FÓRMULA: Cada VIAL contiene 2 mg de exenatida.

Excipientes

Polvo: Polimero poli (D,L-lactido-co-glicólido) y sucrosa.

Solvente: Carmelosa de sodio, cloruro de sodio, polisorbato 20, monohidrato de fosfato sódico monobásico, heptahidrato de fosfato sódico dibásico y agua para inyectables.

INDICACIONES: BYDUREON® está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en combinación con:

• Metformina.

• Sulfonilurea.

• Tiazolidinediona.

• Metformina y sulfonilurea.

• Metformina y tiazolidinediona.

En adultos que no han alcanzado control glucémico adecuado con dosis de tolerancia máxima de estas terapias orales.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de acción: Las incretinas, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), mejoran la secreción de insulina dependiente de la glucosa y muestran otras acciones antihiperglucemiantes luego de su liberación a la circulación desde el intestino. La exenatida es un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) que mejora la secreción de insulina dependiente de la glucosa y muchas otras acciones antihiperglucemiantes de las incretinas.

La secuencia de aminoácidos de la exenatida se superpone parcialmente a la del GLP-1 humano. La exenatida ha mostrado unirse y activar el receptor humano conocido de GLP-1 in vitro. Esto lleva a un incremento tanto en la síntesis de insulina dependiente de la glucosa, como a la secreción in vivo de insulina a partir de las células beta pancreáticas por mecanismos que involucran al AMP cíclico y/o otras vías de señalización intracelular. La exenatida promueve la liberación de insulina a partir de células beta en presencia de concentraciones elevadas de glucosa. Cuando se administra in vivo, la exenatida imita ciertas acciones antihiperglucemiantes del GLP-1.

Exenatida suprime la secreción de glucagón el cual está inapropiadamente elevado en pacientes con diabetes tipo 2. Al disminuir el glucagón disminuye la producción hepática de glucosa. Sin embargo, la exenatida no impide la respuesta normal del glucagón y otras respuestas de hormonas a la hipoglucemia.

Exenatida demora el vaciado gástrico reduciendo por lo tanto la velocidad a la cual aparece la glucosa derivada de alimentos en la circulación.

La administración de exenatida ha mostrado reducir la toma de alimentos, debido a apetito disminuido y saciedad incrementada.

Propiedades farmacodinámicas: Exenatida mejora el control glucémico mediante los efectos sostenidos de reducir las concentraciones de glucosa tanto en ayunas como postprandial en pacientes con diabetes tipo 2. A diferencia del GLP-1 nativo, BYDUREON? tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico en humanos adecuado para administración única semanal.

Un estudio farmacodinámico con exenatida demostró en pacientes con diabetes tipo 2 (n=13) una restauración de la primera fase de secreción de insulina y una mejora en la secreción de la segunda fase de secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa.

Eficacia clínica: Los resultados de estudios clínicos a largo plazo de BYDUREON? se muestran abajo. Estos estudios comprendieron 1628 sujetos (804 tratados con BYDUREON?), 54% hombres y 46% mujeres, 281 sujetos (141 tratados con BYDUREON?) eran =65 años de edad.

Control glicémico: En dos estudios, BYDUREON? 2 mg una vez semanal ha sido comparado con exenatida 5 µg dos veces por día por 4 semanas seguido por exenatida 10 µg dos veces por día. Un estudio fue de 24 semanas de duración (n= 252) y el otro de 30 semanas (n= 295) seguido por un estudio de extensión abierto donde todos los pacientes fueron tratados con BYDUREON? 2 mg una vez por semana por 22 semanas adicionales (n= 243). En ambos estudios, la disminución en la HbA1c fue evidente en ambos grupos de tratamiento tan pronto como en la primera medición de HbA1c post-tratamiento (semanas 4 o 6).

BYDUREON? resultó dar una reducción estadísticamente significativa en HbA1c comparado con pacientes recibiendo exenatida dos veces por día (Tabla 1).

Se observó un efecto clínicamente relevante de BYDUREON? y exenatida dos veces por día en la HbA1c de los sujetos tratados, sin importar la terapia antidiabética de base en ambos estudios.

Más sujetos en BYDUREON?, comparados con pacientes en exenatida dos veces por día, alcanzaron una HbA1c de =7% o <7% en los dos estudios. Siendo ésta diferencia estadística y clínicamente significativa (p <0.05 y p = 0.0001 respectivamente).

Ambos pacientes de BYDUREON? y exenatida dos veces por día alcanzaron una reducción en peso comparada a la evaluación basal, aunque la diferencia entre ambas ramas de tratamiento no fue significativa.

Se observaron posteriores reducciones en la HbA1c y pérdida sostenida de peso por lo menos hasta por 52 semanas en pacientes que completaron ambos estudios, el controlado de 30 semanas y la extensión no controlada. Los pacientes evaluables que cambiaron de exenatida dos veces por día a BYDUREON? (n= 121) alcanzaron la misma mejora en HbA1c de -2.0% al final de la extensión de 22 semanas en comparación con la evaluación basal, que los pacientes tratados con BYDUREON? por 52 semanas.

Se condujo un estudio de 26 semanas de duración en el cual se comparó BYDUREON? 2 mg con insulina glargina una vez por día. BYDUREON? demostró un cambio superior en HbA1c comparado con insulina glargina. Comparado con el tratamiento de insulina glargina, el tratamiento con BYDUREON? disminuyó significativamente el peso corporal medio y fue asociado con menos eventos hipoglucémicos (Tabla 2).

En un estudio doble ciego de 26 semanas, se comparó BYDUREON? con las dosis diarias máximas de sitagliptina y pioglitazona en sujetos usando también metformina. Todos los grupos de tratamiento tuvieron una reducción significativa en HbA1c comparados con la línea de base. BYDUREON? demostró superioridad a ambas sitagliptina y pioglitazona con respecto a cambios en HbA1c desde la evaluación basal.

