COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta de BUPRION® contiene:

Bupropion clorhidrato 150 mg

Excipientes c.s.p.

INDICACIONES: Nuevas indicaciones: indicado en el tratamiento de episodios depresivos graves. Después de haber obtenido una respuesta satisfactoria, la continuación de la terapia con bupropion resulta eficaz para prevenir una recidiva como coadyuvante en el manejo farmacológico de pacientes que quieren dejar de fumar.

FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas de liberación controlada. Uso en adultos. Vía de administración oral

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El bupropión (anfebutamona) es un antidepresivo con características de ser un inhibidor en la recaptura de dopamina y de noradrenalina. Los mecanismos de acción en el tratamiento del tabaquismo son diferentes a los de sus propiedades como antidepresivo.

El bupropión (anfebutamona) bloquea la activación de receptores nicotínicos, con lo que se obtiene respuesta en pacientes con dependencia a la nicotina, y por tanto es efectivo en el tratamiento de la avidez. Tras la administración oral de 150 mg de BUPRION® de liberación controlada a voluntarios sanos, se observaron concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) de 100 nanogramos/ml a las 2.5 a 3 horas. Los valores del AUC y de la Cmáx. de hidroxibupropión son aproximadamente de 3 y 14 veces más altos, respectivamente, que los valores de Cmáx. y AUC de bupropión. La Cmáx. de treohidobupropión es comparable a la Cmáx. de bupropión, mientras que el AUC de treohidrobupropión es aproximadamente 5 veces mayor que el bupropión. Los niveles plasmáticos máximos de hidroxibupropión y treohidrobupropión se alcanzan después de unas 6 horas de administración de una dosis única de bupropión.

El estado de equilibrio de bupropión y sus metabolitos se alcanza en 5 a 8 días. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta; aunque al menos 87% de la dosis es absorbida. La absorción oral no está significativamente afectada (1 hora) cuando se toma con los alimentos.

Bupropión (anfebutamona) es ampliamente metabolizada y se han identificado tres metabolitos básicos: hidroxibupropión (hidroxianfebutamona), treohidrobupropión (treohidroanfebutamona) y eritrohidrobupropión (eritrohidroanfebutamona); todos ellos farmacológicamente activos y posiblemente de importancia clínica ya que las concentraciones plasmáticas de éstos son mayores que el bupropión (anfebutamona).

Bupropión, hidroxibupropión y treohidrobupropión se unen moderadamente a proteínas plasmáticas (84, 77 y 42%, respectivamente). Bupropión y sus metabolitos activos se excretan en leche humana. Su metabolismo se realiza en hígado, con formación de tres metabolitos activos farmacológicamente en plasma: hidroxibupropión y los isómeros aminoalcohólicos treohidrobupropión y eritrobupropión. Estos pueden tener importancia clínica, ya que sus concentraciones en plasma son tan o más altos como las de bupropión. Los metabolitos activos son metabolizados a metabolitos inactivos y excretados en la orina. El ácido metaclorobenzoico es el principal metabolito urinario.

La vida media de eliminación de bupropión después de su administración por periodos prolongados es de 21 días y el estado estable de las concentraciones plasmáticas es alcanzado dentro de los primeros 8 días.

El hidroxibupropión es el principal metabolito del bupropión producido por los inhibidores de la isoenzima CYP2D6 del citocromo CYP450. Deben vigilarse las interacciones del bupropión con otros fármacos que se utilizan, ya que éste es metabolizado por el citocromo CYP450 y los medicamentos que comparten esta vía de metabolismo pueden presentar interacciones importantes de alto riesgo. Con BUPRION® (sistema de liberación controlada) se obtienen niveles constantes del principio activo en sangre alcanzando el efecto deseado y manteniéndolo por un extenso periodo. Además, permite el control de la biodisponibilidad del fármaco.

