cerebrovascular, el accidente isquémico transitorio y el infarto de miocardio, en comparación con los pacientes ≤65 años, al administrar tratamiento con AVASTIN® (v. Advertencias y precauciones generales y Reacciones adversas, Ensayos clínicos, Tromboembolia). Otras reacciones que se observaron con mayor frecuencia en los pacientes >65 años fueron la leucopenia y la trombocitopenia de grado 3-4, así como la neutropenia, la diarrea, las náuseas, las cefaleas y la fatiga de todos los grados.

En un ensayo clínico en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (estudio AVF2107), no se observó un aumento de la incidencia de otras reacciones —como perforación gastrointestinal, complicaciones de la cicatrización de las heridas, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragia— en pacientes ancianos (>65 años) tratados con AVASTIN®, en comparación con los pacientes ≤65 años tratados con AVASTIN®.

Alteraciones analíticas: El tratamiento con AVASTIN® puede asociarse a una disminución de la cifra de neutrófilos, a un descenso del número de leucocitos y a la presencia de proteínas en la orina.

En los ensayos clínicos, se observaron las siguientes alteraciones analíticas de grado 3 y 4 con una incidencia elevada (≥2%) en los pacientes tratados con AVASTIN® en comparación con los pacientes de los grupos de referencia: hiperglucemia, concentración de hemoglobina reducida, hipopotasemia, hiponatremia, disminución de la cifra de leucocitos, aumento del tiempo de protrombina (TP) y del índice internacional normalizado (INR).

En ensayos clínicos se ha demostrado que el aumento pasajero de la creatinina sérica (1,5-1,9 veces por encima de la concentración inicial), tanto con proteinuria como sin ella, se asocia al uso de AVASTIN®. El aumento observado de la creatinina sérica no se asoció a una mayor incidencia de manifestaciones clínicas de insuficiencia renal en los pacientes tratados con AVASTIN®.

Experiencia poscomercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas en la experiencia poscomercialización con AVASTIN® (tabla 2), basándose en notificaciones espontáneas de casos y en casos publicados. Las reacciones adversas se presentan conforme a la categoría del MedDRA de órganos, aparatos o sistemas afectados, y la estimación de la correspondiente categoría de frecuencia de cada reacción adversa se basa en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Descripción de determinadas reacciones adversas registradas en la experiencia poscomercialización

Trastornos oculares (notificados en relación al uso intravítreo no aprobado): Endoftalmitis infecciosa (frecuencia desconocida; algunos casos dieron lugar a una ceguera permanente; se ha descrito un caso de extensión extraocular de una infección que dio lugar a una meningoencefalitis; Inflamación intraocular (algunos casos dieron lugar a una ceguera permanente; incluido un conglomerado de casos de inflamación ocular grave que dio lugar a la ceguera tras la formulación de un quimioterápico anticanceroso para administración i.v.), como endoftalmitis estéril, uveítis y vitritis; Desprendimiento de retina (frecuencia desconocida); Desgarro del epitelio pigmentario de la retina (frecuencia desconocida); Aumento de la presión intraocular (frecuencia desconocida); Hemorragia intraocular, como hemorragia vítrea o hemorragia retiniana (frecuencia desconocida); Hemorragia conjuntival (frecuencia desconocida).

En un estudio observacional de bases de datos administrativas en el que se comparó el uso intravítreo no aprobado de AVASTIN® con el tratamiento aprobado en pacientes tratados por degeneración macular senil exudativa («húmeda»), se encontró un aumento del riesgo de inflamación intraocular con AVASTIN® (hazard ratio [razón de riesgos instantáneos; HR] ajustada: 1,82; IC 99 %: 1,20-2,76) (incidencia: 0,46 eventos por 100 pacientes y año; grupo de comparación: 0,26 eventos por 100 pacientes y año), así como un aumento del riesgo de intervención de cataratas (HR ajustada: 1,11; IC 99 %: 1,01-1,23) (incidencia: 6,33 eventos por 100 pacientes y año; grupo de comparación: 5,64 eventos por 100 pacientes y año).

Tras aplicar métodos variables y no validados de formulación, conservación y manipulación de AVASTIN®, se han notificado eventos oculares adversos graves (como la endoftalmitis infecciosa y otras enfermedades inflamatorias oculares) que afectaron a múltiples pacientes.

