CLASE TERAPÉUTICA: Antitumorales/inhibidores de proteín quinasas.

USO DEL MEDICAMENTO:

• El bosutinib viene en comprimidos para administrarse por vía oral.

• Usualmente se toma con los alimentos una vez al día y se recomienda consumirlo a la misma hora todos los días.

• Siga las indicaciones del médico y no tome más ni menos cantidad del medicamento.

• Este medicamento viene en comprimidos, tráguelos enteros, no los parta, ni los mastique, ni los triture.

• Si alguno de los comprimidos está roto o triturado, no lo toque con las manos si no usa guantes.

• Si alguna de las tabletas está rota, no la toque con las manos descubiertas y tenga cuidado de no inhalar el polvo de las tabletas. Debe utilizar guantes de caucho o látex cuando manipule tabletas rotas o abiertas de manera que la piel no tenga contacto con el polvo. Si el contenido de la tableta toca la piel, lave bien el área con agua de inmediato.

• El médico puede aumentar o disminuir la dosis durante el tratamiento; esto depende de qué tan bien funciona el medicamento en su caso y los efectos secundarios que experimenta. Siga estas instrucciones al pie de la letra y siempre cuéntele a su oncólogo como se siente.

• No deje de tomar el medicamento así se sienta bien (4).

INDICACIÓN DEL MEDICAMENTO:

• Este medicamento se utiliza para el tratamiento de leucemia mieloide crónica con cromosoma philadelphia positivo (LMC Ph+), en fase crónica (FC), fase acelerada (FA) o fase blástica (FB), tratados previamente con uno o más inhibidores de la tirosina quinasa y para quienes imatinib, nilotinib y dasatinib no se consideran opciones adecuadas de tratamiento (4).

• Actúa bloqueando la acción de una proteína anormal que envía señales a las células del cáncer para multiplicarse; esto ayuda a detener su propagación (1,4).

POBLACIÓN ESPECIAL:

• Embarazo:

— Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

— No se recomienda utilizar el medicamento en mujeres en edad fértil, que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

— Si la paciente queda en embarazo durante el tratamiento, se la debe advertir del posible riesgo para el feto(3).

• Lactancia:

— Se desconoce si el bosutinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

— No se puede excluir el riesgo potencial en niños lactantes.

— Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con bosutinib(3).

• Enfermedad Hepática:

— Contraindicado por la agencia regulatoria local (1).

— Puede ser hepatotóxico (2).

• Enfermedad Renal:

— Este medicamento requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y puede ser nefrotóxico (2).

• Interacciones:

— Fármaco - Fármaco:

- El uso concomitante de agentes quimioterapéuticos y vacunas vivas puede resultar en un mayor riesgo de infección.

- Debe evitarse el uso concomitante de bosutinib con inhibidores potentes del CYP3A (itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o productos con pomelo, incluido el zumo de pomelo).

- Debe evitarse el uso concomitante de bosutinib con inhibidores moderados del CYP3A (fluconazol, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, verapamilo, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib o imatinib), ya que se produciría un aumento de la concentración plasmática de bosutinib.

- Si se utilizan inhibidores débiles del CYP3A de forma concomitante con bosutinib, debe procederse con precaución.

- Debe evitarse el uso concomitante con inductores potentes del CYP3A ( carbamazepina, fenitoína, rifampicina o hierba de San Juan) o con inductores moderados del CYP3A (bosentán, efavirenz, etravirina o modafinilo), ya que se produciría una disminución de la concentración plasmática de bosutinib.

- Inhibidores de la bomba de protones (IBP): siempre que sea posible, debe considerarse el uso de antiácidos de acción corta como alternativa a los IBP. Se deben distanciar los momentos de administración de bosutinib y de los antiácidos (es decir, toma de bosutinib por la mañana y de los antiácidos por la noche).

- Bosutinib debe usarse con precaución en los pacientes que tengan o que puedan presentar prolongación del intervalo QT, incluidos los pacientes que tomen medicamentos antiarrítmicos tales como amiodarona y procainamida, u otros medicamentos que puedan conducir a una prolongación del intervalo QT, tales como cloroquina, claritromicina, domperidona, haloperidol, metadona y moxifloxacino (3).

— Fármaco - Alimento:

- El uso simultáneo de bosutinib y jugo de pomelo puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de bosutinib (2).

• Adulto Mayor:

— En los pacientes de edad avanzada no es necesario ajustar la dosis.

— Dado que la información en pacientes de esta población es limitada, se debe tener precaución en estos pacientes (3).

— Usar con precaución de acuerdo con la función cardíaca, hepática y renal.

EFECTOS SECUNDARIOS:

• Al igual que otros medicamentos, el bosutinib puede causar efectos adversos; sin embargo, estos no se presentan en todas las personas:

• Consulte con su médico si nota alguno de estos efectos secundarios:

— Dolor de cabeza.

— Pérdida del apetito.

— Debilidad o cansancio.

— Dolor de espalda, articulaciones, extremidades o músculos.

— Cambio en la habilidad para sentir el sabor de los alimentos.