CONTRAINDICACIONES: Cualquiera de los componentes de la preparación. Se contraindica en los pacientes que sufren trastornos convulsivos. Se contraindica en los pacientes sometidos una suspensión abrupta de alcohol o sedantes. Bupropion en tabletas no debe administrarse a pacientes que actualmente se encuentren bajo tratamiento con cualquier otra preparación que contenga bupropion, ya que la incidencia de casos de convulsiones depende de la dosis. Se contraindica en los pacientes que presentan un diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa, ya que en esta población de pacientes se observó una mayor incidencia de casos de convulsiones cuando se administró una formulación de bupropion de liberación inmediata. Se contraindica el uso concomitante de bupropion con inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOS). Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la suspensión de la terapia con IMAOS irreversibles y la iniciación del tratamiento con bupropion tabletas. Precauciones y advertencias: convulsiones: no se debe exceder la dosis recomendada ya que el riesgo de sufrir convulsiones se asocia con la dosificación de bupropion. El riesgo de que se presenten convulsiones al usar bupropion parece asociarse fuertemente con la presencia de factores de riesgo predisponentes. Por tanto, bupropion debe administrarse con extrema precaución en pacientes con uno o más factores predisponentes para un bajo umbral de convulsivo. Estos incluyen: - historial de traumatismos craneoencefálicos. - tumor en el sistema nervioso central (SNC). - historial de convulsiones. - administración concomitante de otros medicamentos que se sabe disminuyen el umbral de convulsiones. Además, se debe tener precaución en aquellas circunstancias clínicas asociadas con un aumento en el riesgo de convulsiones. Estas incluyen: uso excesivo de alcohol o sedantes, diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina y el uso de estimulantes o productos anoréxicos. Se debe suspender la terapia con bupropion, y no volverse a iniciar, en aquellos pacientes que experimenten alguna convulsión durante el tratamiento. Reacciones de hipersensibilidad: la terapia con bupropion debe suspenderse inmediatamente si los pacientes experimentan reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento. Los médicos deben estar conscientes de que los síntomas pueden persistir aún después de suspender la terapia con bupropion. Además, se debe proporcionar un tratamiento clínico, según sea el caso. Insuficiencia hepática: bupropion debe emplearse con extrema precaución en los pacientes con cirrosis hepática grave. Es necesario reducir la frecuencia de la administración en estos pacientes, ya que experimentan un aumento sustancial en las concentraciones máximas de bupropion, por lo que es probable que haya lugar a una mayor acumulación en estos pacientes. Se debe vigilar estrechamente a todos los pacientes con insuficiencia hepática, con el fin de determinar posibles efectos adversos (p.ej., insomnio, boca seca, convulsiones), los cuales podrían indicar concentraciones elevadas de fármaco o sus metabolitos. Insuficiencia renal: el bupropion se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos activos, los cuales a su vez se metabolizan posteriormente y se excretan por la vía renal. Por tanto, el tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal debe iniciarse a una dosis y frecuencia reducida, ya que el bupropion y sus metabolitos podrían experimentar un mayor grado de acumulación en estos pacientes. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con el fin de determinar posibles efectos adversos (p.ej., insomnio, boca seca, convulsiones), los cuales podrían indicar concentraciones elevadas de fármaco o metabolitos. Pacientes de edad avanzada: la experiencia clínica existente con bupropion no ha identificado diferencia alguna entre la tolerabilidad por los pacientes de edad avanzada y los demás pacientes adultos. Sin embargo, no es posible descartar que algunos individuos de edad avanzada tengan una mayor sensibilidad al bupropion. Por lo que es posible que se requiera reducir la frecuencia y la dosis de administración. Niños y adolescentes <18 años de edad: el tratamiento con antidepresivos se asocia con un aumento en el comportamiento y pensamientos suicidas en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor, así como otros trastornos psiquiátricos, agravamiento clínico y riesgo de suicidio en adultos con trastornos psiquiátricos. Los pacientes deprimidos podrían experimentar un agravamiento de sus síntomas depresivos, o ideación y comportamiento suicida (tendencias suicidas), o ambas cosas, independientemente si se encuentran o no bajo tratamiento con medicamentos antidepresivos. El riesgo persiste hasta que se presenta una remisión significativa. Debido a que es posible que los pacientes no muestren alguna mejoría durante las primeras semanas o más de tratamiento, deben ser vigilados estrechamente con el fin de determinar si hay agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y tendencias suicidas, especialmente al inicio de un ciclo de tratamiento, o cuando se realicen cambios en la dosificación, ya sean aumentos o disminuciones. La experiencia clínica general existente con todas las terapias antidepresivas indica un posible aumento del riesgo de suicidio en los pacientes que se encuentran en las primeras etapas de recuperación. Los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que presentan algún grado significativo de ideación suicida antes de comenzar el tratamiento, se encuentran en un mayor riesgo de experimentar pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo cual deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento. Además, en un metaanálisis de estudios clínicos en los que se usaron antidepresivos, controlados con placebo, administrados a pacientes adultos con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos, se demostró un incremento en el riesgo de desarrollar comportamientos y pensamientos suicidas asociados con el uso de antidepresivos, en comparación con el placebo, en pacientes menores de 25 años de edad. Se debe advertir a los pacientes (y a los que los cuidan) que es necesario establecer vigilancia para determinar cualquier agravamiento de sus trastornos (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/ comportamiento suicida o pensamientos de autoagresión, así como buscar asesoría médica en forma inmediata, en caso de que se presenten estos síntomas. Es preciso reconocer que la aparición de algunos síntomas neuropsiquiátricos podría relacionarse tanto como con el estado de la enfermedad subyacente, como con la terapia medicamentosa. Se debe considerar la realización de un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo la posible suspensión de la terapia medicamentosa, en aquellos pacientes que experimenten agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/ comportamiento suicida, especialmente si estos síntomas son graves, de aparición abrupta, o si no formaban parte de los síntomas que ya presentaba el paciente. Síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo manía y trastorno bipolar: se han reportado síntomas neuropsiquiátricos. En particular, se ha observado sintomatología psicótica y maníaca, principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas. Además, existe la posibilidad de que los pacientes experimenten un episodio depresivo grave como la presentación de trastorno bipolar. Es de consenso general (aunque no se estableció en los estudios controlados) que al tratar un episodio de este tipo con algún agente antidepresivo solo, es posible que aumente la probabilidad de una precipitación de algún episodio mixto/ maníaco en los pacientes en riesgo de padecer trastorno bipolar. La limitada información clínica existente sobre el uso de bupropion en combinación con tranquilizantes en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar, sugiere una tasa reducida de cambio a la fase maníaca. Antes de iniciar el tratamiento con algún antidepresivo, se debe evaluar adecuadamente a los pacientes, con el fin de determinar si se encuentran en riesgo de presentar trastorno bipolar; estas pruebas de detección deben incluir un historial psiquiátrico detallado, incluyendo un historial familiar de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Enfermedad cardiovascular: existe poca experiencia clínica sobre el uso de bupropion para tratar la depresión en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Se debe tener cuidado al emplear bupropion en estos pacientes. Sin embargo, bupropion fue generalmente bien tolerado, en estudios para cesación de tabaquismo realizados en pacientes con cardiopatía isquémica. Tensión arterial: en un estudio realizado en sujetos no deprimidos (incluyendo tanto fumadores como no fumadores), que padecían hipertensión en etapa i sin tratamiento, el bupropion no produjo efecto estadísticamente significativo en la tensión arterial. Sin embargo, se han recibido comunicaciones espontáneas de aumentos (en ocasiones graves) en la presión arterial; además, el uso concomitante de bupropion con algún sistema transdérmico de nicotina podría ocasionar elevaciones en la tensión arterial.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios en animales de experimentación no revelan daño directo ni indirecto relacionado al desarrollo del feto, ni al desarrollo perinatal y posnatal. En estudios en ratas relacionados a la fertilidad, no revelaron efectos dañinos, sin embargo, debido a que los estudios en animales no siempre revelan lo que sucede en el humano, la administración de BUPRION®, deberá ser solamente considerada, si el beneficio es mayor que el riesgo potencial.

