COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada dosis contiene 5 microgramos (µg) de exenatida en 20 microlitros (µl), (0,25 mg de exenatida por ml).

Cada dosis contiene 10 microgramos (µg) de exenatida en 40 microlitros (µl), (0,25 mg de exenatida por ml).

Excipientes:

Cada dosis de 5 microgramos (µg) contiene 44 µg de metacresol.

Cada dosis de 10 microgramos (µg) contiene 88 µg de metacresol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BYETTA® está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en combinación con:

— Metformina.

— Sulfonilureas.

— Tiazolidinedionas.

— Metformina y una sulfonilurea.

— Metformina y una tiazolidinediona.

En adultos que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.

BYETTA® está también indicado como tratamiento coadyuvante a insulina basal con o sin metformina y/o pioglitazona en adultos que no hayan alcanzado un adecuado control glucémico con estos medicamentos.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

• Metacresol manitol.

• Ácido acético glacial.

• Acetato sódico trihidrato.

• Agua para preparaciones inyectables.

Incompatibilidades: En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Periodo de validez: Ver la caja externa.

Validez del inyector en uso: 30 días.

Precauciones especiales de conservación: Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

El inyector no se debe guardar con la aguja puesta.

Colocar la tapa en el inyector para protegerlo de la luz.

Naturaleza y contenido del envase: Cartucho de vidrio Tipo I con un émbolo de goma (bromobutilo), disco de goma y sello de aluminio. Cada cartucho está ensamblado dentro de un inyector (dispositivo) prellenado desechable

Se encuentran disponibles las siguientes presentaciones: 5 mcg por dosis, 60 dosis, inyector (dispositivo) prellenado de 1.2 mL.

10 mcg por dosis, 60 dosis, inyector (dispositivo) prellenado de 2.4 mL.

Las agujas Becton, Dickinson and Company son adecuadas para utilizarse con el inyector (dispositivo) prellenado de BYETTA®.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Se debe instruir al paciente para desechar la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones de uso: BYETTA® debe ser utilizado por una sola persona.

Se deben seguir cuidadosamente las instrucciones de uso del inyector (dispositivo) prellenado incluidas en el manual del usuario. Se debe almacenar el inyector (dispositivo) prellenado sin la aguja.

BYETTA® no debe ser usado si aparecen partículas o si la solución es turbia y/o coloreada. No se debe utilizar BYETTA® que haya sido congelado.

FORMA FARMACÉUTICA: Solución inyectable (inyección), inyector (dispositivo) prellenado.

Solución transparente e incolora.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción: Tras la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la mediana del pico de concentraciones plasmáticas de exenatida se alcanza en 2 h. La media del pico de concentración de exenatida (Cmáx) fue de 211 pg/ml y la media global del área bajo la curva (AUC0-inf) fue de 1.036 pg•h/ml tras la administración subcutánea de una dosis de 10 µg de exenatida. La exposición a exenatida se incrementó proporcionalmente en el rango de dosis terapéutica de 5 µg a 10 µg. Se logra una exposición similar con la administración subcutánea de exenatida en el abdomen, muslo o brazo.

Distribución: El valor medio del volumen aparente de distribución de exenatida tras la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es de 28 l.

Biotransformación y eliminación: Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular y consiguiente degradación proteolítica. En los estudios clínicos, el aclaramiento aparente medio de exenatida en humanos es de 9 l/h y la media de la semivida terminal es de 2,4 h. Estas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), el aclaramiento de exenatida se redujo levemente en comparación con el aclaramiento en individuos con función renal normal (13% de reducción en la insuficiencia renal leve y un 36% de reducción en la moderada). El aclaramiento se redujo significativamente un 84% en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento con diálisis (ver sección Posología y forma de administración).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatida se elimina principalmente por el riñón, y por tanto, no es esperable que la disfunción hepática afecte a las concentraciones sanguíneas de exenatida.

Sexo y raza: El sexo y la raza no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida.

