COMPOSICIÓN: Cada 3 mL de SOLUCIÓN inyectable contiene cafeína citrato 60 mg/3 mL (equivalente a 10 mg/mL de cafeína base).

INDICACIONES: Tratamiento de la apnea primaria de los neonatos pretérmino. (Edad gestacional entre 28 y < 33 semanas).

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: Aunque el mecanismo de acción de la cafeína en la Apnea del prematuro es desconocido, varios mecanismos han sido postulados. Estos incluyen: (1) estimulación del centro respiratorio, (2) incremento de la ventilación por minuto, (3) disminución del umbral para hipercapnia, (4) incremento de la respuesta para hipercapnia, (5) incremento del tono del músculo esquelético, (6) disminución de la fatiga diafragmática, (7) incremento de la rata metabólica y (8) incremento del consumo de oxígeno. La administración de cafeína afecta el funcionamiento de los sistemas cardiovascular, respiratorio, renal y nervioso. Los mecanismos propuestos de acción difieren para los diferentes efectos fisiológicos. La acción de la cafeína se piensa que es mediado a través de varios mecanismos: el antagonismo de los receptores de adenosina, la inhibición de la fosfodiesterasa, la liberación de calcio desde los depósitos intracelulares y antagonismo de los receptores de benzodiacepinas. La capacidad de la cafeína para inhibir los receptores de adenosina parece ser muy importante en sus efectos sobre el comportamiento y la función cognitiva. Esto como resultado de la capacidad de unión competitiva de la cafeína y paraxantina a los receptores de adenosina y es de importancia en la contribución de los efectos sobre el SNC, especialmente sobre los efectos neuromoduladores de la adenosina. Debido al bloqueo de los efectos inhibitorios de la adenosina a través de sus receptores, la cafeína afecta indirectamente a la liberación de norepinefrina, dopamina, acetilcolina, serotonina, glutamato, ácido gamma-aminobutírico (GABA) y tal vez neuropéptidos. Hay dos clases principales de receptores de adenosina: A1 y A2, la cafeína y la paraxantina son antagonistas selectivos de ambos, aunque no son especialmente antagonistas potentes. Las concentraciones de cafeína alcanzadas en vivo que pueden causar estimulación leve del SNC (5-10 µM) y las que están asociadas con efectos antiasmáticos (50 µM), se encuentran en los márgenes correspondientes al bloqueo de los receptores de adenosina como se cuantifica mediante ensayos in vitro de unión del receptor. Como la adenosina actúa como un autacoide, inhibiendo la liberación de neurotransmisores en el espacio presináptico, pero aumentando las acciones de la noradrenalina o la angiotensina, el antagonismo de los receptores de adenosina promueve la liberación de neurotransmisores. Esto explica los efectos estimulantes de la cafeína. La cafeína aumenta la concentración intracelular del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) por inhibición de las enzimas fosfodiesterasa en el esqueleto, músculos y tejido adiposo. Este mecanismo inhibitorio no permite el rompimiento del AMPc y del monofosfato cíclico de guanosina (GMPc), incrementándose de esta manera su disponibilidad en la sangre, provocando relajamiento de la vía aérea. Estos agentes también trabajan incrementando la liberación de catecolaminas por modulación del flujo de calcio.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La cafeína es rápidamente absorbida después de su administración oral o parenteral. El pico plasmático (Cmáx) para cafeína está entre 6-10 mg/L y el tiempo medio para alcanzar el pico de concentración (Tmax) se encuentra entre 30 minutos y 2 horas. El Tmax no se ve afectado por los alimentos. La biodisponibilidad absoluta, sin embargo, no fue completamente examinada en neonatos pretérmino. En los bebés prematuros se ha detectado que hay efecto de los alimentos sobre el grado de absorción de la cafeína citrato, el Tmax medio fue prolongado de 3,4 horas en ayunas a 5,9 horas después de alimentación.

Distribución: Debido a la alta solubilidad de la cafeína en el agua, las diferentes rutas de administración tanto oral como parenteral no tienen efecto relevante sobre las características farmacocinéticas. Los niveles de cafeína en el líquido cefalorraquídeo en recién nacidos prematuros tratados están cerca y parecen llegar a un equilibrio rápido con sus niveles en plasma. El volumen medio de distribución de la cafeína en niños (0.8-0.9 L/kg) es ligeramente mayor que en adultos (0.6 L/kg). No existen datos respecto al enlace a proteínas plasmáticas en neonatos o niños. En adultos, el promedio de unión a proteínas plasmáticas está reportada ser aproximadamente 36% y casi exclusivamente a albúmina.