REACCIONES ADVERSAS: Los efectos secundarios que deben ser informados a su médico inmediatamente son:

Más comunes: Escalofríos, fotosensibilidad, astenia, edema facial y fiebre. Es importante advertir que dejar de fumar está frecuentemente relacionado con síntomas de retirada de la nicotina, como insomnio, agitación, temblor y sudoración.

La administración de bupropión (anfebutamona) en algunos pacientes (> 1/100) puede producir las siguientes reacciones secundarias:

Generales: Fiebre.

Gastrointestinales: Sequedad de boca, alteración gastrointestinal incluyendo náuseas y vómito, dolor abdominal, estreñimiento.

Sistema nervioso central: Insomnio, temblor, alteración de la concentración, cefalea, mareo, depresión, agitación, ansiedad.

Cutáneas/hipersensibilidad: Rash, prurito, sudación, urticaria y alteraciones del gusto.

Reacciones secundarias no habituales:

Generales: Dolor torácico y astenia.

Cardiovasculares: Taquicardia. Aumento de la presión arterial (a veces grave), rubor.

Sistema nervioso central: Confusión.

Reacciones secundarias raras:

Cardiovaculares: Vasodilatación, hipotensión postural y síncope.

Endocrinas y metabólicas: Anorexia.

Sentidos especiales: Tinnitus, alteraciones de la visión.

Cutáneas/hipersensibilidad: Angioedema, disnea/broncospasmo y choque anafiláctico. También se ha notificado eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, artralgia, mialgia y fiebre junto con rash y otros síntomas indicativos de hipersensibilidad retardada. Estos síntomas pueden parecerse a la enfermedad del suero.