Pacientes de edad avanzada: Los datos controlados a largo plazo en pacientes de edad avanzada son limitados pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición de exenatida con el aumento de edad hasta los 75 años. En un estudio farmacocinético en pacientes con diabetes tipo 2, la administración de exenatida (10 µg) produjo un aumento medio del AUC de exenatida del 36% en 15 sujetos de edad avanzada de edades comprendidas entre 75 y 85 años en comparación con 15 sujetos de edades comprendidas entre 45 y 65 años, probablemente relacionado con la función renal reducida en el grupo de edad más avanzada (ver sección Posología y forma de administración).

Población pediátrica: En un estudio farmacocinético a dosis única en 13 pacientes con diabetes tipo 2 y con edades comprendidas entre los 12 y 16 años, la administración de exenatida (5 µg) dio como resultado una media ligeramente más baja del AUC (16% más baja) y de la Cmáx (25% más baja) en comparación con la observada en adultos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Antidiabéticos, otros hipoglucemiantes, excluyendo insulinas.

Código ATC: A10BX04.

Mecanismo de acción: Exenatida es un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapa parcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado que exenatida se une y activa el conocido receptor de GLP-1 humano in vitro, estando su mecanismo de acción mediado por el AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular.

Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina se normaliza. Cuando se utilizó exenatida en combinación solo con metformina, no se observó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado con metformina que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en la diabetes tipo 2. Bajas concentraciones de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia.

Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Mujeres en edad fértil: Si una paciente se quiere quedar embarazada, o se queda embarazada, se debe suspender el tratamiento con BYETTA®.

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de BYETTA® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. BYETTA® no debe utilizarse durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina.

Lactancia: Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. BYETTA® no debe ser utilizado durante la lactancia.

Fertilidad: No se han realizado estudios de fertilidad en humanos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Cuando se utiliza BYETTA® en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal, se debe advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas.

EFECTOS FARMACODINÁMICOS: BYETTA® mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de efectos inmediatos y sostenidos de bajada tanto de las concentraciones de glucosa en ayunas como posprandiales.

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes fueron principalmente gastrointestinales (náusea, vómitos y diarrea). La reacción adversa más frecuentemente notificada de forma aislada fue náusea, asociada con el inicio del tratamiento y que disminuyó a lo largo del tiempo. Los pacientes pueden experimentar hipoglucemia cuando se usa BYETTA® con una sulfonilurea. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con BYETTA® fueron de intensidad leve a moderada.

Desde la comercialización de exenatida dos veces al día, se han notificado raramente casos de pancreatitis aguda e insuficiencia renal aguda (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Resumen tabulado de reacciones adversas: La Tabla 1 recoge las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en Fase 3. La tabla refleja las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia =5% y más frecuentes entre los pacientes tratados con BYETTA® que entre aquellos tratados con insulina o placebo. La tabla también incluye las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia =1% y con una significación estadística superior y/o una incidencia = 2X entre los pacientes tratados con BYETTA® frente a aquellos tratados con insulina o placebo.

Las reacciones se listan a continuación con el término preferente de MedDRA, órgano o sistema y frecuencia absoluta. Se clasifican según su frecuencia en: Muy frecuentes (=1/10), frecuentes (=1/100 a <1/10), poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100), raras (=1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) incluyendo notificaciones aisladas.

Cuando se utilizó BYETTA® en combinación con insulina basal, la incidencia y tipos de otros efectos adversos observados fue similar a los observados en los ensayos clínicos controlados con exenatida en monoterapia, con metformina y/o sulfonilurea o una tiazolidinediona, con o sin metformina.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia: En ensayos clínicos con pacientes tratados con BYETTA® y una sulfonilurea (con o sin metformina), la incidencia de hipoglucemia aumentó en comparación con placebo (23,5% y 25,2% frente a 12,6% y 3,3%) y pareció ser dependiente de la dosis tanto de BYETTA® como de la sufonilurea.

