COMPOSICIÓN: Cada Tableta Recubierta contiene Bosentan Monohidratado equivalente a Bosentan base 125 mg; excipientes c.s. Cada Tableta Recubierta de contiene Bosentan Monohidratado equivalente a Bosentan base 62,5 mg; excipientes c.s.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en pacientes con diagnóstico de clase funcional III o IV de hipertensión arterial pulmonar idiopática, familiar, asociada a enfermedad del tejido conectivo, cardiopatía congénita, inmunodeficiencia viral y otros fármacos y toxinas en pacientes que no responden adecuadamente a la terapia tradicional. Hipertensión arterial pulmonar en pacientes con diagnóstico de clase funcional II con enfermedad del tejido conectivo. Úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: La biodisponibilidad del bosentan a partir del tracto gastrointestinal es del 50. Tiene un pico de concentración plasmático alrededor de 3 a 5 horas después de la dosis administrada.

Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas oscila en un 98%, uniéndose principalmente a la albúmina. Con una vida media de 5,4 horas. Tiene un volumen de distribución de 18 litros.

Metabolismo: Se metaboliza en el hígado por la citocromo P450 y sus isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9. Forma tres metabolitos, de los cuales uno es farmacológicamente activo. In vitro, bosentan ha mostrado inducción de la CYP2C19 y la glicoproteína-P. Cultivos in vitro muestran que bosentan no ejerce ningún efecto inhibidor sobre diferentes isoenzimas de CYP tales como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4, por lo que no se considera que aumente las concentraciones de los medicamentos que metabolizan.

Eliminación: La eliminación se da por excreción biliar posterior al metabolismo hepático. Menos de un 3% de la dosis administrada se presenta en orina.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Bosentan es un antagonista dual no selectivo de los receptores de endotelina Ay B (ETA y ETB). Su uso en Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) ha demostrado mejorar la capacidad hemodinámica y la capacidad al ejercicio por inhibición del efecto vasoconstrictor de la endotelina-1, a través de la disminución de la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, con aumento de gastos cardiaco sin repercusión en la frecuencia cardiaca. Las endotelinas son una familia de polipéptidos de 21 aminoácidos, con efectos directos en el tono vascular. La endotelina.1 (ET-1) es producida por el endotelio vascular en dirección contraria a la luz vascular del endotelio, hacia la célula muscular lisa vascular. Con efectos en el incremento de los niveles intra-citoplasmáticos de calcio libre, activación del aparato contráctil de las células musculares lisas, inducción en la remodelación vascular hipertrofia de la túnica media, proliferación de los fibroblastos y efecto proinflamatorio con producción de citoquinas y quimiotácticos.

La unión de la endotelina-1 a sus receptores genera efectos vasoconstrictores y mitógenos. Los receptores ETA se encuentran en las células musculares lisas, mientras que los receptores ETb se localizan tanto en células endoteliales como musculares lisas. La concentración de la endotelina se ve incrementada en diferentes trastornos cardiovasculares como la hipertensión arterial pulmonar, hipertensión arterial sistémica, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, ateroesclerosis y en algunas enfermedades del tejido conectivo.

bosentan es un antagonista especifico de los diferentes receptores de endotelina, compitiendo con la unión de la ET-1 y otros péptidos de endotelina.

CONTRAINDICACIONES: Bosentan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes de su formulación. En embarazo: Se deben asegurar durante el tratamiento las medidas que eviten, pues malformaciones fetales se han informado en animales. Está contraindicado en pacientes con daño hepático moderado o severo, insuficiencia cardiaca. Su uso requiere realizar pruebas hepáticas previamente y luego cada mes durante el tiempo de su empleo.

RECOMENDACIONES GENERALES: Conservar a temperatura inferior a 30 ºC. Manténgase fuera de alcance de los niños. Este producto solo debe ser tomado bajo estricta orden y vigilancia médica. Venta bajo fórmula médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Categoría D: No hay datos confiables del uso del bosentan en mujeres embarazadas. El riesgo en los seres humanos es desconocido, los estudios en animales han demostrado un efecto toxico manifestado por la teratogénesis y la embriogénesis. Se contraindica su uso en el embarazo.

