INDICACIONES Y USOS: BARACLUDE® (entecavir) está indicado para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis B en adultos con evidencia de replicación viral activa o con evidencia de elevaciones persistentes en las aminotransferasas séricas (ALT o AST) o enfermedad histológicamente activa.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo Categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que la reproducción de estudios animales no es siempre predictiva de la respuesta en humanos, BARACLUDE® debe ser usado durante el embarazo sólo si es clara su necesidad y después de cuidadosas consideraciones del balance riesgo-beneficio.

Trabajo de parto y parto: No hay estudios en mujeres embarazadas, como tampoco hay datos sobre el efecto de BARACLUDE® en la transmisión de HBV de la madre al infante. Por tanto, se deben utilizar intervenciones apropiadas para prevenir el contagio neonatal con HBV.

Madres lactantes: Entecavir es excretado en la leche de ratas. No se conoce si BARACLUDE® es excretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes por BARACLUDE®, se debe adoptar una decisión de suspender la lactancia o suspender BARACLUDE® tomando en consideración la importancia de la continuación del tratamiento contra la hepatitis B en la madre y los beneficios conocidos de la lactancia materna.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la efectividad de entecavir en pacientes pediátricos menores de 16 años de edad.

Uso geriátrico: Estudios clínicos de BARACLUDE® no incluyen números suficientes de sujetos de 65 años o más para determinar si ellos responden de forma diferente que los sujetos más jóvenes. Entecavir es sustancialmente excretado por el riñon, y el riesgo de reacciones tóxicas de esta droga puede ser mayor en pacientes con función renal disminuida. Debido a que los pacientes mayores están más predispuestos a tener la función renal disminuida, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis, y sería útil monitorear la función renal.

CONTRAINDICACIONES: BARACLUDE® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada al entecavir o a cualquier componente del producto.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más comunes de cualquier severidad (=3%) con al menos una relación posible drogaron el fármaco de estudio para pacientes tratados con BARACLUDE® fueron dolor de cabeza, fatiga, mareo y náusea. Las reacciones adversas más comunes entre pacientes tratados con lamivudina fueron dolor de cabeza, fatiga y mareo. El uno por ciento de los pacientes tratados con BARACLUDE® en estos cuatro estudios comparado con el 4% de los pacientes tratados con lamivudina discontinuaron el tratamiento por eventos adversos o por resultados de pruebas de laboratorio anormales.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Farmacocinética: Se evaluó la farmacocinética de dosis sencilla y múltiple de entecavir en individuos saludables y en pacientes con infección crónica de hepatitis B.

Absorción: Después de la administración oral en sujetos saludables, el entecavir alcanzó concentración pico plasma entre 0,5 y 1,5 horas. Después de dosis diarias múltiples entre 0,1 y l,0 mg, la Cmáx y el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) en estado estable incrementaron proporcionalmente con la dosis. El estado estable se logró después de 6 - 10 días de administrar una dosis única diaria con una acumulación aproximada de 2 veces. Para una dosis oral de 0,5 mg, la Cmáx en estado estable fue de 4,2 ng/mL y la concentración mínima en plasma (Cmín) fue de 0,3 ng/mL. Para una dosis oral de 1 mg, la Cmáx fue de 8,2 ng/mL y la Cmin fue de 0,5 ng/mL.

Distribución: Con base en el perfil farmacocinético de entecavir después de una dosis oral, el volumen de distribución aparente estimado está en exceso en el agua corporal total, lo que sugiere que entecavir se distribuye extensamente en los tejidos.

La unión de entecavir a proteínas del suero humano In vitro fue del 13% aproximadamente.

Metabolismo y eliminación: Después de la administración de 14C-entecavir en humanos y ratas, no se observaron metabolitos oxidados o acetilados. Se observaron cantidades menores de metabolitos de fase II (glucurónidos y sulfates conjugados). Entecavir no es sustrato, inhibidor o inductor, del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450).

Después de alcanzar una concentración pico, las concentraciones de entecavir en plasma disminuyeron de una manera bi-exponencial con un tiempo de vida media de eliminación de aproximadamente 128 - 149 horas. El índice de acumulación observada de la droga es aproximadamente de 2 veces con una dosis, lo que sugiere una vida media acumulada de 24 horas aproximadamente.