No hubo diferencias clínicamente relevantes en la incidencia o gravedad de la hipoglucemia con exenatida en comparación con placebo, en combinación con una tiazolidinediona, con o sin metformina. Se notificaron casos de hipoglucemia en el 11% y el 7% de los pacientes tratados con exenatida y placebo, respectivamente.

La mayoría de los episodios de hipoglucemia fueron de intensidad leve a moderada y cedieron con la administración oral de carbohidratos.

En un ensayo de 30 semanas, cuando se añadió BYETTA® o placebo al tratamiento de base con insulina basal (insulina glargina), la dosis de insulina basal se redujo en un 20% en pacientes con una HbA1c =8,0%, siguiendo el diseño del protocolo para minimizar el riesgo de hipoglucemia. En ambas ramas del tratamiento se realizó la dosificación necesaria para alcanzar el objetivo de glucosa plasmática en ayunas (ver sección Propiedades farmacodinámicas). No hubo diferencias clínicamente significativas en cuanto a la incidencia de episodios hipoglucémicos en el grupo de BYETTA® comparado con el de placebo (25% y 29% respectivamente). No hubo episodios de una hipoglucemia mayor en el brazo de BYETTA®.

En un ensayo de 24 semanas en el que se añadió una suspensión de insulina lispro protamina o bien insulina glargina al tratamiento existente de BYETTA® y metformina o metformina más tiazolidinediona, la incidencia de pacientes con al menos un episodio de hipoglucemia menor, fue del 18% y 9% respectivamente y un paciente notificó hipoglucemia mayor. En pacientes en los que el tratamiento existente también incluía una sulfonilurea, la incidencia de pacientes con al menos un episodio de hipoglucemia menor fue del 48% y 54% respectivamente y un paciente notificó una hipoglucemia mayor.

Náuseas: La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la aparición de náuseas. En pacientes tratados con 5 µg o 10 µg de BYETTA®, generalmente un 40%-50% comunicó al menos un episodio de náuseas. Muchos de los episodios de náuseas fueron de leve a moderados y ocurrieron de forma dependiente de la dosis. Con el tratamiento continuado, la frecuencia y gravedad disminuyó en la mayoría de pacientes que inicialmente presentaron náuseas.

La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 8% en pacientes tratados con BYETTA®, del 3% en pacientes tratados con placebo y del 1% en pacientes tratados con insulina, en ensayos clínicos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron al abandono en pacientes tratados con BYETTA® fueron náuseas (4% de los pacientes) y vómitos (1%). Para los pacientes tratados con placebo o con insulina, <1% abandonaron el tratamiento a consecuencia de náuseas o vómitos.

Los pacientes tratados con BYETTA® en estudios de extensión abiertos a 82 semanas, presentaron el mismo tipo de acontecimientos adversos que en los ensayos controlados.

Reacciones en el lugar de inyección: Se han notificado aproximadamente un 5,1% de reacciones en el lugar de inyección en sujetos que recibieron BYETTA® en ensayos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Estas reacciones han sido habitualmente leves y no han dado lugar a la suspensión del tratamiento con BYETTA®.

Inmunogenicidad: De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de las proteínas y medicamentos peptídicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida durante el tratamiento con BYETTA®. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los niveles de anticuerpos disminuyeron a lo largo del tiempo y permanecieron bajos a lo largo de 82 semanas.

En conjunto, el porcentaje de pacientes que dieron positivo a anticuerpos fue uniforme en los ensayos clínicos. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos a exenatida tendieron a padecer más reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo: Enrojecimiento de la piel y picor), pero por lo demás, tuvieron la misma incidencia y tipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos anti-exenatida. En los tres ensayos controlados con placebo (n=963) el 38% de los pacientes presentaron un título bajo de anticuerpos anti-exenatida a las 30 semanas. Para este grupo, el nivel de control glucémico (HbA1c) fue generalmente comparable al observado en aquellos que no presentaban anticuerpos. Un 6% adicional de pacientes tenían un título de anticuerpos más elevado a las 30 semanas. Alrededor de la mitad de este 6% (3% del total de los pacientes a los que se les administró BYETTA® en los estudios controlados), no presentaron respuesta glucémica aparente a BYETTA®. En dos ensayos controlados con insulina como comparador (n=475), la eficacia y acontecimientos adversos observados fueron comparables en pacientes tratados con BYETTA® independientemente del título de anticuerpos.

