COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Activos: Brinzolamida 10 mg/ml, maleato de timolol 6.8 mg/ml equivalente a 5 mg/ml de timolol.

Preservante: Cloruro de Benzalconio 0.1 mg/ml.

Excipientes: Edetato disódico, cloruro de sodio, tiloxapol, manitol, carbomero 974P, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico (para ajustar pH), y agua purificada.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril está indicada para la disminución de la presión intraocular (PIO) en pacientes adultos con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular en quienes la monoterapia no proporciona una reducción suficiente de la PIO.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes:

Cloruro de benzalconio

Manitol (E421)

Carbomero 974P

Tiloxapol

Edetato disódico

Cloruro de sodio

Ácido clorhidrico y/o hidroxido de sodio (para ajustar el pH)

Agua purificada

Incompatibilidades: No aplica.

Vida Útil:

Presentación 5 ml: 24 meses.

Presentación 2.5 ml: 18 meses.

Descartar 4 semanas después de abierto.

FORMA FARMACÉUTICA: Suspensión Oftálmica.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

• Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacológico: Preparados contra el glaucoma y mióticos; Codigo ATC: S01ED51

Mecanismo de acción: AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril, contiene dos principios activos: brinzolamida y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada principalmente al reducirla secreción de humor acuoso, pero lo hacen mediante diferentes mecanismos de acción. El efecto combinado de estos dos principios activos provoca una reducción adicional de la PIO en comparación con cualquiera de los compuestos solos.

La brinzolamida es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica humana II ( CA-II ), la isoenzima predominante del ojo.

La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo reduce la secreción de humor acuoso, aparentemente mediante la desaceleración de la formación de iones bicarbonatos y la resultante disminución en el transporte de sodio y líquidos.

El timolol es un betabloqueador no selectivo que no tiene actividad intrinseca simpaticomimética, depresora miocárdica directa ni estabilizadora de membrana. Los estudios de fluorofotometría y tonografía realizados en seres humanos sugieren que su acción predominante está relacionada con una reducción en la formación de humor acuoso y un leve aumento en la facilidad de flujo.

Efectos farmacodinamicos: Los componentes activos de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril, brinzolamida y maleato de timolol, son agentes terapéuticos aprobados para la reducción de la presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular, con diferentes mecanismos de acción. AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril produce una mayor reducción de la PIO que la que se obtiene con los componentes solos AZOPT* (brinzolamida 1% suspensión oftálmica) o Timolol maleato Solución Oftálmica al 0.5%.

Efectos clínicos: En un ensayo clínico controlado de doce meses realizado en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que, a criterio del investigador, podrían beneficiarse de una terapia combinada y que tenían una PIO media inicial de 25 a 27 mmHg, el efecto reductor de la PIO media de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril administrada dos veces al día fue de 7 a 9 mmHg. Se demostró la no inferioridad de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril en comparación con 20 mg/ml de dorzolamida + 5 m/ml de timolol en la reducción de la PIO media en todos los puntos temporales, en todas las visitas.

En un estudio clínico controlado de seis meses realizado en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular y una PIO media inicial de 25 a 27 mmHg, el efecto reductor de la PIO media de AZARGA* Suspensión Oftálmica administrada dos veces al día fue de 7 a 9 mmHg, y fue hasta 3 mmHg mayor que el de 10 mg/ml de brinzolamida administrados dos veces al día y hasta 2 mmHg mayor que el de 5 mg/ml de timolol administrados dos veces al día. Durante el estudio, se observó una reducción estadísticamente superior en la PIO media en comparación con la brinzolamida y el timolol en todos los puntos temporales y las visitas.

En tres ensayos clínicos controlados, la molestia ocular durante la instilacion de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril fue significativamente menor que la de 20 mg/ml de dorzolamida + 5 mg/ml de timolol.

Población pediátrica: El uso de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril no está recomendado en niños menores de 18 años debido a la escacez de datos sobre la seguridad y eficacia (ver sección Indicaciones terapéuticas).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Luego de la administración tópica ocular de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril, la brinzolamida y el timolol se absorbe a través de la córnea hasta la circulación. En un estudio farmacocinético, sujetos sanos recibieron brinzolamida por vía oral (1 mg) dos veces al día por 2 semanas para acortar el tiempo hasta alcanzar el estado estacionario antes de iniciar la administración de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril. Luego de la administración dos veces al día de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril, en ambos ojos durante 13 semanas, las concentraciones de glóbulos rojos (Red Blood Cell, RBC) de brinzolamida promediaron 18,8 ± 3,29 µM, 18,1 ± 2,68 µM y 18,4 ± 3,01 µM en las semanas 4, 10 y 15, respectivamente, lo cual indica que se mantuvieron las concentraciones de RBC en estado estacionario de la brinzolamida (saturación de CA-II en RBC aproximadamente, 20 µM ). La concentración promedio en el estado estacionario en plasma de timolol Cmáx fue 0.824 ng/ml y la Tmáx fue de 0.79 horas tras la dosificación con AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril.