— Zumbido en los oídos.

• Acuda inmediatamente al médico si observa que alguno de estos efectos adversos más graves:

— Náusea.

— Vómito.

— Diarrea.

— Dolor repentino en el área del estómago.

— Moretones o sangrado inexplicable.

— Sangre en la orina o en las heces.

— Fiebre, dolor de garganta, escalofríos u otros signos de infección.

— Dificultad para respirar, dolor de pecho o tos.

— Inflamación de la cara, las manos, los tobillos, los pies o las piernas.

— Aumento de peso repentino.

— Color amarillento de la piel y los ojos.

— Orina de color café claro u oscuro.

— Urticaria.

— Salpullido.

— Picazón.

• Si presenta otros efectos secundarios que piense que están relacionados con el medicamento, infórmelos al médico (4).

PRECAUCIONES ESPECIALES:

• Mientras esté tomando bosutinib, evite quedar en embarazo. También debe evitarlo por al menos 30 días después de finalizado el tratamiento.

• Informe a su médico si presenta diarrea persistente, náuseas, dolor abdominal o vómitos.

• Informe a su médico si presenta alguno de los siguientes conjuntos de síntomas:

— Fiebre, problemas con la orina como sensación de quemazón al orinar, tos de nueva aparición o dolor de garganta de nueva aparición, sangrado o hemorragias anormales sin razón. Estos pueden indicar que el medicamento afectó la médula ósea.

— Dolor de estómago, náuseas, malestar estomacal, cansancio, orina de color oscuro, heces de color claro o de color de arcilla, color amarillo en piel y ojos. Estos pueden indicar daño en el hígado.

— Retención de líquidos como deshidratación, sed excesiva, inflamación de los tobillos, pies o piernas, dificultad para respirar, dolor en el pecho o tos. Estos pueden ser signos de retención de líquidos en los pulmones o en el pecho (2).

• Informe a su médico si:

— Ha sufrido en el pasado problemas de hígado incluido cualquier tipo de hepatitis (infección o inflamación del hígado).

— Ha sufrido de problemas cardíacos como arritmias o prolongación del intervalo QT.

— Ha sufrido de problemas en los riñones.

— Ha sufrido problemas en el páncreas.

• Informe a su médico si toma los siguientes medicamentos porque pueden aumentar el riesgo de presentar efectos adversos:

— Medicamentos utilizados para tratar las infecciones con hongos: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol y fluconazol.

— Medicamentos utilizados para tratar las infecciones con bacterias: claritromicina, eritromicina y ciprofloxacino.

— Medicamentos utilizados para tratar la depresión: nefazodona.

— Medicamentos utilizados para disminuir la presión arterial: diltiazem y verapamilo.

— Medicamentos utilizados para tratar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/SIDA): ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, atazanavir, fosamprenavir y darunavir.

• Informe a su médico si toma los siguientes medicamentos porque pueden reducir la eficacia del bosutinib:

— Medicamentos utilizados para tratar la turbeculosis: rifampicina.

— Medicamentos utilizados para tratar la epilepsia fenitoína y carbamazepina.

— Medicamentos utilizados para tratar la hipertensión bosentan.

— Hierba de San Juan.

— Medicamentos utilizados para tratar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/SIDA) efavirenz y etravirina (3).

INFORMACIÓN EN EL CONTEXTO LOCAL:

La Guía de Práctica Clínica para la detección, tratamiento y seguimiento de Leucemias Linfoide y mieloide en población mayor de 18 años, recomienda(5):

• La adición de imatinib o dasatinib al tratamiento con quimioterapia de inducción y consolidación mejora las tasas de remisión y supervivencia en pacientes con LLA cromosoma Philadelfia (+), por lo que su uso es sugerido. Recomendación débil a favor.

• Se recomienda que el imatinib o el dasatinib sea incluído de manera temprana durante el tratamiento, tan pronto se tenga confirmación de la presencia de la t(9;22) o de la fusión BCRABL detectada por métodos moleculares. Recomendación débil a favor.

• No se sugiere el uso de nilotinib para tratamiento inicial de pacientes con LLA cromosoma Philadelfia (+). Recomendación débil en contra.

• Los pacientes con diagnóstico nuevo de Leucemia mieloide crónica deben recibir tratamiento de primera línea con un inhibidor de tirosin cinasa.

Recomendación fuerte a favor.

• En pacientes con leucemia mieloide crónica, debe considerarse al momento de la selección del inhibidor de tirosin cinasa su perfil de toxicidad en relación con las condiciones comórbidas del paciente. Recomendación fuerte a favor.

• En pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica se recomienda el tratamiento con imatinib 400 mg, dasatinib 100 mg, o nilotinib 300 mg cada 12 horas, como terapia de primera línea sin que sea posible con la evidencia disponible sugerir de manera preferencial uno de ellos. El uso de inhibidores de segunda generación ha demostrado lograr respuestas moleculares más profundas y tempranas lo cual pudiera beneficiar especialmente a pacientes de alto riesgo. Recomendación de expertos.