BYDUREON? significativamente demostró mayores reducciones de peso comparado con sitagliptina. Pacientes con pioglitazona ganaron peso (Tabla 3).

Peso corporal: Se observó una reducción en el peso corporal comparado con la evaluación basal en todos los estudios BYDUREON?. Esta reducción en peso corporal fue vista en pacientes tratados con BYDUREON? independientemente de la ocurrencia de náusea, a pesar de que la reducción fue mayor en el grupo con náusea (reducción media -2.9 kg a -5.2 kg con náusea versus -2.2 kg a -2.9 kg sin náusea).

La proporción de pacientes que tuvieron reducción tanto en peso como en HbA1c variaron de 70% a 79% (la proporción de pacientes que tuvieron reducción en HbA1c varió de 88% a 96%).

Glucosa en plasma/suero: El tratamiento con BYDUREON? resultó en reducciones significativas en concentraciones de glucosa en plasma/suero en ayunas, estas reducciones se observaron tan pronto como en 4 semanas. Reducciones adicionales en concentraciones postprandiales se observaron también. La mejora en concentraciones de glucosa en plasma en ayunas fue sostenida por 52 semanas.

Función de células beta: Los estudios clínicos con BYDU-REON? han indicado una mejoría de la función de células beta, usando medidas como determinaciones de modelo de homeostasis (HOMA B). La durabilidad del efecto en la función de las células beta fue mantenida por 52 semanas.

Presión sanguínea: Se observó una reducción en la presión sistólica en los estudios BYDUREON?. En el estudio comparador de 30 semanas con exenatida dos veces por día, las mejoras en la presión sanguínea se mantuvieron durante 52 semanas.

Lípidos en ayunas: BYDUREON? no mostró efectos adversos en parámetros lipídicos.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicinas ha diferido su obligación de enviar los resultados de estudios con BYDUREON? en uno o más subconjuntos de población pediátrica en diabetes mellitus tipo 2.

CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA: Agente antidiabético.

Código ATC: A10BX04.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Las propiedades de absorción de exenatida reflejan las propiedades de liberación extendida de la formulación BYDUREON®. Una vez absorbida en la circulación, exenatida se distribuye y elimina de acuerdo con sus propiedades farmacocinéticas sistémicas conocidas (según descrito en esta sección).

Absorción: Luego de la administración semanal de 2 mg de BYDUREON?, las concentraciones medias de exenatida excedieron concentraciones eficaces mínimas (~ 50 PG/ml) en 2 semanas con incremento gradual en la concentración promedio de exenatida en plasma por 6 a 7 semanas. Subsecuentemente, las concentraciones de exenatida de aproximadamente 300 PG/ml se mantuvieron, indicando que se había alcanzado el estado estable. Las concentraciones de estado estable de exenatida se mantuvieron durante el intervalo de una semana entre dosis, con una concentración mínima durante la fluctuación de esta concentración terapéutica promedio.

Distribución: El volumen medio aparente de distribución de exenatida luego de la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es 28 l.

Biotransformación y eliminación: Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es predominantemente eliminado por filtración glomerular con degradación proteo lítica subsecuente. La depuración aparente media de exenatida es 9 l/h. Estas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis. Aproximadamente 10 semanas luego de descontinuar la terapia BYDUREON?, las concentraciones medias de exenatida en plasma disminuyeron debajo de las concentraciones mínimas detectables.

Poblaciones especiales

Pacientes con disfunción renal: El análisis farmacocinético de la población de pacientes con disfunción renal recibiendo 2 mg de BYDUREON? indican que puede haber un incremento en la exposición sistémica de hasta 74% y 23% en pacientes con disfunción renal moderada (N=10) y menor (N=56) respectivamente, al compararlos con pacientes de función renal normal (N=84).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha hecho un estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatida se depura principalmente en el riñón, por lo tanto no se espera que la disfunción hepática afecte las concentraciones en sangre de exenatida

Género, raza y peso corporal: El género, la raza y el peso corporal no tienen influencia clínicamente relevante en la farmacocinética de exenatida.

Adultos mayores: Los datos en adultos mayores son limitados, pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición a exenatida con incremento de edad hasta alrededor de los 75 años.

En un estudio farmacocinético de exenatida dos veces por día en pacientes con diabetes tipo 2, la administración de exenatida (10 µg) resultó en un incremento de la media de AUC de exenatida por 36% en 15 sujetos mayores con edades entre 75 a 85 años comparados con 15 sujetos con edades entre 45 a 65 años, posiblemente relacionado con la función renal reducida en el grupo de mayor edad.

Población pediátrica: En un estudio farmacocinético de dosis única de exenatida dos veces por día en 13 pacientes con diabetes tipo 2 y edades entre 12 y 16 años, la administración de exenatida (5 µg) resultó en ligeramente menores AUC (16% menor) y Cmáx (25% menor) comparadas con las observadas en adultos. No se ha conducido un estudio farmacocinético de BYDUREON? en la población pediátrica.

CONTRAINDICACIONES: BYDUREON® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a exenatida o a alguno de los componentes del producto.

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PACIENTE: Lea cuidadosamente este folleto antes de la administración de este medicamento. Contiene información importante acerca de su tratamiento. Si tiene cualquier duda o no está seguro de algo, pregunte a su médico o químico farmacéutico. Guarde este folleto, puede necesitar leerlo nuevamente. Verifique que este medicamento corresponda exactamente al indicado por su médico.

¿Qué es BYDUREON® y para qué se utiliza?: BYDUREON® es una medicina inyectable usada para mejorar el control del azúcar en sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

BYDUREON® se usa con otros agentes orales antidiabéticos como: Metformina y/o sulfonilureas y/o tiazolidinedionas. Su doctor le está prescribiendo BYDUREON® como medicina adicional para ayudarle a controlar su azúcar en sangre. Continúe cumpliendo su plan de alimentación y de actividad física.