El examen de las muestras con anticuerpos positivos de un estudio no controlado a largo plazo, no reveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o

GLP-1).

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: El enlentecimiento del vaciado gástrico producido por BYETTA® puede reducir el grado y velocidad de absorción de medicamentos administrados por vía oral. Se debe realizar un seguimiento cercano de aquellos pacientes que estén recibiendo medicamentos de estrecho margen terapéutico o medicamentos que requieran una cuidadosa monitorización clínica. Estos medicamentos se deben tomar de forma estandarizada en relación con la inyección de BYETTA®. Si dichos medicamentos son administrados con comida, se debe informar a los pacientes que, si es posible, los tomen con una comida en la que no se administre BYETTA®.

Para los medicamentos orales cuya eficacia es particularmente dependiente de su umbral de concentración, como antibióticos, los pacientes deben ser informados que deben tomar esos medicamentos al menos 1 hora antes de la inyección de BYETTA®.

Las formulaciones gastrorresistentes que contengan sustancias susceptibles de ser degradadas en el estómago, como inhibidores de la bomba de protones, se deben tomar al menos 1 hora antes o más de 4 horas después de la inyección de BYETTA®.

Digoxina, lisinopril y warfarina: Se observó un retraso en el tmáx de aproximadamente 2 h cuando se administró digoxina, lisinopril o warfarina 30 min después de exenatida. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la Cmáx o el AUC. Sin embargo, desde su introducción en el mercado, se ha comunicado un aumento de la Razón Normalizada Internacional (INR) durante el uso concomitante de warfarina y BYETTA®. Se debe monitorizar frecuentemente el INR al inicio y durante el aumento de la dosis de BYETTA® en pacientes en tratamiento con warfarina y/o derivados de cumarol (ver sección Reacciones adversas).

Metformina o sulfonilureas: No se espera que BYETTA® tenga ningún efecto clínicamente relevante en relación con la farmacocinética de metformina o sulfonilureas. Por lo tanto, no es necesaria ninguna restricción en la hora de la toma de estos medicamentos en relación con la inyección de BYETTA®.

Paracetamol: El paracetamol fue utilizado como un medicamento modelo para evaluar el efecto de exenatida en el vaciado gástrico. Cuando se administraron 1.000 mg de paracetamol con 10 µg de BYETTA® (0 h) y 1 h, 2 h y 4 h después de la inyección de BYETTA®, el área bajo la curva (AUC) del paracetamol disminuyó un 21%, 23%, 24% y 14% respectivamente; Cmáx disminuyó un 37%, 56%, 54% y un 41% respectivamente y tmáx aumentó desde un valor de 0,6 h en el periodo control a 0,9 h, 4,2 h, 3,3 h y 1,6 h, respectivamente. Los valores de AUC, Cmáx y tmáx de paracetamol no se modificaron significativamente cuando se administró paracetamol 1 hora antes de la inyección de BYETTA®. Basándose en los resultados de estos estudios, no se requiere ajuste de la dosis de paracetamol.

Inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa: Cuando BYETTA® (10 µg dos veces al día) fue administrado concomitantemente con una dosis única de lovastatina (40 mg), los valores de AUC y Cmáx de lovastatina disminuyeron aproximadamente un 40% y 28%, respectivamente, y el tmáx se retrasó unas 4 h comparado con la administración de lovastatina sola. En los ensayos clínicos controlados con placebo de

30 semanas, el uso concomitante de BYETTA® y de inhibidores de la HMG CoA reductasa no se asoció a cambios consistentes en los perfiles lipídicos (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Aunque no se requiere un ajuste predeterminado de dosis, se deben tener en cuenta posibles cambios en LDL-C o colesterol total. Se debe evaluar regularmente el perfil lipídico.