Entecavir se elimina predominantemente por riñon, con una recuperación urinaria de la droga sin cambios en el estado estable que varía entre 62 y 73% de la dosis administrada. El aclaramiento renal es independiente de la dosis y varía entre 360 y 471 mL/min lo que sugiere que entecavir experimenta tanto filtración glomerular como secreción tubular.

Poblaciones especiales

Género: No hay diferencias significativas entre los géneros en relación con la farmacocinética de entecavir.

Raza: No hay diferencias significativas entre las razas en relación con la farmacocinética de entecavir.

Tercera edad: El efecto de la edad sobre el perfil farmacocinético de entecavir fue evaluado siguiendo la administración de una sola dosis oral de 1 mg en voluntarios sanos jóvenes y de la tercera edad. El ABC fue un 29.3% mayor en pacientes de la tercera edad en comparación con sujetos jóvenes. La disparidad en la exposición entre jóvenes y sujetos de la tercera edad fue básicamente atribuible a diferencias en la función renal. El ajuste de la dosis de BARACLUDE® deberá basarse en la función renal del paciente, en lugar de la edad.

Pediatría: No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños.

Deterioro renal: Después de una dosis única de 1 mg de entecavir administrado 2 horas antes de la sesión de hemodiálisis, esta removió aproximadamente el 13% de la dosis en 4 horas. La DPAC removió aproximadamente 0.3% de la dosis en 7 días.

Deterioro hepático: La farmacocinética de entecavir tras una dosis simple de 1 mg fue estudiada en pacientes (sin infección crónica de hepatitis B) con deterioro hepático moderado y severo (Child-Pugh clase B o C).

La farmacocinética de entecavir fue similar en pacientes con deterioro hepático y sujetos sanos control: Por tanto, no se recomienda un ajuste en la dosis de BARACLUDE® para pacientes con deterioro hepático.

Postrasplante hepático: La seguridad y eficacia de BARACLUDE® en receptores de trasplante hepático aún se desconoce.

No obstante, en un estudio piloto pequeño sobre el uso de entecavir en receptores de trasplante de hígado infectados conVHB recibiendo una dosis estable de ciclosporina A (n=5) o tacrolimus (n=4), la exposición a entecavir fue aproximadamente 2 veces en comparación con sujetos saludables con función renal normal. La función renal alterada contribuyó al incremento en la exposición a entecavir en estos pacientes. Las interacciones farmacocinéticas potenciales entre entecavir y ciclosporina A o tacrolimus no han sido formalmente evaluadas. La seguridad y eficacia de BARACLUDE® en pacientes con trasplante de hígado se desconocen. Si se determina como necesario el tratamiento con BARACLUDE® para un paciente con trasplante hepático que ha recibido o está recibiendo inmunosupresores que puedan afectar la función renal, tales como ciclosporina o tacrolimus, la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada antes y durante el tratamiento con BARACLUDE®.

Interacciones de fármacos: Entecavir no es un sustrato, inhibidor o inductor del sistema enzimático CYP450. A concentraciones hasta 10.000 veces mayores que aquellas obtenidas en humanos, entecavir no inhibió ninguna de las enzimas principales del CYP450 humano 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 y 2E1. A concentraciones hasta 340 veces mayores de las observadas en humanos, entecavir no indujo las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 y 2B6 del CYP450 humano. Es poco probable que la farmacocinética de entecavir se afecte por la coadministración con agentes que son metabolizados, inhibidos o que inducen el sistema CYP450. De la misma manera, es poco probable que la farmacocinética de los sustratos conocidos de CYP se vea afectada por la coadministración de entecavir.

La farmacocinética en estado estable de entecavir y de la droga coadministrada no se vieron alteradas en estudios de entecavir con lamiduvina, adefovir, dipivoxil y tenofovir disoproxil fumarato.

Los efectos de la coadministración de BARACLUDE® con otros fármacos que son eliminados renalmente o que se conoce que afectan la función renal no han sido evaluados y los pacientes deben ser monitorizados de cerca por eventos adversos cuando BARACLUDE® es coadministrado con tales fármacos.

MICROBIOLOGÍA:

Mecanismo de acción: Entecavir es un nucleósido análogo de guanosina con actividad potente y selectiva contra la HBV polimerasa. Es eficientemente fosibrilado en diversos tipos de células a su forma activa trifosfato, la cual tiene una vida media intracelular de 15 horas.