Usted tiene diabetes porque su cuerpo no produce suficiente insulina para controlar el nivel de azúcar en su sangre, o porque su cuerpo no es capaz de usar la insulina adecuadamente. BYDUREON® ayuda a su cuerpo a incrementar la producción de insulina cuando su azúcar en sangre se eleva.

¿Quiénes no deben utilizar BYDUREON®?

No utilizar BYDUREON® si: Usted es alérgico (hipersensible) a la exenatida o a cualquiera de los otros ingredientes de BYDUREON®. Al final de esta Información para el paciente verá una lista completa de los ingredientes.

Tenga especial cuidado con BYDUREON®

— Al usarlo en combinación con una sulfonilurea, ya que una baja en azúcar en sangre (hipoglucemia) podría ocurrir. Mida sus niveles de glucosa en sangre regularmente. Consulte a su médico o farmacéutico si no está seguro si alguna de sus demás medicinas pudiese contener sulfonilurea.

— BYDUREON® no debe usarse si usted tiene diabetes tipo 1 o cetoacidosis diabética.

— BYDUREON® debe inyectarse en la piel y no en una vena o músculo.

— No se recomienda el uso de BYDUREON® si usted tiene problemas serios con el vaciado gástrico (incluyendo gastroparesis) o la digestión de alimentos. BYDUREON® demora el vaciado del estómago por lo que los alimentos pasan más lentamente por su estómago.

— Informe a su médico si Ud. alguna vez ha tenido pancreatitis.

— Si usted pierde peso demasiado rápido (más de 1.5 kg por semana), avise a su médico ya que esto puede no ser bueno para usted.

— Hay poca experiencia con BYDUREON® en pacientes con problemas de riñón. El uso de BYDUREON® no se recomienda si usted tiene enfermedades severas de riñón o realiza diálisis.

— No hay experiencia con BYDUREON® en niños y adolescentes menores de 18 años y, por lo tanto, el uso de BYDUREON® no es recomendado en este grupo de pacientes.

Uso con otras medicinas: Por favor avise a su médico o farmacéutico si usted está tomando, o ha tomado recientemente, cualquier otra medicina, incluyendo warfarina e incluyendo medicinas obtenidas sin prescripción.

No se recomienda el uso de BYDUREON® con insulinas, y otras medicinas usadas para tratar diabetes tipo 2 que funcionan como BYDUREON® (por ejemplo: Victoza [liraglutida] y Byetta [exenatida dos veces al día]).

Uso con comidas y bebidas: BYDUREON® se puede usar en cualquier momento del día, con o sin comidas.

Embarazo y Lactancia: Mujeres en edad fértil deben usar contracepción durante el tratamiento con BYDUREON®. Se desconoce si BYDUREON® causa algún daño al feto. Informe a su médico si está embarazada, cree estarlo o piensa quedar embarazada ya que BYDUREON® no debe usarse durante el embarazo y por lo menos tres meses antes de un embarazo.

Se desconoce si BYDUREON® pasa a su leche. BYDUREON® no debe ser usado durante la lactancia.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicina.

Manejo y uso de maquinarias: Si Ud. usa BYDUREON® en combinación con una sulfonilurea, puede ocurrir una disminución de azúcar en sangre (hipoglucemia). La hipoglucemia puede reducir su capacidad de concentración. Por favor tome en cuenta este posible problema en toda situación que pudiese ponerlo a usted y a otros en riesgo (ejemplo, conducir un vehículo u operar maquinaria).

Información importante respecto de algunos ingredientes de BYDUREON®: Esta medicina contiene menos de 1 mili mol de sodio (23 mg) por dosis. Es esencialmente ‘libre de sodio’.

¿Cómo debo utilizar BYDUREON®?: Su médico tratante debe indicar la posología y el tiempo de tratamiento apropiados para su caso, no obstante, la dosis usual recomendada se detalla a continuación:

Use siempre BYDUREON® exactamente como el doctor o la enfermera le han instruido. Usted debe consultar a su doctor, enfermera o farmacéutico si no está seguro.

BYDUREON® 2 mg debe inyectarse una vez por semana, en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

BYDUREON® se inyecta en la piel (inyección subcutánea) de su área estomacal (abdomen), muslo (cadera), o la parte posterior de su brazo superior.

Cada semana puede usted usar la misma área de su cuerpo. Pero asegúrese de usar un punto diferente de inyección en esa área.

Mida sus niveles de glucosa en sangre con regularidad; es particularmente importante hacer esto si está usando también una sulfonilurea.

Siga las instrucciones del Manual del Usuario que viene adjunto para inyectar BYDUREON®

Su profesional del cuidado de la salud debe enseñarle cómo inyectar BYDUREON® antes de que usted lo use por vez primera.

Verifique que el líquido en la jeringa esté claro y libre de partículas antes de comenzar. Luego de mezclar, use la suspensión solo si la mezcla es blanca a blanquecina y nubosa. Si ve grumos de polvo seco en los lados o fondo del vial, la medicina NO se ha mezclado correctamente. Agite nuevamente en forma vigorosa hasta que esté bien mezclado.

BYDUREON® debe inyectarse inmediatamente luego de mezclar el polvo y el solvente.

Use una nueva aguja de inyección para cada inyección y descártela luego de su uso.

Si no está seguro de haber usado la dosis completa de BYDUREON®: Si no está seguro de haber usado toda la dosis, no se inyecte otra dosis de BYDUREON®, simplemente úsela la siguiente semana de acuerdo al plan.

Si usa más BYDUREON® de lo debido: Si usa usted demasiado BYDUREON® puede necesitar tratamiento médico. El exceso de BYDUREON® puede causar nausea, vómitos, mareos, o síntomas de baja azúcar en sangre (ver ¿Cuáles son los posibles efectos colaterales de BYDUREON®?).

