EFECTOS SECUNDARIOS - TOLERABILIDAD: En estudios de fase II, doscientos cincuenta y seis pacientes recibieron bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple en monoterapia o en combinación con dexametasona. El 97% de los pacientes (n = 248) experimento una reacción adversa (RAM) a bortezomib. Se notificaron RAM que obligaron a interrumpir el tratamiento en el 17% (n = 44) de los pacientes. Los motivos de la interrupción del tratamiento se distribuyeron de manera uniforme entre los tipos más frecuentes de toxicidad y fueron neuropatía periférica (4%), trombocitopenia (4%), diarrea (2%) y fatiga (2%). En los estudios en fase II sobre mieloma múltiple (n = 256), los pacientes con aclaramientos de creatinina calculados = 50 ml/ min (n = 52) presentaron una incidencia mayor de acontecimientos adversos graves (60% frente al 51 y 41% en los grupos de 51-80 ml/min y >80 ml/min, respectivamente), con mayor frecuencia de efectos cardiacos graves, aunque ninguno especialmente llamativo. La incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG) fue mayor en pacientes con alteraciones renales antes del tratamiento. En este análisis, el acontecimiento adverso (AA) registrado con mayor frecuencia en el grupo con cifras de aclaramiento de creatinina más bajas fue la neutropenia, pero cuando se incluyeron la creatinina sérica y el recuento absoluto de neutrófilos en el análisis no se observó relación alguna. Los pacientes de 51-65 años presentaron una incidencia similar de

AA, AAG y suspensiones del tratamiento. Los menores de 50 años, un subgrupo de tamaño inferior, presentaron menos AAG y suspensiones, particularmente en lo que concierne a las clases de órganos y sistemas (COS) metabólico y vascular. El número de pacientes con alteración de las enzimas hepáticas (= 1,5 x límite superior normal [LSN] para Aspartato aminotransferasa [AST] y Alanina aminotransferasa [ALT]) fue demasiado pequeño para poder extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad en pacientes con función hepática anormal.

INDICACIONES: Terapia combinada para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que previamente no han recibido terapia. Tratamiento de mieloma múltiple en pacientes que han recibido cuando menos una terapia previa. Tratamiento de linfoma de células del manto en pacientes que han recibido cuando menos una terapia previa.

MECANISMO DE ACCIÓN: Bortezomib inhibe la función de los proteosomas, estructuras celulares que eliminan las proteínas defectuosas y controlan el crecimiento celular. Las proteínas deterioradas se van acumulando en el interior de la célula provocando la apoptosis celular. Las células normales pueden tolerar la inhibición del proteosoma, mientras que las cancerosas dependen del equilibrio proteico, por lo que la inactivación del proteosoma las destruiría. Los proteosomas controlan la vida media de varias proteínas regulatorias que son degradas constantemente, tales como aquellas que están involucradas en el ciclo celular. La falla de las proteosomas, puede llevar a la regulación anormal del ciclo celular y crecimiento celular descontrolado. El ciclo celular está controlado por señales negativas y positivas. Una alteración en las proteínas involucradas en estos controles puede cambiar el balance y jugar un rol muy importante en el desarrollo y la progresión del cáncer. En una célula normal, los proteosomas degradan proteínas que inhiben el ciclo celular, tales como los inhibidores de las kinasas dependientes de ciclinas (CKI) (Adams J 2002). Bortezomib (Salina J 2008) es un inhibidor del proteosoma diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica. Bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromolar (µM), no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que el bortezomib se disocia del proteosoma con una t ½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por bortezomib es reversible. La inhibición del proteosoma mediada por el bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogenesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, bortezomib altera la capacidad de las células mielomatosas para interactuar con el microambiente de la medula ósea. Los experimentos realizados demuestran que el bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos proapoptoticos de la inhibición del proteosoma que las células normales. Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple. Bortezomib es por tanto un fármaco citotóxico con un nuevo mecanismo de acción, lo que supone un nuevo “target” para el tratamiento de neoplasias (Rajkumar 2005) la inhibición de manera reversible de la actividad quimiotripsina del proteasoma 26S, complejo enzimático de gran tamaño presente en todas las células eucariotas, que degrada más del 80% de les proteínas de la célula y específicamente algunas de las que regulan la progresión del ciclo celular. Se trata de una proteólisis dirigida; el proteosoma degrada las proteínas marcadas con ubiquitina (una proteína de bajo peso molecular que sirve de marcador de las que deben ser degradadas). La inhibición del proteosoma altera la homeostasis y el recambio de ciertas proteínas y conduce a la apoptosis celular.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o al manitol. Úsese con precaución cuando se administre concomitantemente con medicaciones asociadas a neuropatía periférica o hipotensión, en pacientes con historia de alergias o asma, en pacientes que presenten alteraciones hidroelectrolíticas o del balance ácido-base, en pacientes con disminución en el flujo hepático, hipotensión y deshidratación, mielosupresión o historia de neuropatía periférica o falla renal. Bortezomib no debe ser usado en niños y adolescentes, a raíz de la experiencia limitada actualmente disponible.