Eventos sistémicos (notificados tras el uso intravítreo no aprobado): En un estudio observacional de bases de datos administrativas en el que se comparó el uso intravítreo no aprobado de AVASTIN® con el tratamiento aprobado en pacientes tratados por degeneración macular senil exudativa («húmeda»), se encontró un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico con AVASTIN® (HR ajustada: 1,57; IC 99 %: 1,04-2,37) (incidencia: 0,41 eventos por 100 pacientes y año; grupo de comparación: 0,26 eventos por 100 pacientes y año) así como un aumento del riesgo de mortalidad global (HR ajustada: 1,11; IC 99 %: 1,01-1,23) (incidencia: 6,03 eventos por 100 pacientes y año; grupo de comparación: 5,51 eventos por 100 pacientes y año).

En un segundo estudio de observación se obtuvieron resultados similares en cuanto a la mortalidad por todas las causas. En un ensayo clínico comparativo y aleatorizado en el que se comparó el uso de AVASTIN® no autorizado con un tratamiento aprobado en pacientes con degeneración macular senil exudativa («húmeda») se notificó un riesgo elevado de eventos adversos sistémicos graves con AVASTIN®, la mayoría de los cuales implicaron la hospitalización (índice de riesgo ajustado: 1,29; IC 95 %: 1,01-1,66).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Efecto de los antineoplásicos en la farmacocinética del bevacizumab: En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se observó ninguna interacción de la quimioterapia coadministrada en la farmacocinética de AVASTIN® (bevacizumab). No hubo diferencias estadística o clínicamente significativas en el aclaramiento del bevacizumab entre los pacientes que habían recibido AVASTIN® en monoterapia y los tratados con AVASTIN® en asociación con interferón α-2a, erlotinib o diversas quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto del bevacizumab en la farmacocinética de otros antineoplásicos: No se han observado interacciones clínicamente significativas en la farmacocinética del interferón α-2a, el erlotinib (y su metabolito activo OSI-420) o los antineoplásicos irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxaliplatino (determinada mediante la medición de la concentración de platino libre y platino total) y cisplatino administrados concomitantemente. No pueden extraerse conclusiones respecto a la repercusión del bevacizumab en la farmacocinética de la gemcitabina.

Bevacizumab en combinación con maleato de sunitinib: En dos estudios clínicos del carcinoma de células renales metastásico se notificó anemia hemolítica microangiopática en 7 de 19 pacientes tratados con bevacizumab (10 mg/kg cada dos semanas) en combinación con maleato de sunitinib (50 mg al día).

La anemia hemolítica microangiopática es un trastorno hemolítico que puede manifestarse por fragmentación eritrocítica, anemia y trombocitopenia. En algunos de estos pacientes se observó también hipertensión arterial (incluidas las crisis hipertensivas), concentración de creatinina elevada y síntomas neurológicos. Todos estos eventos adversos revirtieron tras retirar el bevacizumab y el malato de sunitinib (v. «Hipertensión», «Proteinuria», «Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible» en Advertencias y precauciones generales).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Advertencias y precauciones generales: Perforaciones y fístulas gastrointestinales: Los pacientes tratados con AVASTIN® pueden tener un riesgo elevado de perforación gastrointestinal (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos) y de perforación de la vesícula biliar (v. Reacciones adversas - Experiencia Poscomercialización). El tratamiento con AVASTIN® debe suspenderse definitivamente en caso de perforación gastrointestinal. Las pacientes que reciben AVASTIN® para el tratamiento del cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico pueden tener mayor riesgo de desarrollar fístulas entre la vagina y cualquier parte del tubo gastrointestinal (fístulas entero-vaginales) (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos, Fístulas).

Fístulas no gastrointestinales (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos).

Los pacientes tratados con AVASTIN® pueden tener mayor riesgo de desarrollar fístulas (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos).

Se suspenderá definitivamente la administración de AVASTIN® en pacientes con fístula traqueoesofágica o con cualquier tipo de fístula de grado 4. La información sobre el uso continuado de AVASTIN® en pacientes con otros tipos de fístulas es limitada. En caso de fístulas internas que no se localicen en el tubo digestivo, se debe considerar la suspensión del tratamiento con AVASTIN®.

Hemorragia (v. Reacciones adversas -Ensayos clínicos): En los pacientes tratados con AVASTIN® el riesgo de hemorragia, en particular de hemorragia asociada al tumor, es elevado (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos, Hemorragia). Se suspenderá definitivamente la administración de AVASTIN® en pacientes que sufran hemorragias de grado 3 o 4 durante el tratamiento.