Distribución: La unión a proteína plasmática de la brinzolamida es moderada (aproximadamente 60%). La brinzolamida se almacena en las RBC debido a su alta afinidad de unión a CA-II y, en menor medida, a CA-I. Su metabolito activo N-desetil también se acumula en los RBC donde se une principalmente a CA-I. La afinidad de brinzolamida y el metabolito a las RBC y CA tisular provoca concentraciones plasmáticas bajas.

El timolol puede ser cuantificado en el humor acuoso humano tras la administración de solución oftálmica de timolol y en plasma hasta por 15 horas tras la administración de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril.

Metabolismo: Las vías metabólicas del metabolismo de la brinzolamida son N-desalquilacion, O-desalquilacion y la oxidación de su cadena lateral N-propil. El N-desetil brinzolamida es un metabolito principal de la brinzolamida que se forma en humanos, que también se une a CA-I en presencia de la brinzolamida y se acumula en los RBC. Estudios in vitro de la isoenzima del citocromo P450 muestran que el metabolismo de la brinzolamida involucra principalmente el CYP3A4, asi como al menos otras cuatro isoenzimas, que incluyen CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9.

El timolol se metaboliza mediante dos vías. Una via arroja una cadena lateral de etanolamina en el anillo de tiadiazol, y la otra una cadena lateral etanolica en el nitrogeno de morfolina y una segunda cadena lateral similar con un grupo carbonilo adyacente al nitrógeno. El metabolismo de timolol esta principalmente mediado por CYP2D6.

Excreción/eliminación: La brinzolamida C14 fue eliminada principalmente en orina y heces en cantidades comparables, 32% y 29% respectivamente. Cerca del 20% de la dosis ha sido cuantificada en orina como metabolito. La Brinzolamida y la N-desetil-brinzolamida son los componentes predominantes en la orina junto con niveles traza (< 1%) de los metabolitos N-desmetoxipropil y O-desmetil.

El Timolol y sus metabolitos son excretados principalmente por los riñones. Aproximadamente un 20% de la dosis de timolol es excretada en orina sin cambios y el remanente es excretado como metabolitos. La t1/2 del timolol es de 48 horas tras la administración de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril.

Afecciones y poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos: AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril no se evaluó en la población pediátrica.

Pacientes geriátricos: No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad y la eficacia entre mayores y otros pacientes adultos.

Sexo: Luego de la administración ocular tópica de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril, no hubo diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica a la brinzolamida, el N-desetil brinzolamida ni el timolol cuando se realizó un análisis por sexo.

Raza: No se esperan diferencias respecto a la eficacia y la seguridad debido al origen étnico con la administración de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril.

Insuficiencia hepática: AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril, no se estudió en pacientes con hepatopatías.

Insuficiencia renal: AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril no se estudio en pacientes con insuficiencia renal.

Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos no revelaron peligros especiales para humanos con base a estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, y potencial carcinogénico. Toxicidad del desarrollo a nivel preclínico solo se observó en exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la máxima exposición en humanos, indicando poca relevancia en el uso clínico.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes o a las sulfonamidas.

• Hipersensibilidad a otros betabloqueadores.

• Enfermedad reactiva de las vías respiratorias, incluida el asma bronquial o antecedente de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa.

• Bradicardia sinusal, síndrome del seno enfermo, bloqueo sino-atrial, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardíaca manifiesta o choque cardiogénico.

• Insuficiencia renal severa.

• Acidosis hiperclorémica.

• Rinitis alérgica grave.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Fertilidad: No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la administración tópica ocular de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril sobre la fertilidad humana. Los datos preclínicos no muestran ningún efecto de la brinzolamida ni del timolol en la fertilidad masculina o femenina. No se preveén efectos en la fertilidad masculina o femenina con el uso de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril.

Embarazo: No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la administración tópica ocular de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril sobre el embarazo humano. La Brinzolamida administrada oralmente no mostro malformaciones fetales en ratas o conejos, pero mostro una disminución en el peso corporal fetal y un incremente en las variaciones del desarrollo en ratas.