Si olvida usar BYDUREON®: A usted le convendría escoger un día en el cual planificar siempre aplicar su inyección BYDUREON®. Si usted olvida su inyección ese día, al percatarse aplíquesela tan pronto como sea posible. Para su próxima inyección puede usted retornar diario de inyección elegido siempre y cuando la siguiente inyección sea por lo menos un día (24 horas) después. Usted puede también cambiar su día elegido de inyección. No reciba dos inyecciones el mismo día.

Si usted deja de usar BYDUREON®: Si usted considera que debe dejar de usar BYDUREON® por favor consulte antes a su médico. Si usted deja de usar BYDUREON® puede afectar sus niveles de azúcar en la sangre.

Si tiene usted consultas adicionales acerca del uso de esta medicina, pregunte a su doctor, enfermera de diabetes o farmacéutico.

¿Cuáles son los posibles efectos colaterales de BYDUREON®?

Como en toda medicina, BYDUREON® puede tener efectos secundarios, aunque no todos los experimentan.

La frecuencia de efectos secundarios posibles listados a continuación se define usando la siguiente clasificación:

— Muy comunes (afecta a más de 1 usuario en 10).

— Comunes (afecta de 1 a 10 usuarios en 100).

— Poco comunes (afecta de 1 a 10 usuarios en 1,000).

— Raros (afecta de 1 a 10 usuarios en 10,000).

— Muy raros (afecta a menos de 1 usuario en 10,000).

— Desconocidos (la frecuencia no se ha podido estimar de los datos disponibles).

Se ha reportado muy raramente reacción alérgica severa (anafilaxis) en pacientes recibiendo un producto con el mismo ingrediente activo de BYDUREON®.

Debe usted ver a su doctor inmediatamente si experimenta síntomas como:

— Rostro, lengua o garganta hinchados.

— Dificultad para deglutir.

— Erupciones y dificultad para respirar.

Se han reportado raramente casos de inflamación del páncreas (pancreatitis) en pacientes recibiendo un producto con el mismo ingrediente activo de BYDUREON®. La pancreatitis puede ser una condición seria y potencialmente amenazante de la vida.

• Avise a su doctor si ha tenido pancreatitis, piedras en la vesícula, toma alcohol o triglicéridos muy altos. Estas condiciones médicas pueden aumentar sus probabilidades de tener pancreatitis, o de volver a tenerla, ya sea si usa BYDUREON® o no.

• Llame a su doctor si experimenta dolor estomacal severo y persistente, con o sin vómitos, porque podría tener pancreatitis.

Efectos secundarios muy comunes de BYDUREON®:

• Náusea, (náusea es lo más común al iniciar el uso de BYDUREON®, pero disminuye en el tiempo en la mayoría de pacientes).

• Vómitos.

• Diarrea o estreñimiento.

• Reacciones en el punto de inyección: Si tiene una reacción en el punto de inyección (enrojecimiento, erupción o picazón), puede usted pedirle a su doctor algo para el alivio de signos o síntomas. Usted podría ver o sentir un pequeño bulto bajo la piel luego de la inyección; debería desaparecer luego de 4 a 8 semanas. No debería ser necesario que detenga su tratamiento.

• Hipoglucemia: Cuando se usa BYDUREON® con alguna medicina que contenga una sulfonilurea, pueden ocurrir episodios de bajo azúcar en sangre (hipoglucemia, generalmente menor a moderada). La dosis de su medicina con sulfonilurea podría requerir una reducción mientras use BYDUREON®. Los signos y síntomas de bajo azúcar en sangre pueden incluir dolores de cabeza, mareos, debilidad, confusión, irritabilidad, hambre, taquicardia, sudor y sensación temblorosa. Su doctor le dirá cómo tratar el azúcar bajo en sangre.

Efectos secundarios comunes de BYDUREON®:

• Mareos.

• Dolor de cabeza.

• Cansancio (fatiga).

• Sueño.

• Dolor en el área abdominal.

• Hinchazón.

• Indigestión.

• Eructos.

• Flatulencia.

• Ardor estomacal.

• Apetito reducido.

BYDUREON® puede reducir su apetito, la cantidad de alimentos que coma, y su peso.

Si usted pierde peso demasiado rápido (más de 1.5 kg por semana), avise a su médico ya que esto puede no ser bueno para usted.

Adicionalmente, algunos otros efectos secundarios han sido vistos en pacientes usando un producto con el mismo ingrediente activo que BYDUREON®:

Comunes: Sudoración

Poco comunes: Sabor inusual en la boca

Raros:

- Angioedema (hinchazón de rostro y garganta).

- Hipersensibilidad (erupciones, picazón e hinchazón rápida de tejidos del cuello, rostro, boca o garganta).

- Deterioro de la función del riñón.

- Deshidratación, a veces con un deterioro de la función del riñón.

- Pérdida de cabello.

- Cambios en el INR (medición del estado de anticoagulación de la sangre) se reportaron con el uso conjunto de warfarina.

Hable con su médico o farmacéutico si algún efecto adverso se torna más serio o si nota que presenta algún efecto adverso no listado en este inserto.

¿Cómo debo almacenar BYDUREON®?

• Mantener fuera del alcance y vista de los niños.

• BYDUREON® no debe ser utilizado después de la fecha de expiración impresa en la etiqueta.

• BYDUREON® debe almacenarse en su envase original completo (kit) en un refrigerador (2 °C a 8 °C) protegido de la luz. Sin embargo, antes de su uso el envase podría mantenerse a temperatura ambiente no mayor a 30 °C hasta por 4 semanas.

• No congele. Descarte cualquier envase de BYDUREON® que haya estado congelado.

Las medicinas no deben descartarse a través de la basura convencional ni a través del desagüe. Pregunte a su médico o farmacéutico sobre como descartar medicinas que no se usarán más. Esas medidas podrían ayudar a proteger el medioambiente.