Lactancia: No hay estudios en seres humanos. Se contraindica su uso durante la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS: Los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos con el uso del bosentan se definieron como eventos que ocurren en menos del 1% de los tratados con el medicamento y al menos con 0,5% más que con el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron: Cefalea con 11,5%, edema y retención de líquidos con 13,2%, trastornos de la función hepática con 10,9% y anemia y disminución de la hemoglobina con 9,9%.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Debido a la inducción de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 de la citocromo P450, y posiblemente de la CYP2C19, las concentraciones de las sustancias metabolizadas por estas isoenzimas disminuirán cuando se administren en conjunto con bosentan.

Dado que bosentan es metabolizado por las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 de la citocromo P450, su inhibición puede provocar aumento de la concentración plasmática. Se debe considerar la disminución de la eficacia cuando se administren estos medicamentos:

Ciclosporina A: La administración conjunta de bosentan y ciclosporina A está contraindicada. Cuando se administraron concomitantemente, las concentraciones mínimas iniciales de bosentan fueron aproximadamente unas 30 veces más elevadas qué las administradas como monoterapia. El mecanismo de esta interacción propuesto probablemente sea la inhibición por la ciclosporina de ciertas proteínas transportadoras del bosentan al hepatocito. Las concentraciones plasmáticas de ciclosporina A, disminuyeron aproximadamente un 50%, probablemente, por la inducción del CYP3A4 a través de bosentan.

Digoxina: La administración conjunta produjo una disminución en el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23%, respectivamente. Es poco probable que esta interacción tenga relevancia clínica.

Epoprostenol: Existe algún grado de evidencia (limitado) demostrado en pacientes pediátricos que recibieron bosentan y epoprostenol, mostrando que en la administración de dosis única y de dosis múltiples, los valores de Cmax y AUC de bosentan fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol.

Fluconazol: La administración conjunta de fluconazol inhibe principalmente el CYP2C9, y en ciertas medida el CYP3A4, puede resultar en elevación de las concentraciones plasmáticas de bosentan. No se recomienda esta combinación. Igualmente, no se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 como el ketoconazol, itraconazol o de los inhibidores de la CYP2C9 como el voriconazol.

Glibenclamida: La administración conjunta de 125 mg de bosentan dos veces al día durante 5 días disminuyo las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (metabolizado por la CYP3A4) en un 40%, con disminución del efecto hipoglucemiante. Las concentraciones plasmáticas de bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas en pacientes tratados con este tratamiento concomitante. Tanto la glibenclamida como el bosentan inhiben la bomba exportadora de sales biliares, lo cual podría explicar la elevación de las aminotransferasas. No debe emplearse esta combinación. No se conoce información para otras sulfonilureas.

Lopinavir/Ritonavir (otros inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir): La administración conjunta de bosentan 125 mg dos veces al día y lopinavir/ritonavir ha mostrado concentraciones de bosentan 48 veces superiores a las administradas en monoterapia. Esta interacción se debe a la inhibición, producida por el ritonacir, sobre la captación mediada por las proteínas en el hepatocito y sobre el CYP3A4. Se debe valorar la tolerabilidad del paciente a bosentan cuando se administre concomitantemente con lopinavir/ritonavir u otro inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir. Se recomienda una valoración adecuada dentro del tratamiento del VIH.

Otros agentes antirretrovirales: No existe información disponible para otros agentes antirretrovirales. Debe enfatizarse que debido a la elevada hepatotoxicidad de nevirapina que podría sumarse a la toxicidad hepática de bosentan, no se recomienda esta combinación.

Simvastatina: La administración conjunta de 125 mg de bosentan, dos veces al día, durante 5 días redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (sustrato del CYP3A4) y de su metabolito activo, el β-hidroxiácido, en un 34% y 46%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de bosentan no se vieron comprometidas. Debe realizarse control de colesterol plasmático para ajustar las dosis.

Ketoconazol: La administración conjunta durante 6 días de 62,5 mg de bosentan, dos veces al día, produjo un aumento de dos veces las concentraciones plasmáticas de bosentan. No es necesario ajustar la dosis de bosentan. A pesar qué in vivo no se han evidenciado aumento de las concentraciones plasmáticas de bosentan con otros inhibidores de la CYP3A4 como itraconazol, podrían presentarse eventos adversos nocivos.