Los estudios epidemiológicos no han revelado efectos de malformaciones pero si muestran un riesgo de retraso del crecimiento intrauterino cuando los betabloqueadores se administran por vía oral. Además, se han observado signos y síntomas de betabloqueo (por ejemplo, bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria e hipoglucemia) en recién nacidos cuando los betabloqueadores se administran hasta el parto.

AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Sin embargo, si AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril se administra hasta el parto, debe controlarse minuciosamente al recién nacido durante los primeros días de vida.

Lactancia: Los estudios en animales han demostrado que la administración oral de brinzolamida se excreta en la leche materna. Se desconoce si brinzolamida oftálmica se excreta en la leche materna humana. Los betabloqueadores se excretan en la leche materna que potencialmente puede causar efectos adversos graves en el lactante.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La visión borrosa temporal u otros trastornos visuales pueden afectar la capacidad de conducir o usar máquinas. Si durante la instilación se presenta visión borrosa, el paciente debe esperar hasta que su visión se aclare antes de conducir o usar máquinas.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden afectar la capacidad de realizar tareas que requieran un estado de alerta mental y/o coordinación física.

REACCIONES ADVERSAS:

Lista tabulada de reacciones adversas-estudios clínicos: Las siguientes reacciones adversas fueron reportado durante los ensayos clínicos con AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril y se clasificadas según la siguiente convención: muy comunes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100 a < 1/10), poco comunes (≥ 1/1.000 a < 1/100 ), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden descendente de gravedad.

Lista tabulada de reacciones adveras-vigilancia postcomercialización: Reacciones adversas adicionales identificadas en la vigilancia postcomercialización incluyen lo siguiente. Las frecuencias no se pueden calcular a partir de los datos disponibles.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: AZARGA* Suspensión Oftálmica contiene brinzolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica y, aunque se administra en forma tópica, se absorbe sistémicamente. Se han informado alteraciones del equilibrio ácido-base con los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales. Debe considerarse la posibilidad de que se produzcan interacciones en pacientes que reciben AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril.

Existe la posibilidad de que se presente un efecto aditivo en los efectos sistémicos conocidos de la inhibición de la anhidrasa carbónica en pacientes que reciben un inhibidor de la anhidrasa carbónica oral y gotas oftálmicas que contienen brinzolamida. No se recomienda la administración concomitante de las gotas para los ojos que contienen brinzolamida con inhibidores orales de la anhidrasa carbónica.

Se ha informado una potenciación del betabloqueo sistémico (por ejemplo, disminución de la frecuencia cardíaca, depresión) durante el tratamiento combinado con inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.

Existe la posibilidad de que se produzcan efectos aditivos que provoquen hipotensión y/o bradicardia marcada cuando se administra un betabloqueador oftálmico en forma concomitante con bloqueadores orales del canal de calcio, agentes beta-bloqueantes adrenérgicos, antiarritmicos (incluida la amiodarona), glucosidos digitalicos, parasimpaticomimeticos.

La midriasis resultante del uso concomitante de betabloqueadores oftálmicos y adrenalina (epinefrina) han sido reportadas ocasionalmente.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Generales: Al igual que otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, la brinzolamida y el timolol se absorben sistémicamente. Debido a la presencia del componente betabloqueador, timolol, pueden presentarse los mismos tipos de reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares y otras observadas con los betabloqueadores sistémicos.

Las reacciones de hipersensibilidad comunes a todos los derivados de sulfonamida pueden presentarse en pacientes que reciben AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril dado que se absorbe sistemáticamente. Si se presentan signos de hipersensibilidad o reacciones graves, interrumpir el uso de este producto.

Se han informado alteraciones del equilibrio ácido-base con los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales. Usar con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia renal debido al posible riesgo de acidosis metabólica.

No se ha investigado el posible desempeño de brinzolamida sobre la función del endotelio corneal en pacientes con córneas comprometidas (especialmente en pacientes con recuento bajo de células endoteliales). Se recomienda un monitoreo cuidadoso en pacientes con córneas comprometidas, tales como pacientes con diabetes mellitus o distrofias corneales.

Trastornos cardíacos: En los pacientes con enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad cardíaca coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardíaca) e hipotensión, el tratamiento con betabloqueadores deberá evaluarse críticamente y se deberá considerar el tratamiento con otros principios activos. Se debe vigilar a los pacientes con enfermedades cardiovasculares para detectar signos de deterioro de estas enfermedades y de reacciones adversas.

Trastornos vasculares: Los pacientes con alteraciones/trastornos circulatorios periféricos severos (por ejemplo, formas graves de la enfermedad de Raynaud o el síndrome de Raynaud) deben ser tratados con precaución.