Metabolismo: En adultos la biotransformación de la cafeína ocurre en el hígado por la vía microsomal del citocromo P450 monooxigenasa (CYP1A2) y vía la enzima soluble xantina oxidasa. Cerca de un 80% de la dosis de cafeína es metabolizado a paraxantina (1,7-dimetilxantina), 10% a teobromina (3,7-dimetilxantina) y 4% a teofilina (1,3-dimetilxantina). En neonatos prematuros la CYP1A2 no está aún expresada. La interconversión entre cafeína y teofilina, ha sido reportada con un 25% de la teofilina convertida a cafeína vía metilación y entre 3-8% de cafeína convertida a teofilina vía CYP1A2.

Eliminación: La Cafeína exhibe un farmacocinética linear, monocompartimental y donde tanto el peso como la edad influencia el aclaramiento de cafeína 25.En niños jóvenes, la eliminación de la cafeína es mucho más lenta que en adultos, debido a la inmadurez hepática y/o la función renal. El tiempo de vida media promedio (t1/2) y la fracción excretada sin cambio en orina (Ae) de la cafeína en niños ha sido demostrado que es inversamente proporcional a la edad gestacional 12. En neonatos, el t1/2 es aproximadamente 3-4 días y la Ae es aproximadamente 86%25 (dentro de 6 días). Para los 9 meses de edad, el metabolismo de la cafeína es aproximadamente similar al de los adultos (t1/2 = 5 horas y Ae =1%).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

REACCIONES ADVERSAS: La cafeína citrato es generalmente bien tolerada. Los efectos adversos reportados en el estudio de Erenberg (Tabla 2), los cuales ocurrieron más frecuentemente en los niños tratados con cafeína que en los del grupo control, incluyen intolerancia a la alimentación (8.7%), rash (8.7%), NEC (4.3%), y sepsis (4.3%). Los siguientes efectos adversos fueron reportados en un paciente (2.2%): hemorragias, hemorragia cerebral, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intravascular diseminada, falla renal, acidosis, disnea, edema pulmonar, gastritis, piel seca, agrietamiento de la piel, cicatrización anormal y retinopatía del prematuro. No se evidenció diferencia en la frecuencia de aparición de estos efectos adversos en el grupo del placebo. Las concentraciones sérica de cafeína mayores a 20µg/mL son a menudo asociadas con un incremento en la irritabilidad, nerviosismo, intolerancia a la alimentación, incremento en la emisión de orina y taquicardia. A concentraciones séricas mayores que 50 µg/mL, se presenta un incremento en el riesgo de fiebre, taquipnea, hipertonía, vómito, hiperglucemia, valores incrementados de nitrógeno urémico, conteo elevado de leucocitos, arritmias y convulsiones.

INTERACCIONES: La administración de cafeína con cimetidina, fluconazol, ketoconazol, mexiletina o fenilpropanolamina puede disminuir la velocidad del metabolismo de la cafeína y resulta en un incremento en la concentración plasmática. Los neonatos que requieran estas medicaciones deben reducir sus dosis de cafeína durante el tratamiento concomitante. Los medicamentos que inducen la actividad del citocromo CYP1A2, fenobarbital, incrementan la velocidad del metabolismo de la cafeína y puede resultar en concentraciones sub-terapéuticas. La administración concomitante de cafeína y agonistas beta adrenérgicos puede resultar en un incremento aditivo del ritmo cardíaco. La cafeína reduce la eficacia de la adenosina por bloqueo de los sitios receptores de adenosina. Los neonatos que reciben cafeína pueden requerir altas dosis de adenosina para lograr cardioversión (restablecer el ritmo cardíaco normal). La cafeína tiene el potencial para interactuar con principios activos que son sustratos de la CYP1A2, inhiben CYP1A2 o inducen CYP1A2. A pesar de que en el metabolismo de los recién nacidos prematuros es limitado, sin embargo, parece prudente aconsejar precaución, incluyendo el uso del monitoreo de los niveles plasmáticos de cafeína, en el caso de uso concomitante de fármacos que potencialmente interactúan con la CYP1A2, tales como cimetidina y ketoconazol. La terapia concomitante con fenobarbital y cafeína citrato se informó puede inducir el metabolismo hepático de la cafeína en las semanas 44-45 de edad post-concepcional. La dexametasona puede aumentar el aclaramiento de cafeína por inducción enzimática. Los efectos estimulantes de la cafeína y el doxapram sobre el sistema nervioso y cardiorespiratorio central se podrían potenciar mutuamente.