Rifampicina: La administración conjunta de bosentan y rifampicina (potente inductor de CYP2C9 y CYP3A4) durante 7 días, de 125 mg dos veces al día, produjo un descenso de 58% en las concentraciones plasmáticas de bosentan, pudiendo incluso llegar a alcanzar casi el 90% en algunos casos. Su uso concomitante no está recomendado. No hay evidencia para otros inductores del CYP3A4 como carbamazepina, fenobarbital o fenitoína, pero se considera que su administración concomitante induce una reducción plasmática de bosentan. No es posible excluir una reducción clínicamente significativa de la eficacia.

Tacrolimus o sirolimus: La administración conjunta de estos inmunosupresores no ha sido estudiada en el hombre. Sin embargo, la administración concomitante de puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas del bosentan, tal como se ha visto con la administración concomitante con ciclosporina A. La administración concomitante de bosentan puede producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y sirolimus. Por lo tanto, no se recomienda el uso conjunto. Si se considera prudente la administración conjunta deberán controlarse la aparición de eventos adversos.

Sildenafilo: La administración conjunta de 125 mg de bosentan dos veces al día y 80 mg de sildenafilo tras veces al día, a voluntarios sanos durante 6 días, redujo en 63% el AUC del sildenafilo y aumento el 50% del AUC del bosentan. Se recomienda precaución en la administración conjunta.

Warfarina: La administración conjunta de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días, redujo las concentraciones plasmáticas de s-warfarina (sustrato del CYP2C9) en 29% y de r-warfarina (sustrato de CYP3A4) en 38%. La experiencia clínica en la administración conjunta de bosentan y warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no produjo cambios clínicos relevantes en el INR o en la concentración de bosentan. Sin embargo, la frecuencia de cambios en la dosis de Warfarina durante los estudios con fluctuaciones en el INR, o las consecuencias de reacciones adversas fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo. No es necesario ajustar la dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales cuando se inicia el tratamiento con bosentan, sin embargo, se recomienda intensificar el control de los valores del INR, especialmente durante la introducción de bosentan y en el periodo de incremento de dosis.

Anticonceptivos orales: La administración concomitante de bosentan, a dosis de 125 mg dos veces al día durante 7 días, con una dosis única de un anticonceptivo oral qué contenía 1 mg de noretisterona u de etinilestradiol en un 14% y 31%, respectivamente, pudiendo llegar incluso a superar el 50%. Por esta razón los anticonceptivos orales no se consideran tratamientos seguros al usar la terapia con bosentan.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Aún no se ha establecido la eficacia de bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar grave; debe considerarse cambio de tratamiento si empeora el estado clínico. El tratamiento con bosentan solo se debe iniciar si la presión arterial sistólica sistémica es mayor a 85 mmHg. Estudios clínicos han asociado descensos en la concentración de hemoglobina. Se recomienda evaluar la concentración de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, luego mensualmente durante los 4 primeros meses y posteriormente cada trimestre. Si se observa descenso, se debe estudiar al paciente para establecer la causa y el tratamiento específico. En estudios clínicos con bosentan los descensos de hemoglobina no han sido progresivos y se estabilizaron después de las 4 a 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Su uso requiere realizar pruebas hepáticas antes de iniciar la terapia y mensualmente durante el tratamiento.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Debe iniciarse con dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas para luego aumentar a una dosis de 125 mg dos veces al día. Dosis superiores a 125 mg no parecen conferir beneficio adicional suficiente qué disminuya el riesgo de lesión hepática. Puede ser administrado en la mañana o en la noche con o sin alimentos.

Vía de administración: Oral.

SOBREDOSIS: La literatura reporta dosis administradas en voluntarios sanos hasta de 2.400 mg en dosis única, al igual que 2.000 mg al día durante dos meses con reporte de cefalea leve a moderada. Existe un reporte de sobredosis por 10.000 mg con presencia de náuseas, vómito, hipotensión, mareos, sudoración, visión borrosa y alteración cardiaca qué requirió soporte y recuperación a las 24 horas.

DESCRIPCIÓN: BOSENTAN MK® es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardiaco sin aumento de la frecuencia cardiaca.

PRESENTACIONES: BOSENTAN MK® 125 mg, frasco PEAD por 60 tabletas. (Reg. San. No. INVIMA 2022M-0015697-R1). BOSENTAN MK® 62,5 mg, frasco PEAD por 60 tabletas. (Reg. San. No. INVIMA 2022M-0015765-R1).

Versión: V2 12 OCT 2023

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