COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: El carboplatino se suministra en viales que contienen 450 mg de polvo liofilizado para reconstituir antes del uso y en viales de 45 mL de carboplatino en forma de solución lista para usar (LPU), que contiene carboplatino 10 mg/mL en agua para inyección.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Coadyuvante en el tratamiento del cáncer avanzado del ovario de origen epitelial.

DETALLES FARMACÉUTICOS

Incompatibilidades: No disponible

Vida útil: Producto en su empaque final para venta: 24 meses por debajo de 25C° protegido de la luz.(27).

Producto después de abrir el recipiente: Los viales vienen preparados para un único uso; cualquier porción remanente debe ser desechada después del uso.(27)

Producto después de reconstitución o dilución: La infusión se debe completar dentro de las 24 horas siguientes a la preparación y desechar cualquier residuo. (27)

Precaución para el almacenamiento: Almacenar a temperatura inferior a 25°C. Proteger de la luz.

Naturaleza y contenido del envase: Caja plegadiza de cartón con frasco ampolla por 450 mg de carboplatino en 45 ml

Precauciones especiales para la disposición final de un producto medicinal usado o materiales de desecho derivados de dicho producto medicinal y otra manipulación del producto: Se deben observar las precauciones usuales para la manipulación y preparación de fármacos citotóxicos cuando se reconstituye o administra el carboplatino.

Precauciones especiales para la infusión IV prolongada: El carboplatino diluido en solución de cloruro de sodio al 0,9% y almacenado a 25°C sufre una degradación cercana a 5% de la concentración inicial en el curso de 24 h (7). Además, las soluciones de cloruro de sodio al 0,9% se consideran inadecuadas para la infusión de carboplatino no sólo a causa de la pérdida de actividad del fármaco sino también en razón de la posibilidad de que puede tener lugar la conversión a cisplatino, lo cual acarrea un riesgo de mayor toxicidad (7). Por esta razón se recomienda no diluir el carboplatino en cloruro de sodio al 0,9% cuando se pretende usar en infusión IV prolongada (8).

El personal debe tener buen entrenamiento en las técnicas de reconstitución y manipulación. Las mujeres embarazadas deben ser excluidas para trabajar con carboplatino.

La preparación se llevará a cabo en un área designada, idealmente en una cabina vertical de flujo laminar, con la superficie de trabajo cubierta con papel absorbente desechable con revés de plástico.

Se debe tener la precaución de evitar inhalar las partículas y de exponer la piel al carboplatino. Hay que usar ropas protectoras adecuadas, como guantes de PVC, gafas de seguridad, batas y tapabocas desechables.

Se recomienda usar adaptadores de bloqueo para armar las jeringas y los equipos de venoclisis para evitar los escapes.

En caso de contacto con los ojos, hay que lavar con agua o solución salina. Si la piel se pone en contacto con el fármaco hay que lavar con abundante agua y en ambos casos buscar ayuda médica. Acudir de inmediato a un servicio médico si se ingiere o inhala el fármaco.

Todos los materiales, agujas, jeringas y otros artículos utilizados que hayan entrado en contacto con fármacos citotóxicos deben ser incinerados. Las excretas se tratarán de forma similar. Se deben lavar las superficies contaminadas con copiosas cantidades de agua.

FORMA FARMACÉUTICA: Solución inyectable.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción: Luego de una dosis única en infusión IV en 60 minutos, la concentración plasmática de platino total y platino libre (ultrafiltrado) caerá de forma bifásica según una cinética de primer orden. La vida media inicial del platino libre se encuentra en un orden de magnitud de 1 - 2 horas y la vida media terminal es de 3 - 6 horas. El platino total tiene la misma vida media inicial, en tanto que la vida media terminal es menor (aprox. 24 horas). Se alcanza una relación aproximadamente lineal entre la dosis (en el área de 300 - 500 mg/m2) y el ABC plasmático del platino total y libre. Las dosis repetidas de carboplatino durante cuatro días continuos no causan acumulaciones de platino en el plasma. Veinticuatro horas después de la administración de la dosis, 85% del platino plasmático estará unido a las proteínas.

Distribución: El volumen de distribución del carboplatino es de 16 litros.