¿Qué ingredientes contiene BYDUREON®?

Ingrediente Activo: Exenatida. Cada VIAL contiene 2mg de exenatida.

Ingredientes inactivos: Polímero poli (D,L-lactido-co-glicólido) y sucrosa.

El solvente adjunto está en una jeringa prellenada. Sus ingredientes son: Carmelosa de sodio, cloruro de sodio, polisorbato 20, monohidrato de fosfato sódico monobásico, heptahidrato de fosfato sódico dibásico y agua para inyectables.

Información adicional sobre BYDUREON®

Apariencia de BYDUREON® y contenido del envase (kit): El polvo es blanco a blanquecino y el solvente es una solución clara, de incolora a amarillo pálido a marrón pálido.

Cada envase de dosis única consiste de un vial conteniendo 2 mg de exenatida en polvo, una jeringa prellenada conteniendo 0.65 ml de solvente, un conector de vial, y dos agujas de inyección. Una aguja es de repuesto.

EMBARAZO Y LACTANCIA: No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia. De ser imprescindible su uso, por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase definitivamente la lactancia materna.

Mujeres en edad fértil: Debido al prolongado periodo de eliminación (washout) de BYDUREON?, mujeres en edad fértil deben usar un contraceptivo durante el tratamiento con BYDUREON?. BYDUREON? debe ser discontinuado por lo menos 3 meses antes de un embarazo planificado.

Embarazo categoría C: No hay datos adecuados acerca del uso de BYDUREON? en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para humanos es desconocido. BYDUREON? no debe ser usado durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina.

Lactancia: Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. BYDUREON? no debe usarse durante la lactancia.

Fertilidad: No se han conducido estudios de fertilidad en humanos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y uso de maquinaria. Cuando se usa BYDUREON® en combinación con una sulfonilurea, los pacientes deben ser aconsejados a tomar precauciones para evitar la hipoglucemia al conducir o usar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes (=5% del tratamiento BYDUREON?) fueron principalmente de relación gastrointestinal (náusea, vómitos, diarrea y constipación). La reacción adversa individual de reporte más frecuente fue náusea, la cual se asocia con el inicio del tratamiento y decrece en el tiempo. Adicionalmente ocurrieron reacciones en el punto de inyección (prurito, nódulos, eritema), hipoglucemia (con una sulfonilurea), y dolor de cabeza. Las reacciones más adversas asociadas a BYDUREON? fueron de intensidad leve a moderada.

Se han reportado raramente pancreatitis aguda y falla renal aguda desde la comercialización de exenatida dos veces por día (ver Advertencias y Precauciones especiales de uso).

Resumen tabulado de reacciones adversas: La frecuencia de las reacciones adversas de BYDUREON? con una incidencia de =1% se resumen en la Tabla 4.

Las fuentes de datos comprenden dos estudios controlados con placebo (10 y 15 semanas) y 3 ensayos comparando BYDUREON? con ya fuera exenatida dos veces por día (estudio de 30 semanas), sitagliptina y pioglitazona (estudio de 26 semanas) y glargina de insulina (estudio de 26 semanas). Las terapias de base incluyeron dieta y ejercicio, metformina, una sulfonilurea, una tiazolidinediona o una combinación de agentes orales anti-diabéticos.

Las reacciones adversas observadas de la experiencia post-mercadeo y ensayo clínico con exenatida dos veces por día que no se observaron con BYDUREON? a una incidencia =1% se muestran en la Tabla 5.

Las reacciones se listan abajo como término MedDRA preferido por clase de órgano de sistema y frecuencia absoluta. Las frecuencias de paciente se definen como: muy común (=1/10), común (=1/100 a ? 1/10), poco común (=1/1000 a <1/100), raro (=1/10000 a <1/1000) y muy raro (<1/10000).

Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, los efectos no deseables se presentan en seriedad decreciente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia: La incidencia de hipoglucemia se incrementó cuando BYDUREON? se usó en combinación con una sulfonilurea (15.9% versus 2.2%). Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado con el uso de una sulfonilurea, se debe considerar una reducción en la dosis de sulfonilurea.

BYDUREON? se asoció con una incidencia de episodios de hipoglucemia significativamente menor que con insulina glargina en pacientes también recibiendo terapia de metformina (3% versus 19%) y en pacientes también recibiendo metformina mas terapia con sulfonilurea (20% versus 42%).

En todos los estudios, la mayoría de episodios (96.8% n=32) de hipoglucemia fueron menores, y resueltos con administración oral de carbohidratos. Se reportó una paciente con hipoglucemia severa al tener un bajo nivel de glucosa en sangre (2.2 mmol/l) y requirió asistencia con el tratamiento oral de carbohidratos, que resolvió el evento.

Náusea: La reacción adversa reportada con más frecuencia fue náusea. En pacientes tratados con BYDUREON?, generalmente 20% reportaron por lo menos un episodio de náusea comparados con 34% de pacientes de exenatida dos veces por día. La mayoría de los episodios de náusea fueron leves a moderados. Con terapia continua, la frecuencia decreció en la mayoría de los pacientes que inicialmente experimentaron náusea.

La incidencia de retiros debidos a eventos adversos durante el ensayo controlado de 30 semanas fue de 6% para pacientes tratados con BYDUREON?, 5% para pacientes tratados con exenatida dos veces por día. Los eventos adversos más comunes llevando al retiro en cualquier grupo de tratamiento fueron náusea y vómitos. El retiro debido a náusea o vómitos ocurrió cada uno en <1% para pacientes tratados con BYDUREON? y 1% para pacientes tratados con exenatida dos veces por día.

Reacciones en el sitio de inyección: Las reacciones en el sitio de inyección se observaron con más frecuencia en los pacientes tratados con BYDUREON? versus pacientes tratados con el comparador (16% versus rango de 2%-7%) durante la fase controlada de estudios de 6 meses. Estas reacciones en el sitio de la inyección eran generalmente moderadas y usualmente no llevaban a que el paciente abandone el estudio. Los pacientes pueden tratarse para aliviar los síntomas, mientras continúan su tratamiento. Las inyecciones subsecuentes deben usar diferentes puntos de inyección cada semana.