Se excluyó sistemáticamente de los ensayos clínicos con AVASTIN® a los pacientes que, según las pruebas de diagnóstico por imágenes o los signos y síntomas, presentaran metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas, por lo que el riesgo de hemorragia del SNC en tales pacientes no se ha evaluado prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos, Hemorragia). Se vigilará en los pacientes la presencia de signos y síntomas de hemorragia del SNC, y se suspenderá la administración de AVASTIN® en caso de hemorragia intracraneal.

No hay datos sobre el perfil de toxicidad de AVASTIN® en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, en pacientes con coagulopatía adquirida o en pacientes que antes de iniciar la administración de AVASTIN® reciben dosis plenas de anticoagulantes para el tratamiento de la tromboembolia, puesto que tales pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por consiguiente, se requiere precaución antes de iniciar el tratamiento con AVASTIN® en tales pacientes. Sin embargo, no parece que en los pacientes que sufrieron una trombosis venosa durante el tratamiento con AVASTIN® tuvieran mayor incidencia de hemorragia de grado 3 o superior a dosis plenas de warfarina y AVASTIN® simultáneamente.

Infecciones oculares graves tras el uso intravítreo no aprobado (v. Reacciones adversas - Experiencia poscomercialización).

Se han descrito casos aislados y grupos de eventos adversos oculares graves (endoftalmitis infecciosa y otras afecciones inflamatorias del ojo) tras el uso intravítreo no aprobado de AVASTIN® preparado a partir de viales aprobados para la administración intravenosa en pacientes con cáncer. Algunos de estos acontecimientos han causado pérdida visual de diversos grados, incluida la ceguera permanente.

Hemorragia pulmonar/hemoptisis (v. Reacciones adversas): Los pacientes con CPNM tratados con AVASTIN® pueden correr el riesgo de sufrir hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o, en algunos casos, letal (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos). Los pacientes con antecedentes recientes de hemorragia pulmonar/hemoptisis (> 1/2 cucharilla de sangre roja) no deben recibir AVASTIN®.

Hipertensión: Entre los pacientes tratados con AVASTIN® se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión. De los datos clínicos sobre seguridad se infiere que la incidencia de la hipertensión probablemente depende de la dosis. La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente antes de empezar el tratamiento con AVASTIN®. No hay datos sobre el efecto de AVASTIN® en pacientes con hipertensión no controlada en el momento de comenzar el tratamiento con este medicamento. Se recomienda vigilar la tensión arterial durante el tratamiento con AVASTIN® (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos).

En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló adecuadamente con un tratamiento antihipertensivo convencional ajustado a la situación particular del paciente afectado. El tratamiento con AVASTIN® debe suspenderse definitivamente si una hipertensión clínicamente importante no puede controlarse de modo adecuado con un tratamiento antihipertensivo o si el paciente sufre una crisis hipertensiva o una encefalopatía hipertensiva (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos y Reacciones adversas - Experiencia poscomercialización).

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): En raras ocasiones se han descrito en pacientes tratados con AVASTIN® signos y síntomas compatibles con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), un raro trastorno neurológico que se manifiesta clínicamente con los siguientes signos y síntomas, entre otros: convulsiones, cefalea, estado mental alterado, trastorno visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR requiere la confirmación por técnicas de imagen cerebral, preferiblemente la resonancia magnética nuclear (RMN). En pacientes con SLPR se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la retirada de AVASTIN®. Se desconocen el perfil de seguridad de reiniciar la administración de AVASTIN® en los pacientes que hayan experimentado antes el SEPR (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos y Reacciones adversas - Poscomercialización).

Tromboembolia arterial: En los estudios clínicos, la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales - incluidos accidentes cerebrovasculares, accidentes isquémicos transitorios e infarto agudo de miocardio- fue superior en los pacientes tratados con AVASTIN® y quimioterapia que en los que recibieron quimioterapia sola. AVASTIN® se suspenderá definitivamente en caso de eventos de tromboembolia arterial.

Los pacientes tratados con AVASTIN® y quimioterapia que tengan más de 65 años, diabetes o antecedentes de tromboembolia arterial corren un riesgo elevado de sufrir un episodio de tromboembolia arterial mientras reciben AVASTIN®. El tratamiento de tales pacientes con AVASTIN® exige precaución.