Etinilestradiol y levonorgestrel: La administración de una combinación de anticonceptivo oral (30 µg de etinilestradiol y 150 µg de levonorgestrel) una hora antes de BYETTA® (10 µg dos veces al día) no alteró el AUC ni la Cmáx o la Cmín del etinilestradiol ni del levonorgestrel. La administración de un anticonceptivo oral 30 minutos después de BYETTA® no afectó al AUC, pero provocó una reducción de la Cmáx de etinilestradiol en un 45%, una reducción de la Cmáx de levonorgestrel en un 27%-41% y un retraso en el tmáx de 2-4 h debido al retraso del vaciado gástrico. La reducción en la Cmáx es de limitada relevancia clínica y no se requiere ajuste de la dosis de los anticonceptivos orales.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: En los estudios no clínicos, los datos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad.

En ratas hembras que recibieron exenatida durante 2 años, se observó un aumento de la incidencia de adenomas benignos de células-C tiroideas a la dosis más alta, 250 µg/kg/día, una dosis que produjo una exposición de exenatida en plasma 130 veces superior a la exposición clínica en humanos. Esta incidencia no fue estadísticamente significativa cuando se ajustó para supervivencia. No hubo respuesta tumorígena en ratas machos ni en ratones de ambos sexos.

Estudios en animales no indicaron efectos dañinos directos en la fertilidad o gestación. Altas dosis de exenatida durante la mitad de la gestación causaron efectos sobre el esqueleto y redujeron el crecimiento fetal en ratones y redujeron el crecimiento fetal en conejos. El crecimiento neonatal se redujo en ratones expuestos a altas dosis durante los últimos estadíos de la gestación y lactancia.

EFICACIA CLÍNICA

Ensayos de BYETTA® con metformina, sulfonilurea o ambos como tratamiento de base: Los estudios clínicos incluyeron 3.945 sujetos (2.997 tratados con exenatida), 56% hombres y 44% mujeres, 319 sujetos (230 tratados con exenatida) fueron =70 años de edad y 34 sujetos (27 tratados con exenatida) fueron =75 años de edad.

BYETTA® redujo la HbA1c y el peso corporal en pacientes tratados durante 30 semanas en tres ensayos controlados con placebo, donde BYETTA® se añadía a metformina, a una sulfonilurea o a una combinación de ambos. Estas reducciones en la HbA1c fueron generalmente observadas a las 12 semanas después de iniciar el tratamiento (ver Tabla 2). La reducción de HbA1c fue mantenida y la pérdida de peso continuó durante al menos 82 semanas en el subgrupo de pacientes que utilizaban 10 µg dos veces al día que completaron tanto los ensayos controlados con placebo como las extensiones de los ensayos no controlados (n=137).

En ensayos con insulina como comparador, BYETTA® (5 µg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 µg dos veces al día) en combinación con metformina y una sulfonilurea mejoró el control glucémico de forma significativa (estadística y clínicamente), medido por el descenso en HbA1c. El efecto de este tratamiento fue comparable con el de insulina glargina en un ensayo de 26 semanas (dosis media de insulina 24,9 UI/día, rango de 4-95 UI/día al final del estudio) y con el de insulina aspártica bifásica en un ensayo de 52 semanas (dosis media de insulina 24,4 UI/día, rango 3-78 UI/día al final del estudio). BYETTA® disminuyó los valores de HbA1c de 8,21 (n=228) y 8,6% (n=222) en 1,13% y un 1,01% mientras que la insulina glargina disminuyó los valores de 8,24 (n=227) en un 1,10% e insulina aspártica bifásica de 8,67 (n=224) en un 0,86%. Se logró una pérdida de peso de 2,3 kg (2,6%) en un ensayo de 26 semanas con BYETTA® y una pérdida de 2,5 kg (2,7%) en un ensayo de 52 semanas mientras el tratamiento con insulina se asoció a una ganancia de peso. Las diferencias en el tratamiento (BYETTA® menos comparador) fueron de -4,1 kg en el ensayo de 26 semanas y de -5,4 kg en el ensayo de 52 semanas. Tras la inyección de BYETTA®, los perfiles de autocontrol de los niveles de glucosa sanguínea elaborados con 7 puntos (realizados antes y después de las comidas y a las 3 de la mañana), demostraron una reducción significativa de los valores de glucosa en los periodos posprandiales, comparados con insulina. Las concentraciones preprandiales de glucosa en sangre fueron generalmente inferiores en pacientes tratados con insulina en comparación con BYETTA®. La media diaria de los valores de glucosa en sangre fue similar entre BYETTA® e insulina. En estos estudios la incidencia de hipoglucemia fue similar para BYETTA® y el tratamiento con insulina.