EMBARAZO Y LACTANCIA: No se dispone de datos clínicos sobre su uso en mujeres embarazadas. No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib. Los hombres y las mujeres, con capacidad de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la terapia con bortezomib. Si se decide usar bortezomib durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco, necesitara ser informada

de los posibles riesgos para el feto. No se sabe si se excreta en la leche humana. Se desaconseja la lactancia materna durante su uso.

INTERACCIONES: Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemias e hiperglucemias en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con bortezomib, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Hable con su médico antes de usar bortezomib si tiene alguna de las condiciones a continuación: Valores bajos de glóbulos rojos o blancos, problemas de sangrado y/o números bajos de plaquetas en su sangre, diarrea, estreñimiento, náusea o vómito, desmayo, mareo o aturdimiento en el pasado. Problemas de riñón, deterioro hepático moderado a severo. Adormecimiento, hormigueo o dolor en las manos o pies (neuropatía) en algún momento en el pasado. Problemas con el corazón o con la presión sanguínea. Falta de aliento o tos. Se debe hacer pruebas de sangre regulares antes y durante el tratamiento con bortezomib, para verificar periódicamente sus conteos de células sanguíneas.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: BOTEMIB se utiliza por vía parenteral intravenosa (IV) o subcutánea. Para la aplicación (IV) se requiere agregar al vial de BOTEMIB 3,5 mL de solución salina normal (cloruro de sodio al 0,9%) para obtener una concentración final de 1 mg/ml, administrar en bolo durante 3 a 5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 mg/mL (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables. Para la aplicación (SC) se requiere agregar al vial de BOTEMIB 1,4 mL de solución salina normal (0,9%) para obtener una concentración final de 2,5 mg/ml. Agítese hasta la completa disolución del polvo. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. La solución reconstituida debe ser utilizada dentro de las 8 horas de preparación. Para la administración subcutánea, se aconseja inyectar la solución reconstituida en los muslos (derecho o izquierdo) o el abdomen (a derecha o izquierda). Los sitios de inyección deben rotarse para inyecciones sucesivas. Las siguientes inyecciones deben administrarse al menos a 2,5 cm de un sitio anterior y nunca en zonas en el que el tejido este blando, amoratado, eritematoso, o endurecimos. Si se producen reacciones locales en el sitio de inyección tras la administración subcutánea, se pueden administrar una solución menos concentrada de BOTEMIB (1 mg/ml en lugar de una dosis de 2,5 mg/ml). Debido a que cada vía de administración tiene una concentración diferente luego de reconstituido, se debe tener precaución en el cálculo del volumen a administrar.

Tratamiento del Linfoma de células del manto, en pacientes que al menos han recibido una terapia previa: La dosis usual inicial de BOTEMIB recomendada es de 1,3 mg/m2/dosis administrada como una inyección intravenosa o subcutánea, dos veces por semana durante dos semanas (los días 1, 4, 8 y 11). Deben trascurrir al menos 72 horas entre dosis consecutivas. Para una terapia prolongada de más de 8 ciclos, puede ser administrado con el esquema estándar o con el esquema de mantenimiento de una vez por semana durante 4 semanas (los días 1, 8, 15 y 22) seguidos por un periodo de descanso de 13 días (los días 23 al 35).