Eliminación: El carboplatino se excreta principalmente a través de la orina, en la cual 30% de la dosis es secreta sin conversión. En pacientes que tienen depuración de creatinina de 60 mL/min o más, 65% y 70 % de la dosis se recupera después de 12 y 24 horas respectivamente. La depuración total del carboplatino es de 4,4 litros/hora.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacodinámico: Agente antineoplásico, compuesto de platino.

Mecanismo de acción: El carboplatino se une al ADN y causa una unión cruzada de dos cadenas de ADN. Esto puede cambiar la configuración de la doble hélice e inhibe la síntesis del ADN. El efecto probablemente es independiente del ciclo.

Propiedades farmacodinámicas: El carboplatino es un compuesto de platino, cis-diammino (1,1-ciclobutano-dicarboxil) platino, con efecto antitumoral. Las propiedades bioquímicas son similares a las del cisplatino.

CONTRAINDICACIONES

El tratamiento con carboplatino está contraindicado en las siguientes circunstancias:

• Hipersensibilidad a los componentes.

• Pacientes con trastornos renales graves

• Pacientes con supresión medular severa.

• En presencia de sangrado sustancial

USO EN EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: El carboplatino puede causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. El medicamento sólo se usará durante el embarazo en situaciones potencialmente mortales o en enfermedades en las cuales no se pueden usar medicamentos más seguros o son inefectivos.

Si el medicamento se administra durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe el carboplatino, se le debe informar sobre los peligros potenciales para el feto. A las mujeres con posibilidad de concebir hay que advertirles que no deben quedar embarazadas durante la terapia con carboplatino.

Lactancia: No se ha establecido con claridad si el carboplatino o sus metabolitos que contienen platino se distribuyan en la leche humana. Sin embargo, a causa del potencial de reacciones adversas serias para el bebé en caso de que el fármaco pase a la leche, la lactancia materna deberá ser suspendida durante la terapia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIAS: No se ha evaluado sistemáticamente el efecto del carboplatino sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinarias sistemáticamente.

EFECTOS INDESEABLES: Muchos de los efectos secundarios de la terapia con carboplatino son inevitables debido a las acciones farmacológicas del compuesto. Sin embargo, los efectos adversos suelen ser reversibles si se detectan a tiempo. Las siguientes son las reacciones adversas que han sido informadas en relación con diversos sistemas orgánicos.

Neoplasias benignas, malignas y sin especificar: Se han producido unos pocos informes de leucemias mielógenas agudas y síndromes mielodisplásicos que surgen en pacientes que han sido tratados con carboplatino, la mayoría cuando se da en combinación con otros agentes potencialmente leucemogénicos (22).

Trastornos de la sangre y el sistema linfático: La principal toxicidad limitante de la dosis del carboplatino es la supresión de la médula ósea, la cual se manifiesta por trombocitopenia, leucopenia, neutropenia o anemia (9-12). La mielosupresión está relacionada con la dosis. Los nadires de las plaquetas y leucocitos/granulocitos se suelen presentar de dos a tres semanas después de la administración del medicamento. La recuperación por lo general es adecuada para permitir la administración de las siguientes dosis del carboplatino cuatro semanas después de una administración previa. La anemia (hemoglobina menor de 11 g/dL), que puede ser sintomática, se presenta en una proporción sustancial de pacientes. Este efecto puede ser acumulativo y hacer necesarias las transfusiones sobre todo en pacientes que reciben terapia prolongada (p.ej., más de 6 ciclos). Son de prever las secuelas clínicas de la toxicidad de la médula ósea / hematológica como fiebre, infecciones, sepsis/choque séptico y hemorragia.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Anormalidades de los electrolitos (hipocalemia, hipocalcemia, hiponatremia o hipomagnesemia) (9).

Trastornos del sistema nervioso: Se pueden presentar neuropatías periféricas, sobre todo en forma de parestesias y disminución de los reflejos tendinosos profundos (9, 11). El efecto, más común en pacientes mayores de 65 años de edad, parece ser acumulativo, y afecta principalmente a los pacientes que reciben terapia prolongada o los que han recibido terapia previa con cisplatino. También puede haber efectos del SNC. En algunos casos la neurotoxicidad que se observa con el carboplatino puede ser el resultado de una combinación con cierto efecto retardado de la terapia previa con cisplatino.

Trastornos oculares: Se pueden presentar trastornos visuales, como pérdida transitoria de la visión (que puede ser completa para la luz y el color) u otras anomalías en pacientes tratados con carboplatino. La mejoría o la recuperación total de la visión suele alcanzarse unas pocas semanas después de suspender el uso del medicamento. Se ha informado de ceguera cortical en pacientes que tienen deterioro de la función renal y reciben altas dosis de carboplatino (13).