Se observaron con bastante frecuencia pequeños nódulos subcutáneos en el sitio de la inyección en los ensayos clínicos, consistentes con las propiedades conocidas de las formulaciones de microesferas de polímero poli (D,L-lactido co-glicólido). La mayoría de los nódulos fueron asintomáticos, no interfirieron con la participación en el estudio y se resolvieron entre 4 y 8 semanas.

Inmunogenicidad: Consistentes con las propiedades inmunogénicas potenciales de proteínas y péptidos farmacéuticos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida luego del tratamiento con BYDUREON?. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los marcadores de anticuerpos disminuyeron en el tiempo.

La presencia de anticuerpos (marcadores altos o bajos) no predice el control glucémico de un paciente individual.

En estudios clínicos de BYDUREON?, aproximadamente 45% de pacientes tuvieron marcadores bajos de anticuerpos a exenatida en el punto final del estudio. En general el porcentaje de pacientes positivos a anticuerpos fue consistente durante los ensayos clínicos. En general, el nivel de control glucémico (HbA1c) fue comparable con el observado en aquellos sin marcadores de anticuerpos. En promedio en los estudios de Fase 3, 12% de los pacientes tuvieron marcadores de anticuerpos altos. En una proporción de éstos la respuesta glucémica a BYDUREON? estuvo ausente al final del periodo de estudios controlados; 2.6% de pacientes no mostraron mejoría en la glucosa con marcadores de anticuerpos altos mientras que 1.6% no mostraron mejoría con los anticuerpos negativos.

Los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-exenatida tendieron a tener más reacciones en el sitio de inyección (por ejemplo: Enrojecimiento y picazón de piel), pero por el contrario las proporciones y tipos de eventos adversos similares a aquellos sin anticuerpos anti-exenatida.

Para pacientes con tratamiento con BYDUREON?, la incidencia de reacciones potencialmente inmunogénicas en el punto de inyección (la más común, prurito con o sin eritema) durante los estudios de 30 y 26 semanas, fue de 9%. Estas reacciones fueron menos comúnmente observadas en pacientes de anticuerpos negativos (4%) comparados con pacientes de anticuerpos positivos (13%), con una mayor incidencia en aquellos con marcadores de anticuerpos más altos.

El examen de especímenes de anticuerpo positivo no revelaron reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagon o GLP-1).

Pérdida de peso: En un estudio de 30 semanas, aproximadamente 3% (n=4/148) de pacientes tratados con BYDUREON? experimentaron por lo menos un periodo de tiempo de rápida pérdida de peso (pérdida de peso corporal registrada entre dos visitas de estudio consecutivas mayor de 1.5 kg/semana).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Los resultados de un estudio usando paracetamol como marcador de vaciado gástrico sugieren que el efecto de BYDUREON® demorando el vaciado gástrico es menor y no se espera que cause reducciones relevantes clínicamente significativas en la proporción y alcance de absorción de productos medicinales orales administrados concomitantemente. Por lo tanto, no se requieren ajustes de dosis para productos medicinales sensibles a una demora en el vaciado gástrico.

Cuando se administraron tabletas de 1,000 mg de paracetamol, tanto con o sin alimentos, luego de una terapia de 14 semanas con BYDUREON?, no se observaron cambios significativos en niveles AUC comparados con el periodo de control. La Cmáx de paracetamol decreció en 16% (ayuno) y 5% (alimentos) y tmáx se incrementó de aproximadamente 1 hora en el periodo de control a 1.4 horas (ayuno) y 1.3 horas (alimentos).

Sulfonilureas: La dosis de una sulfonilurea puede requerir ajuste debido a un riesgo incrementado de hipoglucemia asociado con una terapia con sulfonilurea (ver Advertencias y Precauciones especiales de uso y posología).

Los siguientes estudios de interacción han sido realizados con 10 µg de exenatida dos veces al día pero no con exenatida una vez a la semana.

Los estudios de interacción con exenatida han sido realizados solo en adultos.

Inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril coenzima A reductasa: El AUC de Lovastatina y Cmáx decrecieron aproximadamente en 40% y 28%, respectivamente, y tmáx se retrasó unas 4 h cuando se administró exenatida dos veces por día concomitantemente con una dosis única de lovastatina (40 mg) comparada con la administración de solo lovastatina. En ensayos clínicos, controlados con placebo, de exenatida dos veces por día por 30 semanas, el uso concomitante de exenatida e inhibidores de la HMG CoA reductasa no fue asociado con cambios consistentes en perfiles de lípidos (ver Propiedades farmacodinámicas). No se requiere ajuste de dosis predeterminado; sin embargo los perfiles de lípidos deben ser monitoreados adecuadamente.

Warfarina: Una demora en tmáx de cerca de 2 h se observó al administrar warfarina 35 min luego de exenatida dos veces por día. No se observaron efectos clínicamente relevantes en Cmáx o AUC. Un RIN incrementado ha sido reportado durante el uso concomitante de warfarina y exenatida dos veces por día. El RIN debe ser monitoreado durante el inicio de la terapia con BYDUREON? en pacientes con warfarina y/o derivados del cumarol (ver Reacciones adversas).

Digoxina y lisinopril: En estudios de interacción del efecto de exenatida dos veces por día sobre la digoxina y lisinopril, no hubo efectos clínicamente relevantes en Cmáx o AUC, sin embargo se observó una demora en tmáx de cerca de 2 h.