Tratamiento de mieloma múltiple

a. Pacientes no tratados previamente: Antes de iniciar el tratamiento con BOTEMIB en combinación con melfalan y prednisona, el recuento de plaquetas debe ser > a 70 x 109/L; el recuento absoluto de neutrófilos debería ser de 1 x 109/L o más, y no debería haber toxicidad hematológica que remita a grado 1 o línea de base. La pauta de dosis recomendada de BOTEMIB para el tratamiento de mieloma múltiple en pacientes no tratados previamente, es de 1,3 mg/m2/dosis IV o SC dos veces por semana durante 6 semanas (los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32), seguidos de un periodo de descanso de 10 días (del 33 a 42) para los ciclos de 1 a 4; seguido de una vez por semana durante 6 semanas (los días 1, 8, 22, y 29) luego de un periodo de descanso de 13 días (los días 30 a 42) para los ciclos de 5 a 9. Administrar en combinación con melfalan oral de 9 mg/m2 y prednisona oral 60 mg/m2 para los ciclos del 1 al 9, los días 1, 2, 3, 4. El régimen es de un total de nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas.

b. Pacientes en recaída: La dosis recomendada de BOTEMIB en el tratamiento del mieloma múltiple recidivante es de 1,3 mg/m2 por dosis, administrada en forma de bolo inyección intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido por un periodo de descanso de 10 días (días 12 a 21). Si se requiere un tratamiento prolongado por más de 8 ciclos, BOTEMIB 1,3 mg/m2 puede administrarse en la pauta de dosis recomendada o en un programa de mantenimiento de una vez por semana durante 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguido por un periodo de descanso de 13 días (días 23 a 35).

Ajustes de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento en monoterapia: El tratamiento con BOTEMIB deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con BOTEMIB con una reducción de dosis del 25% (1,3 mg/m2 deben reducirse a 1,0 mg/m2; si se inició con 1,0 mg/m2 debe reducirse a 0,7 mg/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con BOTEMIB, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos. Los pacientes con neuropatía severa preexistente, solo podrán ser tratados con BOTEMIB tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Pacientes pediátricos: No ha sido demostrada la eficacia y seguridad de bortezomib en niños, por lo tanto se desaconseja su uso, la indicación en este grupo de pacientes queda sujeta a la relación riesgo-beneficio que evalué el médico tratante.

Pacientes ancianos: No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de bortezomib no está afectada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina (ClCr) >20 mL/min/1,73 m2), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de bortezomib está afectada en pacientes con insuficiencia renal grave sin estar en diálisis (ClCr <20 mL/min/1,73 m2). Se debe administrar BOTEMIB después del procedimiento de diálisis ya que se puede reducir la concentración de bortezomib.

Pacientes con insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática moderada a grave repercute en la eliminación de bortezomib y puede incrementar las probabilidades de interacciones con otros principios activos. Los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser tratados con extrema precaución y debería considerarse una reducción de la dosis. Reducir la dosis inicial a 0,7 mg/m2 para el primer ciclo de terapia. En los ciclos posteriores, la dosis puede ir aumentado a 1 mg/m2 o una nueva reducción a 0,5 mg/m2 en función de la tolerabilidad del paciente.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa o subcutánea.

DESCRIPCIÓN: El bortezomib es un inhibidor del proteosoma cuyo objetivo no son solo las células del mieloma, sino que también actúa en el microambiente de la médula ósea, inhibe la unión de las células del mieloma a las células del estroma de la médula ósea, así como ha demostrado efectos anabólicos en el hueso.

PRESENTACIÓN: Polvo liofilizado para solución inyectable por 3,5 mg (INVIMA 2014M-0014807). Bortezomib inyectable se presenta en viales de 10 mL envasados individualmente en estuches, que contienen 3,5 mg de bortezomib. Conservar a resguardo de la luz en lugar seco y a temperatura ambiente inferior a 30 °C. Una vez preparada la solución debe utilizarse inmediatamente, si fuese necesario diferir su uso, puede conservarse 8 horas a 25°C de temperatura. Una vez pasado este lapso de tiempo el contenido debe ser descartado.

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