Sistema nervioso central: Convulsiones tónico-clónicas generalizadas, tipo de convulsión que puede dar lugar en algunos casos a confusión poscomicial o alteración de la memoria.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y CON ALIMENTOS: El bupropión (anfebutamona) y su principal metabolito hidroxibupropión o hidroxianfebutamona son inhibidores de la ruta de CYP2D6. En un estudio farmacocinético en humanos, la administración concomitante de hidrocloruro de bupropión o hidrocloruro de anfebutamona y desipramina a voluntarios sanos, dio lugar a un aumento de cinco veces el AUC y un aumento de dos veces la Cmáx. De desipramina. La inhibición de la CYP2D6 estuvo presente durante por lo menos siete días.

La terapia concomitante con medicamentos predominantemente metabolizados por esta isoenzima con índices terapéuticos estrechos incluye ciertos antidepresivos como desipramina, imipramina y paroxetina; antipsicóticos como risperidona, tioridazina; ß-bloqueadores como metoprolol y antiarrítmicos de tipo CL como propafenona, flecainida, deberá iniciarse en el margen más bajo del intervalo de dosis del medicamento concomitante.

Los hallazgos in vitro indican que bupropión (anfebutamona) es metabolizado a su principal metabolito activo hidroxibupropión (hidroxianfebutamona), principalmente por el citocromo P-450 2B6 (CYP2B6), de donde deberá tenerse precaución cuando el bupropión se administre conjuntamente con medicamentos de los que se conoce que afectan la isoenzima CYP2B6 (como orfenadrina, ciclofosfamía, ifosfamida). Se ha observado psicosis grave en aquellos pacientes cuando se les sustituye fluoxetina por bupropión, y otros pacientes tratados con bupropión desarrollan respectivamente manía y convulsiones al retirar la fluoxetina. Debido a que el bupropión (anfebutamona) se metaboliza ampliamente, se aconseja tener precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, ya que inducen el metabolismo de estos fármacos, o inhibe el metabolismo del ácido valproico, debido a que afecta su eficacia y seguridad clínica.

Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la interrupción de la administración de IMAO irreversibles y el inicio del tratamiento con bupropión. En cuanto a la IMAO reversibles, el periodo depende de la semivida de eliminación plasmática del producto específico. La administración conjunta de IMAO y bupropión puede ser tóxica.

Con levodopa o amantadina estudios clínicos señalan que hay mayor incidencia de efectos indeseables como náuseas, vómitos, excitación, inquietud y temblor postural. Con ritonavir se produce un posible aumento de los efectos adversos de bupropión, debido a la inhibición de su metabolismo hepático.

Ha habido comunicaciones poco comunes de efectos neuropsiquiátricos adversos, o reducción de la tolerancia al alcohol en pacientes que beben alcohol durante el tratamiento de BUPRION®. El uso concomitante de BUPRION® y de un sistema transdérmico de nicotina puede ocasionar aumento en la presión arterial.

POSOLOGÍA: El tratamiento inicial: 100 mg a 150 mg dosis única de preferencia en la mañana. Pacientes que no responden en forma adecuada a la dosis indicada, pueden beneficiarse con incrementos en la dosis hasta un máximo de 300 mg/día. Los incrementos en la dosis deberán ocurrir con intervalos mínimos de una semana.

La dosis máxima unitaria: No deberá exceder los 225 mg cada 24 horas. Dosis mayores de 150 mg/día deberán administrarse con un intervalo de 12 horas. Terapia de mantenimiento: La dosis más baja que mantenga la remisión de la depresión en la dosis recomendada. Los pacientes que deben permanecer bajo tratamiento con BUPRION®, por ser portadores de episodios agudos de depresión, requieren algunos meses de tratamiento antidepresivo, por lo que se recomienda administrar el medicamento de acción controlada en un horario matutino para evitar el insomnio que el fármaco pudiera provocar.

SOBREDOSIS: Se ha comunicado la ingestión aguda de dosis superiores a 10 veces la dosis terapéutica máxima. La sobredosificación ha dado origen a la aparición de síntomas que incluyen somnolencia, alucinaciones y pérdida de la conciencia. Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, raramente se han notificado fallecimientos relacionados con sobredosis de bupropión (anfebutamona) en pacientes que ingirieron dosis masivas del fármaco. En caso de sobredosificación se aconseja ingresar al paciente a un hospital, asegurar la vía respiratoria, oxigenación y una ventilación adecuada. Puede iniciarse un lavado gástrico si se efectúa poco después de la ingestión. También se recomienda el uso de carbón activado. No se conoce un antídoto específico para bupropión (anfebutamona).

PRESENTACIÓN: BUPRION® 150 mg de Bupropion clorhidrato caja por 30 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2014M-0015152).

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