Ensayos de BYETTA® con metformina, tiazolidinediona o ambos como tratamiento de base: Se realizaron dos ensayos controlados con placebo: Uno de 16 y otro de 26 semanas de duración, con 121 y 111 pacientes tratados con BYETTA® y 112 y 54 pacientes tratados con placebo respectivamente, que se añadieron al tratamiento previo con una tiazolidinediona, con o sin metformina. De los pacientes tratados con BYETTA®, el 12% fueron tratados con una tiazolidinediona y BYETTA® y el 82% fueron tratados con una tiazolidinediona, metformina y BYETTA®. BYETTA® (5 µg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 µg dos veces al día), produjo reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,7% frente a +0,1%), así como reducciones significativas en el peso corporal (-1,5 frente a 0 kg) en el estudio de 16 semanas. El estudio de 26 semanas mostró resultados similares con reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,8% frente a -0,1%). No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el cambio de peso corporal desde el inicio hasta el final del tratamiento (-1,4 frente a -0,8 kg).

Cuando se utilizó BYETTA® en combinación con una tiazolidinediona, la incidencia de hipoglucemia fue similar a la de placebo en combinación con una tiazolidinediona. La experiencia en pacientes >65 años y en pacientes con alteración de la función renal es limitada. La incidencia y tipo de otras reacciones adversas observadas fueron similares a las observadas durante los ensayos clínicos controlados a 30 semanas con una sulfonilurea, metformina o ambos.

Ensayos de BYETTA® en combinación con insulina basal: En un ensayo de 30 semanas, se añadió bien BYETTA® (5 µg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 10 µg dos veces al día) o placebo a la insulina glargina (con o sin metformina, pioglitazona o ambos). Durante el estudio, en ambos brazos del tratamiento se realizó la dosificación necesaria de insulina glargina, utilizando un algoritmo que refleja la práctica clínica actual para alcanzar el objetivo de glucosa plasmática en ayunas de aproximadamente 5,6 mmol/l. La media de edad de los sujetos fue de 59 años y la media de duración de diabetes fue de 12,3 años.

Al final del estudio, BYETTA® (n=137) demostró una reducción estadísticamente significativa en la HbA1c y en el peso comparado con placebo (n=122). BYETTA® disminuyó el HbA1c un 1,7% desde el inicio de 8,3% mientras que placebo disminuyó el HbA1c un 1,0% desde el inicio de 8,5%. La proporción de pacientes que alcanzó un HbA1c <7% y HbA1c =6,5% fue de 56% y 42% con BYETTA® y 29% y 13% con placebo. Se observó una pérdida de peso de 1,8 kg desde el inicio de 95 kg con BYETTA® mientras que con placebo se observó un aumento de peso de 1,0 kg desde el inicio de 94 kg.

En el brazo de BYETTA®, la dosis de insulina se incrementó en 13 unidades/día comparado con 20 unidades/día en el brazo de placebo. BYETTA® redujo la glucosa sérica en ayunas en 1,3 mmol/l y el placebo en 0,9 mmol/l. En el brazo de BYETTA® en comparación con placebo, se obtuvieron oscilaciones de la glucemia posprandial significativamente menores en el desayuno (-2,0 frente a -0,2 mmol/l) y en la cena (-1,6 frente a + 0,1 mmol/l), no hubo diferencias entre los tratamientos a medio día.