Trastornos del oído y el laberinto: Se han informado tinnitus y pérdida de la audición en pacientes que reciben carboplatino. El riesgo de ototoxicidad puede aumentar por la administración concomitante de otros fármacos ototóxicos (p.ej., aminoglucósidos).

Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardiaca (9); trastornos arteriales coronarios isquémicos (Por ejemplo, Infarto miocárdico, paro cardiaco, angina, isquemia miocárdica) (28).

Trastornos vasculares: Eventos cerebrovasculares (9)

Trastornos gastrointestinales: Las náuseas o el vómito, que suelen ser de leves a moderados, se pueden presentar dentro de las 6-12 h siguientes a la administración del carboplatino, y persistir hasta por 24 h o más (9, 11). También se han informado otros efectos GI tales como mucositis, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal.

Trastornos hepatobiliares: Se pueden presentar elevaciones leves y casi siempre transitorias de las concentraciones séricas de la fosfatasa alcalina, la aspartato aminotransferasa o las bilirrubinas (9). Se han informado anomalías sustanciales de las pruebas de función hepática en pacientes tratados con carboplatino a altas dosis y trasplante autólogo de la médula ósea (9).

Trastornos del sistema inmunológico: Se han informado reacciones alérgicas al carboplatino (9). Estas incluyen anafilaxia/reacciones anafilactoides, hipotensión, broncoespasmo, y pirexia. Las reacciones de hipersensibilidad pueden sobrevenir en unos pocos minutos después de la administración IV de carboplatino.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Puede haber dermatitis exfoliativa en raras ocasiones. También se ha informado de erupción eritematosa, prurito, urticaria y alopecia en asociación con el carboplatino (9).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia/artralgia (9)

Trastornos renales y urinarios: Se ha reportado raramente insuficiencia renal aguda.

Síndrome hemolítico urémico: Se pueden presentar elevaciones leves y transitorias de las concentraciones de creatinina sérica y del nitrógeno ureico en sangre (9, 14, 15). El riesgo de nefrotoxicidad inducida por carboplatino (p.ej., afectación de la depuración de creatinina) se torna más prominente con dosis relativamente altas o en pacientes previamente tratados con cisplatino.

Trastornos generales y problemas del sitio de administración: Astenia, síntomas parecidos a los del resfriado, reacciones en el sitio de la inyección (9)

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

El carboplatino casi siempre se usa en combinación con agentes antineoplásicos que tienen efectos citotóxicos similares. En estas circunstancias es probable que sobrevenga toxicidad aditiva. El uso concomitante de carboplatino y otros agentes mielosupresores o radioterapia puede potenciar la toxicidad hematológica.

Se ha informado de un aumento de la incidencia de emesis cuando se dan al mismo tiempo carboplatino y otros medicamentos emetizantes o cuando se administra carboplatino a pacientes que han recibido una terapia emetizante previa (9).

La administración concomitante del carboplatino y aminoglucósidos da lugar a un aumento del riesgo de nefrotoxicidad u ototoxicidad, y los medicamentos se deben usar con precaución cuando se dan al mismo tiempo. El uso de otros medicamentos nefrotóxicos redunda en una potenciación de los efectos renales del carboplatino (9).

El carboplatino interactúa con el aluminio formando un precipitado negro de platino y pérdida de la potencia. No se deberán usar equipos de venoclisis IV, agujas, catéteres o jeringas que contengan aluminio para la administración del carboplatino (9).

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: La LD50 para el carboplatino IV para ratones y ratas es de 150 y 61 mg/kg respectivamente, y superior a 31,1 mg/kg para perros. Los principales órganos diana luego de la administración única fueron el sistema hemolinfopoyético, los riñones y el tracto gastrointestinal. Se investigaron los efectos tóxicos luego de la dosificación repetida en ratones, ratas y perros. Los órganos diana principales fueron el sistema hemolinfopoyético, el tracto gastrointestinal, los riñones, hígado y los órganos de la reproducción tanto en machos como en hembras.