Tromboembolia venosa (v. Reacciones adversas): Los pacientes tratados con AVASTIN® pueden correr el riesgo de sufrir eventos de tromboembolia venosa, incluida una embolia pulmonar.

Las pacientes que reciben AVASTIN® como tratamiento del cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico pueden tener un riesgo elevado de sufrir eventos tromboembólicos venosos (v. Tromboembolia venosa).

Se suspenderá la administración de AVASTIN® en los pacientes con episodios de tromboembolia venosa potencialmente mortales (grado 4), como embolia pulmonar. Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con eventos tromboembólicos de grado ≤3.

Insuficiencia cardíaca congestiva (v. Reacciones adversas): En estudios clínicos se han descrito episodios compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Las observaciones clínicas fueron desde disminución asintomática de la fracción de eyección ventricular izquierda hasta ICC sintomática con necesidad de tratamiento u hospitalización.

La administración de AVASTIN® a pacientes con una cardiovasculopatía clínicamente importante, por ejemplo, una coronariopatía preexistente o ICC preexistente, exige especial precaución.

La mayoría de los pacientes que sufrieron ICC presentaban carcinoma de mama metastásico y habían recibido previamente tratamiento con antraciclinas o radioterapia de la pared torácica izquierda o tenían otros factores de riesgo de ICC.

En los pacientes del estudio AVF3694g tratados con antraciclinas y que no habían recibido antraciclinas previamente, no se elevó la incidencia de ICC de cualquier grado en el grupo de antraciclina más bevacizumab en comparación con los pacientes que habían recibido antraciclinas solamente. Tanto en el estudio AVF3694g como en AVF3693g, los eventos de ICC de grado 3 o superior fueron algo más frecuentes entre los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia que entre los que recibieron quimioterapia sola. Esta observación concuerda con los resultados de otros estudios del carcinoma de mama metastásico sin tratamiento antraciclínico concomitante (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos).

Neutropenia: Se ha observado un incremento de las tasas de neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia grave (incluidos algunos casos mortales) en los pacientes tratados con ciertos regímenes quimioterápicos mielotóxicos más AVASTIN® en comparación con la quimioterapia sola.

Cicatrización de heridas: AVASTIN® puede afectar negativamente al proceso de cicatrización de las heridas. Se han notificado casos de complicaciones graves de la cicatrización de las heridas con desenlace mortal.

El tratamiento con AVASTIN® no debe iniciarse hasta que hayan transcurrido al menos 28 días desde una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. En caso de complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento con AVASTIN®, éste debe retirarse temporalmente hasta la plena cicatrización de la herida. La administración de AVASTIN® debe suspenderse de forma transitoria ante una intervención quirúrgica programada (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos).

En raras ocasiones se han notificado casos de fascitis necrotizante, algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con AVASTIN®; generalmente fueron secundarios a complicaciones de la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas. En pacientes que desarrollen una fascitis necrotizante se interrumpirá la administración de AVASTIN® y se instaurará cuanto antes el tratamiento pertinente (v. Reacciones adversas - Experiencia poscomercialización).

Proteinuria (v. Reacciones adversas): En los ensayos clínicos, la incidencia de proteinuria fue mayor en los pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia que en los que recibieron quimioterapia sola. La proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) se observó hasta en el 1,4 % de los pacientes tratados con AVASTIN®. En caso de síndrome nefrótico, se suspenderá definitivamente el tratamiento con AVASTIN®.

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión (v. Reacciones adversas - Ensayos clínicos y Experiencia poscomercialización): Los pacientes pueden sufrir reacciones a la infusión y reacciones de hipersensibilidad. Se recomienda observar estrechamente a los pacientes durante la administración de bevacizumab y tras la misma, como corresponde a cualquier infusión de un anticuerpo monoclonal humanizado terapéutico. En caso de que se produzca una reacción, se debe suspender la infusión e instaurar las medidas terapéuticas adecuadas. No está justificada la premedicación sistemática.

Insuficiencia ovárica / Fecundidad (v. Uso en poblaciones especiales - Mujeres y hombres con posibilidad de procrear y Reacciones adversas - Ensayos clínicos): AVASTIN® puede alterar la fecundidad femenina. Por tanto, antes de comenzar el tratamiento de mujeres con capacidad de procrear con AVASTIN® se deben analizar con ellas estrategias para preservar la fecundidad.