En un estudio de 24 semanas, donde se añadió o una suspensión de insulina lispro protamina o insulina glargina a la terapia existente de BYETTA® y metformina, metformina y sulfonilurea o metformina y pioglitazona, la HbA1c disminuyó un 1,2% (n=170) y un 1,4% (n=167) respectivamente desde el inicio de 8,2%. Se observó un aumento de peso de 0,2 kg en los pacientes tratados con la suspensión de insulina lispro protamina y de 0,6 kg en los pacientes tratados con insulina glargina desde el inicio de 102 kg y 103 kg respectivamente.

Lípidos en ayunas: BYETTA® no ha mostrado efectos adversos sobre los parámetros lipídicos. Se ha observado una tendencia a la disminución en triglicéridos con la pérdida de peso.

Función de la célula beta: Estudios clínicos con BYETTA® han demostrado mejoras en la función de las células beta, utilizando indicadores como el modelo de evaluación de la homeostasis para la función de la célula beta (HOMA-B) y el índice de proinsulina/insulina. Un estudio farmacodinámico en pacientes con diabetes tipo 2 (n=13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de secreción de insulina y una mejora de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa.

Peso corporal: En los ensayos clínicos controlados a largo plazo de hasta 52 semanas se observó una reducción del peso corporal en pacientes tratados con BYETTA®, independientemente de la aparición de náuseas, aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de 2,4 kg frente a 1,7 kg).

La administración de exenatida ha mostrado reducir la ingesta de comida, debido a la disminución de apetito y aumento de la saciedad.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de ensayos con BYETTA® en uno o más subgrupos de la población pediátrica con diabetes mellitus tipo 2 (ver sección Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: BYETTA® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

BYETTA® no debe ser administrado mediante inyección intravenosa o intramuscular.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento de diálisis, dosis únicas de BYETTA® 5 µg aumentaron la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales. BYETTA® no está recomendado para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada es muy limitada (ver sección Posología y forma de administración).

Se han notificado de forma espontánea casos raros de alteración de la función renal, incluyendo aumento de la creatinina sérica, disfunción renal, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda, requiriendo algunas veces hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieron en pacientes que experimentaron acontecimientos que podían afectar la hidratación, incluyendo náuseas, vómitos y/o diarrea y/o estaban recibiendo medicamentos conocidos por afectar a la función renal/estado de hidratación.

Los medicamentos concomitantes incluyeron inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina-II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos. Se ha observado reversibilidad de la función renal con tratamiento de apoyo y suspensión de los medicamentos causantes potenciales, incluyendo BYETTA®.

Enfermedad gastrointestinal grave: BYETTA® no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia. Su uso está comúnmente asociado con reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Por lo tanto, no está recomendado el uso de BYETTA® en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave.

Pancreatitis aguda: Desde la comercialización del producto se han notificado casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con la exenatida. Al empezar el tratamiento con BYETTA® se requiere una supervisión cuidadosa de los signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis, BYETTA® debe ser suspendido inmediatamente e iniciar el tratamiento adecuado. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis.

Se ha observado resolución de la pancreatitis con tratamiento de apoyo pero se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, BYETTA® y otros medicamentos potencialmente sospechosos deben ser discontinuados. No se debe reanudar el tratamiento con BYETTA® después de que se haya diagnosticado una pancreatitis.

Medicamentos concomitantes: El efecto de enlentecimiento del vaciado gástrico que produce BYETTA® puede reducir el grado y velocidad de absorción de medicamentos administrados por vía oral. BYETTA® se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo medicamentos por vía oral que requieran una rápida absorción gastrointestinal y medicamentos con un estrecho margen terapéutico. En la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción se dan recomendaciones específicas relativas a la administración de estos medicamentos en relación a BYETTA®.

La administración concomitante de BYETTA® con derivados de D-fenilalanina (meglitinidas), inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 u otros agonistas del receptor de GLP-1 no ha sido estudiado, por lo que no se puede recomendar.

Pacientes con IMC = 25: La experiencia en pacientes con índice de masa corporal (IMC) = 25 es limitada.