Etinilestradiol y levonorgestrel: La administración de un anticonceptivo oral combinado (30 µg etinilestradiol mas 150 µg de levonorgestrel) una hora antes del exenatida dos veces por día no alteró los AUC, Cmáx o Cmín de ambos etinilestradiol o levonorgestrel. La administración del anticonceptivo oral 35 minutos luego de la exenatida no afectó el AUC pero dio una reducción del Cmáx del etinilestradiol de 45%, y Cmáx de levonorgestrel de 27%-41%, y una demora en tmáx de 2-4 h debido al vaciado gástrico retrasado. La reducción en Cmáx es de relevancia clínica limitada y no se requieren ajustes de dosis de los anticonceptivos orales.

Incompatibilidades: Por la ausencia de estudios de compatibilidad, este producto medicinal no debe ser mezclado con otros productos medicinales.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICOS: Datos no clínicos revelan que no hay peligros especiales para humanos, basándose en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida o genotoxicidad conducidos con exenatida dos veces diarias o BYDUREON®.

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas con BYDUREON? se observó un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de tumor de célula c tiroidea (adenomas y/o carcinomas) en ratas a todas las dosis (1.4- a 26- según la exposición clínica de humanos con BYDUREON?). La relevancia humana de estos hallazgos es actualmente desconocida.

Los estudios en animales con exenatida no indicaron efectos dañinos con respecto a fertilidad; altas dosis de exenatida causaron efectos esqueléticos y redujeron el crecimiento fetal y neonatal.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: Úsese solo por indicación y bajo supervisión médica.

BYDUREON? no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

BYDUREON? no debe administrarse por inyección intravenosa o intramuscular.

BYDUREON? contiene menos de 1 mili mol de sodio (23 mg) por dosis. Es esencialmente ‘libre de sodio’.

Disfunción renal: En pacientes con enfermedad renal terminal en tratamiento de diálisis, las dosis individuales de exenatida dos veces por día incrementaron la frecuencia y severidad de reacciones gastrointestinales adversas, por lo tanto BYDUREON? no se recomienda para uso en pacientes con enfermedad renal terminal o disfunción renal severa (clearance de creatinina <30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con disfunción renal moderada es muy limitada y no se recomienda el uso de BYDUREON?.

Ha habido reportes de eventos raros, espontáneos de función renal alterada con exenatida, incluyendo creatinina en suero incrementada, disfunción renal, empeoramiento de falla renal crónica y falla renal aguda, a veces requiriendo hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieron en pacientes que experimentaban eventos que afectaba su hidratación, incluyendo náusea, vómitos, y/o diarrea y/o recibiendo productos medicinales conocidos por afectar la función renal/estado de hidratación. Los productos medicinales concomitantes incluyeron inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina, antagonistas de la angiotensina-II, productos medicinales anti-inflamatorios no-esteroides y diuréticos. Se observó reversibilidad de la función renal alterada con tratamiento de soporte y discontinuación de los agentes potencialmente causantes, incluyendo exenatida.

Enfermedad gastrointestinal severa: BYDUREON? no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa, incluyendo gastroparesia. Su uso se asocia comúnmente con reacciones gastrointestinales adversas, incluyendo náusea, vómitos, y diarrea. Por lo tanto, el uso de BYDUREON? no se recomienda en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa.

Pancreatitis aguda: Ha habido reporte de eventos raros, espontáneos de pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente, severo. Se observó resolución de la pancreatitis con tratamiento de soporte, pero casos muy raros de pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o muerte han sido reportados. Si se sospecha de pancreatitis, se deben discontinuar tanto BYDUREON? como otros productos medicinales potencialmente sospechosos. El tratamiento con BYDUREON? no debe reanudarse luego de diagnosticarse pancreatitis.

Productos medicinales concomitantes: El uso concomitante de BYDUREON? con derivados de la insulina, D fenilalanina (meglitinidas), inhibidores de la alfa glucosidasa, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 u otro agonista de receptor GLP-1 no ha sido estudiado. El uso concomitante de BYDUREON? y exenatida dos veces por día (Byetta?) no ha sido estudiado y no se recomienda.

Hipoglucemia: El riesgo de hipoglucemia se incrementó cuando se usó BYDUREON? en combinación con una sulfonilurea en ensayos clínicos. Además, en los estudios clínicos los pacientes con combinación de sulfonilurea con disfunción renal leve tuvieron una incidencia incrementada de hipoglucemia comparados con pacientes con función renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado con el uso de una sulfonilurea, se debe considerar una reducción en la dosis de la sulfonilurea.

Pérdida de peso: Rápida pérdida de peso a una razón de >1.5 kg por semana se reportó en pacientes tratados con exenatida. La pérdida de peso a esta proporción puede tener consecuencias dañinas.

Interacción con warfarina: Ha habido algunos casos reportados de RIN (Proporción Internacional Normalizada) incrementada, a veces asociados con hemorragia, con el uso concomitante de warfarina y exenatida (ver Interacciones).

Discontinuación del tratamiento: Luego de la discontinuación, el efecto de BYDUREON? puede continuar mientras los niveles en plasma de exenatida declinan a lo largo de 10 semanas. La elección de otros productos medicinales y selección de dosis debe ser considerada consecuentemente, ya que los eventos adversos pueden continuar y la eficacia puede, por lo menos parcialmente, persistir hasta que declinen los niveles de exenatida.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Consérvese en refrigeración entre 2 °C y 8 °C. No congelar. No usar si ha sido congelado.

El kit se puede conservar hasta por 4 semanas a temperatura ambiente no mayor a 30 °C antes de su uso.

La suspensión debe inyectarse inmediatamente después de su reconstitución.

Protéjase de la luz.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN: Para las instrucciones de uso de BYDUREON®, remítase al manual del usuario.

El polvo está envasado en un vial de vidrio tipo I de 3 ml con un tapón de jebe (goma) de clorobutilo y un sello de aluminio con tapa plástica desprendible.

El solvente está empacado en una jeringa pre-llenada de vidrio Tipo I sellada con un tapón de jebe (goma) de bromobutilo y un émbolo de jebe (goma).