Al competir con el sustrato natural desoxiguanosina trifosfato, el trifosfato de entecavir inhibe funcionalmente las tres actividades de la polimerasa viral: (1) síntesis de HBV polimerasa, (2) transcripción reversa de la porción negativa del ARN mensajero pregenómico, y (3) síntesis de la porción positiva de ADN HBV. El trifosfato de entecavir tiene una constante de inhibición (Ki) para la ADN HBV polimerasa de 0.0012 µM. El trifosfato de entecavir es un inhibidor débil de las polimerasas a, ß y d del ADN celular y de la polimerasa y del ADN mitocondrial con valores de Ki de 18 a >160 µM.

Resistencia

En cultivos celulares: En ensayos en células, se observaron reducciones de 8 a 30 veces en la susceptibilidad fenotípica a entecavir para cepas resistentes a lamivudina. Posteriores reducciones (>70 veces) en la susceptibilidad fenotípica a entecavir requirieron la presencia de sustituciones de aminoácidos (rtM204I/V y/o rtL180M) junto con sustituciones adicionales a los residuos rtT184, rtS202 o rtM250, o una combinación de estas sustituciones con o sin una sustitución rtI169 de la polimerasa del VHB.

Resistencia cruzada: Se ha observado resistencia cruzada entre los análogos nucleósidos del VHB. En ensayos celulares, entecavir tuvo de 8 a 30 veces menos inhibición de la síntesis de ADN del VHB para el VHB que contiene sustituciones de resistencia a la lamivudina y telbivudina rtM204I/V ± rtL180M que del tipo salvaje de VHB. Las sustituciones rtM204I/V ± rtL180M, rtL80I/V o rtV173L, que están asociadas a la resistencia a la lamivudina y la telbivudina, también confieren susceptibilidad fenotípica disminuida al entecavir. En los estudios clínicos no se estableció la eficacia de entecavir contra el VHB que contiene sustituciones asociadas a la resistencia a adefovir. Las cepas aisladas del VHB provenientes de sujetos con resistencia a lamivudina que no toleraron la terapia con entecavir se mantuvieron susceptibles a adefovir en cultivos celulares pero mantuvieron la resistencia a la lamivudina. Los genomas recombinantes del VHB que codifican sustituciones asociadas a resistencia a adefovir, en la posición rtN236T o rtA181V presentaron cambios de 0,3 y 1,1 veces mayores en la susceptibilidad a entecavir en cultivos celulares, respectivamente.

ADVERTENCIAS:

Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis: Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos, incluyendo BARACLUDE®, solos o en combinación con antirretrovirales. La mayoría de estos casos se han reportado en mujeres. La obesidad y la prolongada exposición a los nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Se debe tener especial precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes con factores conocidos de riesgo para enfermedad hepática; sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos.

Se han informado casos de acidosis láctica con el uso de BARACLUDE®, a menudo asociados con descompensación hepática, otras afecciones médicas graves o exposiciones a fármacos. Es posible que los pacientes con enfermedad hepática descompensada tengan un mayor riesgo de sufrir acidosis láctica. El tratamiento con BARACLUDE® debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle problemas clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de una marcada elevación de las transaminasas).

Exacerbaciones agudas severas de la hepatitis B: Exacerbaciones agudas severas de hepatitis B han sido reportadas en pacientes que han discontinuado la terapia antihepatitis B, incluyendo entecavir. La función hepática debe ser estrechamente monitoreada con seguimiento clínico y de laboratorio al menos por algunos meses en pacientes que discontinúan la terapia antihepatitis B. En caso necesario, puede requerirse la iniciación de terapia antihepatitis B.

Pacientes coinfectados con VIH y VHB: El tratamiento con BARACLUDE® no está recomendado en pacientes coinfectados por VIH/VHB que no estén recibiendo también una terapia antirretroviral altamente activa (HAART).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN:

BARACLUDE® debe ser administrado con el estómago vacío (al menos dos horas antes y dos horas después de comer).

Dosis recomendada

Enfermedad hepática compensada: La dosis recomendada de BARACLUDE® para infección crónica por virus de hepatitis B en adultos y adolescentes mayores a 16 años sin tratamiento previo con nucleósidos es de 0,5 mg una vez al día.