Trastornos respiratorios: Se han informado reacciones respiratorias, incluida la muerte debido a broncoespasmos en pacientes con asma, después de la administración de algunos betabloqueadores oftálmicos.

Hipoglucemia/diabetes: Los betabloqueadores se deben administrar con precaución en pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea o en pacientes con diabetes lábil, ya que los betaloqueadores pueden ocultar los signos y síntomas de una hipoglucemia aguda.

Hipertiroidismo: Los betabloqueadores también pueden ocultar los signos de hipertiroidismo.

Debilidad muscular: Se ha informado que los betabloqueadores potencian la debilidad muscular coincidente con determinados síntomas miastenicos (por ejemplo, diplopia, ptosis y debilidad generalizada).

Otros betabloqueadores: El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos de los betabloqueadores sistémicos pueden ser potencializados cuando se administra timolol, a pacientes que ya están recibiendo un betabloqueador sistémico. La respuesta de estos pacientes debe ser monitoreada de cerca. No se recomienda el uso de dos agentes betabloqueantes adrenérgicos tópicos (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Reacciones anafilácticas: Durante la administración de betabloqueadores, los pacientes que tienen antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas severas a diversos alérgenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida a dichos alérgenos o pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina utilizadas para tratar las reacciones anafilácticas.

Desprendimiento de coroides: El Desprendimiento coroideo ha sido reportado con la administración de una terapia acuosa supresora (por ejemplo, timolol, acetazolamida) después de procedimientos de filtración.

Anestesia quirúrgica: Las preparaciones oftalmológicas beta-bloqueantes pueden bloquear los efectos beta-agonistas sistémicos, por ejemplo el de la adrenalina. El anestesiólogo debe ser informado cuando el paciente está recibiendo el timolol.

Lentes de contacto: AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril contiene cloruro de benzalconio que puede provocar irritación ocular y se sabe que decolora las lentes de contacto blandas. Se recomienda evitar el contacto con las lentes de contacto blandas. Se debe indicar a los pacientes que se quiten las lentes de contacto antes de la aplicación de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril y que esperen, al menos, 15 minutos antes de volver a colocarlas.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: No almacenar por encima de los 30 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis es 1 gota de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril, en el saco conjuntival del (de los) ojo(s) afectado(s) dos veces al día.

Población pediátrica: No se recomienda el uso de AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril en niños de menos de 18 años debido a la escasez de datos sobre la seguridad y la eficacia.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal: No se realizaron estudios con AZARGA* Suspensión Oftálmica Estéril en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Población geriátrica: No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad y la eficacia entre los pacientes mayores y otros pacientes adultos.

Método de administración: Para uso ocular.

Indicar a los pacientes que agiten bien el frasco antes del uso.

Para evitar que la punta del gotero y la suspensión se contaminen, se debe tener cuidado de no tocar el parpado, la zona alrededor del ojo ni otras superficies con la punta del gotero del frasco. Indicar a los pacientes que deben mantener el frasco herméticamente cerrado cuando no se utilice.

Cuando se usa la oclusión nasolagrimal o el cerrar los párpados, reduce la absorción sistémica. Esto puede provocar una disminución de los efectos secundarios sistémicos y un aumento en la actividad local.

Si se utiliza más de 1 producto medicinal oftálmico tópico, estos deben administrarse con una diferencia de, al menos, 5 minutos.

Si se una dosis se olvida, el tratamiento debe ser continuado con la siguiente dosis como se tiene planificado.

La dosis no debe exceder una gota en el ojo(s) afectado dos veces al día.

Si después de remover la tapa, la rosca de seguridad queda suelta, quítela antes de usar el producto.

Sobredosis:

• En caso de ingestión accidental, los síntomas de sobredosis por betabloqueadores pueden incluir bradicardia, hipotensión, insuficiencia cardíaca y broncoespasmo.

• Debido a la brinzolamida, se pueden presentar desequilibrio electrolítico, desarrollo de estado acidotico yposibles efectos en el sistema nervioso. Se deben controlar los niveles de electrolitos en suero (particularmente potasio) y los niveles de pH en sangre.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: 5 ml de suspensión presentada en frascos ovalados de polietileno de baja densidad con un tapón de dispensación de polietileno de baja densidad y una tapa de polipropileno (DROP-TAINER*).

La caja contiene 1 frasco. (Reg. San. No. INVIMA 2009M-0010040).

Alineado al TDOC-0016184, Version 3.0; Effective Date 29 Abr 2016

NOVARTIS DE COLOMBIA S.A.

Calle 93B No. 16-31 - PBX 654 44 44

Bogotá, D.C.

Novartis Pharma, AG de Basilea, Suiza

® = Marca registrada