Abuso y dependencia del fármaco

No procede.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Instrucciones generales: AVASTIN® debe ser preparado por un profesional sanitario siguiendo una técnica aséptica (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación).

La dosis inicial de AVASTIN® debe administrarse en infusión intravenosa (i.v). con una duración de 90 minutos. Si la primera infusión se tolera bien, la segunda puede administrarse en 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos se tolera adecuadamente, todas las infusiones siguientes pueden administrarse en 30 minutos.

No se recomienda reducir la dosis de AVASTIN® en presencia de eventos adversos. Si es preciso, AVASTIN® deberá suspenderse definitiva o temporalmente como se describe en Advertencias y precauciones generales.

AVASTIN® no está formulado para uso intravítreo (v. Advertencias y precauciones generales).

Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm):

La dosis recomendada de AVASTIN®, administrada en infusión i.v., es la siguiente:

Tratamiento de primera línea: 5 mg/kg una vez cada 2 semanas o 7,5 mg/kg una vez cada 3 semanas.

Tratamiento de segunda línea: 5 mg/kg o 10 mg/kg una vez cada 2 semanas o 7,5 mg/kg o 15 mg/kg una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar el tratamiento con AVASTIN® hasta la progresión de la enfermedad subyacente. Los pacientes previamente tratados con AVASTIN® pueden proseguir el tratamiento con AVASTIN® tras la primera progresión.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente

Tratamiento de primera línea del CPNM en combinación con quimioterapia que incluya algún derivado del platino

AVASTIN® debe administrarse junto con quimioterapia que incluya un derivado del platino durante ≤6 ciclos de tratamiento, continuando con AVASTIN® en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de AVASTIN® en combinación con quimioterapia basada en cisplatino es de 7,5 mg/kg una vez cada 3 semanas, en infusión i.v.

La dosis recomendada de AVASTIN® en combinación con quimioterapia basada en carboplatino es de 15 mg/kg una vez cada 3 semanas, en infusión i.v.

Tratamiento de primera línea del CPNM con mutaciones activadoras de EGFR en combinación con erlotinib

La dosis recomendada de AVASTIN® cuando se usa junto con erlotinib es de 15 mg/kg 1 vez cada 3 semanas en infusión i.v.

Se recomienda que el tratamiento con AVASTIN® junto con erlotinib se mantenga hasta la progresión de la enfermedad.

Consúltese la ficha técnica completa del erlotinib en lo que respecta a la selección de los pacientes y la posología.

Cáncer renal avanzado o metastásico (CRm): La dosis recomendada de AVASTIN® es de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas, en infusión i.v. Se recomienda continuar el tratamiento con AVASTIN® hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Cáncer epitelial de ovario -- Estadío III y IV:

La dosis recomendada de AVASTIN®, administrada en infusión i.v., es la siguiente:

Tratamiento de primera línea: 15 mg/kg una vez cada 3 semanas, cuando se administra en asociación con carboplatino y paclitaxel durante ≤6 ciclos de tratamiento; a continuación, se usará AVASTIN® en monoterapia durante 15 meses o hasta la progresión de la enfermedad (lo que suceda primero).

Cáncer cervicouterino: AVASTIN® se administra en asociación con alguno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán.

La dosis recomendada de AVASTIN® es de 15 mg/kg 1 vez cada 3 semanas, en infusión i.v. Se recomienda mantener el tratamiento con AVASTIN® hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Pautas posológicas especiales

Uso en pediatría: No se han determinado la seguridad y la eficacia de AVASTIN® en niños y adolescentes (<18 años) (v. Uso en pediatría).

Uso en geriatría: No es preciso ajustar la dosis en pacientes ≥65 años.

Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN® en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN® en pacientes con insuficiencia hepática.

SOBREDOSIS: La dosis más alta ensayada en el ser humano (20 mg/kg cada 2 semanas, por vía i.v.) se asoció con migraña intensa en varios pacientes.

PRESENTACIONES: AVASTIN® 100mg/4mL: caja x 1 vial. Reg San No. INVIMA 2016M-0004781-R1

AVASTIN® 400mg/16mL: caja x 1 vial. Reg San No. INVIMA 2016M-0004782-R1

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica

Mayor información:

PRODUCTOS ROCHE, S. A.

Bogotá, Colombia

CDS 36.0 - Oct 2018