PRECAUCIONES: Todos los recién nacidos prematuros tratados con cafeína citrato deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar el desarrollo de la NEC. La AOP es un diagnóstico de exclusión. Otras causas de apnea (desórdenes del SNC, enfermedad primaria pulmonar, anemia, sepsis, alteraciones metabólicas, anormalidades cardiovasculares o apnea obstructiva) deben ser apropiadamente descartadas antes del comienzo del tratamiento con cafeína citrato. La cafeína es un estimulante del SNC y en caso de sobredosis, se han reportado convulsiones. Por tanto CAFEINNOVA® debe ser usado con precaución en niños con desórdenes convulsivos. La duración del tratamiento de la AOP en ensayos placebo-controlado ha estado limitada entre 10 y 12 días. La seguridad y eficacia de la cafeína citrato para períodos más prolongados no ha sido establecida. La cafeína ha demostrado incrementar el ritmo cardíaco, salida ventricular izquierda y el volumen de carga en estudios publicados. Por tanto, CAFEINNOVA® debe ser usado con precaución en niños con enfermedad cardiovascular. CAFEINNOVA® debe ser administrado con cuidado en niños con falla renal o disfunción hepática. CAFEINNOVA® no contiene conservantes y cada vial es para un solo uso. Cualquier porción no utilizada de la medicación debe ser desechada. Debe aplicarse una técnica aséptica durante la manipulación del medicamento, ya que no contiene conservantes. Consultar al médico si el bebé comienza a mostrar signos de intolerancia gastrointestinal, tales como distensión abdominal, vómitos o heces con sangre o presenta letargia. Antes del comienzo del tratamiento con CAFEINNOVA® (citrato de cafeína), se deben medir los niveles séricos basales de la cafeína en los niños tratados previamente con teofilina, ya que los recién nacidos prematuros convierten la teofilina a cafeína. Del mismo modo, los niveles séricos basales de cafeína deben ser medidos en los bebés nacidos de madres que consumen cafeína antes del parto, ya que la cafeína atraviesa fácilmente la placenta. En estudios clínicos, se han observado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Por lo tanto, puede ser necesario someter la glucosa en suero a controles periódicos en los lactantes que recibieron CAFEINNOVA®.

DOSIFICACIÓN: El tratamiento con CAFEINNOVA® debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en cuidados intensivos neonatales. La posología recomendada para los lactantes no tratados previamente es una dosis de carga de citrato de cafeína 20 mg/kg de peso corporal, administrada mediante perfusión intravenosa lenta durante 30 minutos, empleando una bomba de perfusión con jeringa u otro dispositivo de perfusión volumétrico. Transcurrido un intervalo de 24 horas, pueden administrarse dosis de mantenimiento de 5 mg/kg de peso corporal mediante perfusión intravenosa lenta durante 10 minutos cada 24 horas. Otra opción consiste en administrar dosis de mantenimiento de 5 mg/kg de peso corporal por vía oral, por ejemplo, a través de una sonda nasogástrica, cada 24 horas. La dosis de carga y las dosis de mantenimiento de citrato de cafeína recomendadas se muestran en la siguiente tabla (Tabla 1), en la que se aclara la relación entre el volumen de inyección y la dosis administrada expresada como citrato de cafeína. La dosis expresada como cafeína base es la mitad de la dosis expresada como citrato de cafeína (20 mg de citrato de cafeína equivalen a 10 mg de cafeína base).

En recién nacidos prematuros con insuficiente respuesta clínica a la dosis de carga recomendada, una segunda dosis de carga de 10-20 mg/kg como máximo se puede dar después de 24 horas. Dosis de mantenimiento mayores que 10 mg/kg de peso corporal podrían considerarse en caso de no tener respuesta terapéutica, teniendo en cuenta las posibilidades de acumulación de cafeína, debido a la larga vida media en recién nacidos prematuros y la capacidad de aumento progresivo de metabolizar la cafeína en relación con edad postconcepcional.

SOBREDOSIFICACIÓN: Después de la sobredosis, los niveles séricos de cafeína oscilaron entre 50 mg/L a 350 mg/L, aproximadamente. Los signos y síntomas reportados en la literatura después de la sobredosis de cafeína en los recién nacidos prematuros incluyen fiebre, nerviosismo taquipnea, temblor fino de las extremidades, hipertonía, opistótonos, movimientos tónico-clónicas de la mandíbula y los labios, vómitos, hiperglucemia, nitrógeno ureico en sangre elevados y elevada concentración de leucocitos totales. Las convulsiones también se han reportado en casos de sobredosis. Se ha reportado un caso complicado de sobredosis de cafeína por el desarrollo de hemorragia intraventricular y a largo plazo secuelas neurológicas. No se han reportado muertes asociadas con la sobredosis de cafeína en recién nacidos prematuros. El tratamiento de la sobredosis de cafeína es principalmente sintomático y de soporte. Los niveles de cafeína se ha demostrado que disminuye después de la exanguinotransfusión. Las convulsiones pueden ser tratadas con la administración intravenosa de diazepam o barbitúricos, tales como fenobarbital sódico.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por 5 viales de vidrio tipo I por 3 mL. (Reg. San. INVIMA 2012M-0012960).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: CAFEINNOVA® IV/Oral es compatible y estable hasta por 24 horas, cuando se diluye con Solución Inyectable de Dextrosa 5%, Solución Inyectable de Dextrosa 50% y Solución Inyectable de cloruro de sodio 0.9% y se almacena a temperatura ambiente o bajo refrigeración.