El paciente debe ser instruido a descartar la jeringa de manera segura, con la aguja aún conectada luego de cada inyección. El paciente debe re-colocar la tapa en la aguja. El paciente no necesita guardar ninguna parte del envase de dosis única.

El solvente debe ser inspeccionado visualmente previo a su uso. El solvente debe ser usado solo si está claro y libre de partículas. Luego de la suspensión, BYDUREON? debe usarse solo si la mezcla es blanca a blanquecina y nubosa.

— No repita el tratamiento sin indicación médica.

— No recomiende este medicamento a otra persona.

— Mantener fuera del alcance de los niños.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: El médico tratante debe indicar la posología y el tiempo de tratamiento apropiados para cada caso en particular, no obstante, la posología y administración recomendada se detallan a continuación.

Posología: La dosis recomendada es 2 mg de exenatida una vez por semana.

Los pacientes cambiando de exenatida dos veces por día (Byetta?) a BYDUREON? pueden experimentar elevaciones temporales en sus concentraciones de glucosa en sangre, las cuales mejoran generalmente dentro de las primeras dos semanas de iniciación de la terapia.

Cuando se añade BYDUREON? a la terapia con metformina y/o tiazolidinediona existente, la dosis actual de metformina y/o tiazolidinediona puede continuarse ya que no se anticipa riesgo incrementado de hipoglucemia (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

BYDUREON? debe administrarse una vez por semana el mismo día cada semana. El día de la administración semanal puede cambiarse de ser necesario siempre que la siguiente dosis sea administrada por lo menos un día (24 horas) después. Administre BYDUREON? en cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Si se omite una dosis, esta debe ser administrada tan pronto como sea posible. Luego, los pacientes pueden retomar su programación de administración semanal. No se deben dar dos inyecciones el mismo día.

El uso de BYDUREON? no requiere un auto-monitoreo adicional. Puede necesitarse un auto-monitoreo de niveles de glucosa en sangre para ajustar la dosis de sulfonilurea.

Si un tratamiento antidiabético diferente es iniciado luego de discontinuar BYDUREON?, se debe considerar el efecto prolongado de BYDUREON? (ver Propiedades farmacocinéticas).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis basado en la edad. Sin embargo, ya que la función renal generalmente declina con la edad, se debe dar consideración a la función renal del paciente (ver Pacientes con disfunción renal). La experiencia clínica en pacientes >75 años es muy limitada (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con disfunción renal: No es necesario un ajuste de dosis para pacientes con disfunción renal menor (depuración de creatinina 50-80 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con disfunción renal moderada (depuración de creatinina 30 a 50 ml/min) es muy limitada. BYDUREON? no se recomienda en estos pacientes.

BYDUREON? no se recomienda para uso en pacientes con enfermedad renal terminal o disfunción renal severa (Clearance de creatinina <30 ml/min) (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

Pacientes con disfunción hepática: No es necesario un ajuste de dosis para pacientes con disfunción hepática (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes pediátricos y adolescentes: La seguridad y efi-cacia de BYDUREON? en niños menores de 18 años aún no ha sido establecida.

Método de administración: BYDUREON? es para auto-administración por el paciente. Cada envase (kit) debe emplearse para solo una persona y solo una vez.

Se recomienda un entrenamiento apropiado para no-profesionales del cuidado de la salud que administren el producto. Las instrucciones provistas en el Manual del usuario deben ser seguidas cuidadosamente por el paciente.

Cada dosis debe administrarse en el abdomen, cadera, o parte posterior del brazo superior como una inyección subcutánea inmediatamente luego de suspender el polvo en el solvente.

Para instrucciones de suspensión del producto medicinal antes de la administración, ver Instrucciones de uso y manipulación y las Instrucciones en el manual del usuario.

SOBREDOSIS: Los efectos de sobredosis con exenatida (basado en estudios de ensayos clínicos de exenatida dos veces diario) incluyeron náusea severa, vómitos severos y concentraciones de glucosa en sangre en rápido declive. En el evento de una sobredosis, el tratamiento de soporte apropiado debe iniciarse de acuerdo con los signos clínicos y síntomas del paciente.

DESCRIPCIÓN: BYDUREON® (Exenatida) inyectable mejora el control glucémico en personas con diabetes mellitus tipo 2. BYDUREON® (Exenatida) mejora la secreción de insulina dependiente de la glucosa por parte de las células beta-pancreáticas, suprime la secreción inadecuadamente elevada de glucagón y disminuye la velocidad del vaciado gástrico. BYDUREON® (Exenatida) se diferencia en su estructura química y su acción farmacológica de la insulina, sulfonilureas (incluyendo los derivados de la fenilalanina D y meglitinidas), biguanidas, tiazolidinedionas, e inhibidores de la alfa-glucosidasa.

La exenatida es una amida péptida de 39 aminoácidos. La exenatida tiene como fórmula empírica C184H282N50O60S y un peso molecular de 4186.6 Daltons. A continuación se muestra la secuencia de aminoácidos para la exenatida.

H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2

Luego de la reconstitución, BYDUREON? (Exenatida) es una suspensión estéril isotónica para inyección subcutánea preservada en un cartucho de vidrio contenido en un inyector (dispositivo) prellenado.

PRESENTACIÓN: Cada envase de dosis única (kit) contiene un vial de exenatida en polvo para suspensión inyectable, una jeringa pre-llenada de solvente inyectable, un conector de vial, y dos agujas (una de repuesto). Caja conteniendo 4 kits. (Reg. San. INVIMA 2012M-0013161).

Mantener fuera del alcance de los niños. Venta con fórmula médica.

Fuente: CDS03AGO11.

IPP Clave: 1-2014(2).

Fecha preparación de la versión: Mayo 2014.

Mayor información Departamento Médico de

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Bogotá, D.C., Colombia