• No existe evidencia de beneficio del tratamiento con dosis iniciales de imatinib mayores de 400 mg y las mismas se relacionan con una menor adherencia por lo que su uso en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica no se recomienda. Recomendación fuerte en contra.

• Los pacientes con LMC que evolucionen a fase acelerada durante el tratamiento con imatinib deben recibir tratamiento con un inhibidor de tirosin cinasa de segunda generación. Recomendación fuerte a favor.

• Los pacientes con LMC en crisis blástica y que sean candidatos a tratamientos intensivos deben recibir tratamiento con quimioterapia combinada con un inhibidor de tirosin cinasa. Basados en la mejor evidencia.

• Los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica que iniciaron tratamiento de primera línea con Imatinib deben ser cambiados a un inhibidor de segunda generación (Nilotinib, Dasatinib, Ponatinib) si presentan falla o intolerancia al tratamiento. Recomendación fuerte a favor.

• Los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica que iniciaron manejo de primera línea con nilotinib o dasatinib deben cambiar al inhibidor que no hayan recibido. Recomendación fuerte a favor.

• Para el tratamiento de segunda línea en pacientes con leucemia mieloide crónica, el inhibidor de tirosina cinasa debe seleccionarse según el perfil de toxicidad y las comorbilidades del paciente. Recomendación de expertos.

• En pacientes con leucemia mieloide crónica tratados con inhibidores de tirosin cinasa, las respuestas citogenética y molecular son los principales determinantes del pronóstico. Recomendación fuerte a favor.

• Los inhibidores de tirosin cinasa tienen patrones de toxicidad diferentes que deben ser considerados al momento de escoger el medicamento y durante el seguimiento. Punto de buena práctica.

• Para todos los pacientes con diagnóstico de LMC reciente los inhibidores de tirosin cinasa son el tratamiento de primera línea. Sin embargo en los pacientes que no logran las siguientes metas de tratamiento, el trasplante debe ser considerado como una opción:

— A los tres meses respuesta hematológica completa o respuesta citogenética menor (Ph+ menos de 95%).

— A los 6 meses respuesta citogenética parcial (Ph+ menor de 35% o PCR para BCRABL menor o igual a 10%).

— A los 12 meses respuesta citogenética completa o PCR para BCRABL menor o igual a 1%.

— Los pacientes en quienes se detecte la mutación T315i deben ser considerados candidatos a trasplante de forma temprana. Punto de buena práctica (5).

El INVIMA con base en la información de sus bases de datos y las recomendaciones publicadas por parte de la de la Agencia de Medicamentos Española (AEMPS) y por la Agencia de Medicamentos de Francia (ANSM), acerca del riesgo de reactivación del virus de la hepatitis b (VHB) en pacientes tratados con imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib (medicamentos inhibidores de la tirosina quinasa BCRABL) recomienda (8):

• Llamar a Revisión de Oficio a todos los productos con principio activo imatinib, dasatinib, nilotinib o bosutinib, con el fin de ajustar su información farmacológica en lo siguiente:

• Advertencias:

— Se deberá realizar serología del VHB a todos los pacientes antes de iniciar tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa BCRABL.

— En caso de que dicha serología diese un resultado positivo (incluidos pacientes con enfermedad activa), antes de administrar el inhibidor de la tirosina quinasa BCRABL, se deberá consultar a un especialista en el manejo de la hepatitis B.

— Así mismo se consultará con un especialista siempre que, una vez iniciado el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa BCRABL, se obtenga un resultado positivo en la serología del VHB.

— En los portadores del VHB que requieran tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa BCRABL se vigilará estrechamente, durante el tratamiento y varios meses tras finalizar el mismo, la aparición de cualquier signo o síntoma indicativo de infección activa por el virus.

REFERENCIAS:

1. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA. Consultas Registro Sanitario Sistema de Tramites en Linea. 2016.

2. Truven Health Analytics Inc. Drugdex Micromedex®. 2016.

3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS. Ficha técnica y prospecto al usuario: Bosutinib. 2016.

4. NIH Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos. Medline Plus: Bosutinib [Internet]. 2016. Available from: https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a613005es.html.

5. Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias, Instituto Nacional de Cancerología ESE Guía de Práctica Clínica para la detección, tratamiento y seguimiento de leucemias linfoblástica y mieloide en población mayor de 18 años. Colombia 2017.

6. Edward Chu VTDJ. Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual 2014. 14th ed. Jones Bartlett Learning 2014, editor. Jones Bartlett Learning, 2014; 2014. 600 páginas.

7. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12th ed. S.A MHIE, editor. Mexico. D.F.; 2011.

8. INVIMA C revisora de medicamentos. Alerta sanitaria inhibidores tirosina cinasa BCR-ABL [Internet]. 2016. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/2016/INFORMACIONPARAPROFESIONALESDELASALUDPACIENTESYCUIDADORESINHIBIDORESDELDELATIROSINAQUINASABCRABL.pdf.

MINISTERIO DE SALUD DE COLOMBIA