Pérdida de peso rápida: Se ha observado una pérdida de peso mayor a 1,5 kg a la semana, en aproximadamente un 5% de los pacientes de ensayos clínicos tratados con exenatida. Una pérdida de peso tan rápida puede tener consecuencias perjudiciales.

Hipoglucemia: Cuando se utilizó BYETTA® en combinación con una sulfonilurea, aumentó la incidencia de hipoglucemia respecto a la de placebo en combinación con una sulfonilurea. Durante los ensayos clínicos se observó un aumento de la incidencia de hipoglucemia en los pacientes con insuficiencia renal leve que recibían una combinación con sulfonilurea, en comparación con los pacientes con función renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea.

Excipientes: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por dosis, esencialmente “libre de sodio”.

Este medicamento contiene metacresol, que puede causar reacciones alérgicas.

FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo. BYETTA® e insulina basal se deben administrar en dos inyecciones por separado.

Para consultar las instrucciones de uso del inyector (dispositivo) prellenado, ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones y las instrucciones incluidas en el Manual del Usuario.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Posología: El tratamiento con BYETTA® debe ser iniciado con una dosis de 5 µg de exenatida administrada dos veces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad.

La dosis de exenatida puede luego aumentarse a 10 µg dos veces al día para mejorar de forma adicional el control glucémico. Las dosis superiores a 10 µg dos veces al día no están recomendadas.

BYETTA® está disponible en inyector (dispositivo) prellenado con dosis de 5 µg o 10 µg de exenatida. BYETTA® puede ser administrado en cualquier momento dentro de un periodo de 60 minutos antes del desayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más). BYETTA® no debe ser administrado después de la comida.

Si se olvida una inyección, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada.

El uso de BYETTA® está recomendado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya estén recibiendo metformina, una sulfonilurea, pioglitazona y/o una insulina basal. Se puede continuar utilizando BYETTA® cuando se añade al tratamiento una insulina basal. Cuando se añade BYETTA® al tratamiento con metformina y/o pioglitazona, se puede continuar con la dosis de metformina y/o pioglitazona ya que no se prevé un aumento del riesgo de hipoglucemia, comparado con metformina o pioglitazona solas. Cuando se añade BYETTA® al tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Cuando se utiliza BYETTA® en combinación con insulina basal, se debe revisar la dosis de insulina basal. En pacientes con un mayor riesgo de hipoglucemia, se debe considerar una reducción de la dosis de insulina basal (ver sección Reacciones adversas).

La dosis de BYETTA® no necesita ser ajustada diariamente en base al autocontrol de los niveles de glucosa. Sin embargo, el autocontrol de los niveles de glucosa puede ser necesario para ajustar la dosis de sulfonilureas o la dosis de insulina basal.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: BYETTA® debe ser utilizado con precaución en pacientes mayores de 70 años y se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 µg a 10 µg. La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años es muy limitada.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de la dosis de BYETTA® en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min), se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 µg a 10 µg (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

El uso de BYETTA® no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario un ajuste de dosis de BYETTA® en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y efectividad de exenatida en pacientes menores de 18 años de edad (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Los datos actualmente disponibles se incluyen en la sección Propiedades farmacocinéticas, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

SOBREDOSIS: Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir náuseas graves, vómitos graves y un descenso rápido de las concentraciones de glucosa en sangre. En el caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte apropiado (posiblemente se administrará por vía parenteral) en función de los signos y síntomas clínicos del paciente.

PRESENTACIÓN: 5 mcg por dosis, 60 dosis, inyector (dispositivo) prellenado de 1.2 mL. 10 mcg por dosis, 60 dosis, inyector (dispositivo) prellenado de 2.4 mL. (Reg. San. INVIMA 2007M-0006863).

Fecha de la revisión del texto

IPP Clave: 1-2015(2)

Fecha de preparación de la versión: Mayo 2016

Fuente: Doc ID-002951700. Versión 2.0

Texto basado en: Marzo 2013 (Rev. Octubre 2013)

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