La dosis recomendada de BARACLUDE® en adultos y adolescentes de por lo menos 16 años de edad con historia de viremia por hepatitis B mientras reciben lamivudina o con mutaciones conocidas de resistencia a lamivudina o telbivudina en la posición rtM204I/V con o sin las posiciones rtL180M, rtL80I/V o rtV173L es de 1 mg una vez al día.

Enfermedad hepática descompensada: La dosis recomendada de BARACLUDE® para infección crónica por virus de hepatitis B en adultos con enfermedad hepática descompensada es de 1 mg una vez al día.

Deterioro renal: En pacientes con deterioro renal, el aclaramiento oral aparente de entecavir disminuyó cuando disminuyó el aclaramiento de creatinina. Se recomienda ajustar la dosis para pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis o DPAC.

Deterioro hepático: No es necesario ajustar la dosis para pacientes con deterioro hepático.

Duración de la terapia: La duración óptima de la terapia con BARACLUDE® para pacientes con infección por hepatitis B crónica y la relación entre tratamiento y desenlaces a largo plazo como cirrosis y carcinoma hepatocelular son aún desconocidos.

SOBREDOSIS: Hay poca experiencia sobre casos reportados de sobredosis de entecavir en pacientes. Sujetos saludables que recibieron una sola dosis de entecavir hasta de 40 mg o dosis múltiples hasta de 20 mg/día hasta por 14 días no presentaron incremento en eventos adversos ni eventos adversos inesperados. Si hay sobredosis, el paciente debe ser monitoreado para detectar evidencias de toxicidad y se le debe aplicar un tratamiento estándar de soporte si es necesario.

Después de una dosis única de 1 mg de entecavir, una sesión de 4 horas de hemodiálisis removió aproximadamente el 13% de la dosis de entecavir.

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA:

Carcinogénesis, mutagénesis, impedimento de la fertilidad: Estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo con entecavir fueron llevados a cabo a exposiciones 42 (ratones) y 35 veces (ratas) más altas que en humanos a la dosis más alta recomendada de 1 mg/día. En los estudios en ratas y ratones, entecavir fue positivo para hallazgos carcinogénicos. No se conoce cómo los resultados de estudios de carcinogenicidad en roedores pueden ser predictivos para humanos.

Entecavir fue clastogénico en cultivos de linfocitos humanos. Entecavir no fue mutagénico en el ensayo de mutación reversa bacterial Ames usando cepas de S. typhimurium y E. coli en presencia o ausencia de activación metabólica, un ensayo de mutación genética en células mamarias y un ensayo de transformación con células embrionales de hámster sirio. Entecavir también fue negativo en un estudio oral micronúcleo y un estudio de reparación de ADN en ratas. En estudios toxicológicos reproductivos, en los cuales los animales recibieron una dosis hasta de 30 mg/kg de entecavir hasta cuatro veces por semana, sin evidencia de daño en la fertilidad en ratas hembra ni macho a exposiciones sistémicas >90 veces de aquellas alcanzadas en humanos a la dosis más alta recomendada de 1 mg/día. En estudios toxicológicos en ratas y perros, se observó degeneración de los tubos seminíferos a exposiciones >35 veces que aquellas alcanzadas en humanos. No se observaron cambios testiculares en monos.

DESCRIPCIÓN: BARACLUDE® es un nucleósido análogo de guanosina con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B (VHB).

BARACLUDE® está disponible para administración oral en TABLETAS recubiertas que contienen 0,5 mg y 1 mg de entecavir.

PRESENTACIÓN: BARACLUDE® Tabletas por 0,5 mg, frasco por 30 tabletas (Reg.San. INVIMA 2006M-0005859). BARACLUDE® Tabletas por 1 mg, frasco por 30 tabletas (Reg.San. INVIMA 2006M-0005860).

Versión: Diciembre 2013.

Mayor información:

BRISTOL-MYERS SQUIBB
DE COLOMBIA, S. A.

Departamento de Información médica

Teléfono: 01800-5-181061

E-mail: infomedicalatam@bms.com

ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C. Conservar los frascos de BARACLUDE® dentro de la caja para proteger de la luz.

EXPERIENCIA POSCOMERCIALIZACIÓN: Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas durante el uso post-aprobación de BARACLUDE®. Debido a que estas reacciones fueron reportadas voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar en forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a BARACLUDE®.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafilactoide.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Acidosis láctica.

Trastornos hepatobiliares: Aumento de las transaminasas.

Trastornos en la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia, erupción.