El tratamiento con carboplatino IV en ratas, machos y hembras, antes del apareamiento y hasta la implantación causó un aumento de la letalidad fetal y menos fetos vivos. El tratamiento de ratas preñadas con carboplatino IV durante la organogénesis (días 7 - 17) causó un retardo del desarrollo y el crecimiento fetales, y un crecimiento postnatal más lento. El tratamiento en ratas desde el día 17 del embarazo durante todo el periodo de lactancia hasta el destete no ocasionó efectos en el nacimiento o la viabilidad ni en el desarrollo de la progenie.

Carboplatino ha sido genotóxico en la mayoría de las pruebas in vitro e in vivo que se han llevado a cabo. Los estudios toxicidad han demostrado que la inyección extravascular causa necrosis tisular.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE USO

La administración de carboplatino se debe llevar a cabo bajo la supervisión de médicos con entrenamiento completo en el uso de fármacos citotóxicos. Es esencial realizar una estrecha vigilancia de la toxicidad, en especial en el caso de la administración de dosis altas del medicamento.

El carboplatino es un fármaco altamente tóxico con un estrecho índice terapéutico y es poco probable que tenga lugar el efecto terapéutico sin alguna evidencia de toxicidad.

Función de la médula ósea: La supresión de la médula ósea (leucopenia, neutropenia y trombocitopenia) es dependiente de la dosis y es la toxicidad limitante de la dosis del carboplatino. Los recuentos de células de sangre periférica se deben hacer a intervalos frecuentes (p.ej., semanales) en pacientes que reciben carboplatino. Si bien a las dosis recomendadas del fármaco la toxicidad hematológica del carboplatino suele ser moderada y reversible, puede sobrevenir mielosupresión severa (en especial la trombocitopenia) en pacientes que tienen deterioro de la función renal y en pacientes que están recibiendo de forma concurrente (o que han recibido) otros fármacos mielosupresores o radioterapia. Los criterios para el ajuste de la dosis en pacientes que experimentan mielosupresión luego de recibir una dosis de carboplatino se enumeran en Posología y método de administración; como alternativa a la reducción de la dosificación, la administración de la dosis terapéutica completa del fármaco se puede diferir hasta cuando se recuperen los recuentos de neutrófilos y plaquetas (valores > 2000/mm3 y 100.000/mm3, respectivamente). El tratamiento de la toxicidad hematológica severa puede consistir en cuidados de soporte, agentes antiinfecciosos para las complicaciones infecciosas, transfusiones de derivados sanguíneos, rescate autólogo de la médula ósea, trasplante de células madres periféricas y agentes hematopoyéticos (factores estimuladores de las colonias).

Función renal: El carboplatino se excreta principalmente por la orina y es preciso vigilar la función renal de los pacientes que reciben el fármaco. La depuración de creatinina parece ser la medida más sensible de la función renal en los pacientes que reciben carboplatino. Los criterios para el ajuste de la dosis en los pacientes que tienen deterioro de la función renal se dan en Posología y método de administración. A diferencia del cisplatino, con el carboplatino no se necesita la hidratación previa y posterior al tratamiento por cuanto el fármaco tiene un potencial nefrotóxico relativamente bajo; con todo, la terapia previa con cisplatino o la administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (p.ej., antibióticos aminoglucósidos) pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad (véase también Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Funciones del SNC / Audición: El examen neurológico habitual es aconsejable durante la terapia con carboplatino, en especial en pacientes previamente tratados con cisplatino y en pacientes mayores de 65 años de edad. El carboplatino puede producir ototoxicidad acumulativa. Se deben hacer audiogramas antes de iniciar la terapia y durante el tratamiento o cuando se presenten síntomas auditivos. El deterioro clínicamente significativo de la función auditiva puede exigir modificar la dosificación o suspender la terapia.

Efectos GI: El carboplatino puede inducir el vómito. La incidencia y la gravedad de la emesis pueden reducirse mediante el tratamiento previo con antieméticos o con la administración del carboplatino en infusión IV continua en 24 horas, o con la administración IV de dosis divididas en el curso de 5 días consecutivos antes que como infusión única. Los inhibidores selectivos de la 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3), los receptores serotoninérgicos (p.ej., el ondansetrón) o las benzamidas sustituidas (p.ej., la metoclopramida) pueden ser antieméticos especialmente eficaces, y se puede considerar la terapia combinada en los pacientes que experimentan efectos emetizantes graves o refractarios.

Reacciones de hipersensibilidad: Igual que sucede con otros compuestos de complejos de platino, se han informado reacciones alérgicas al carboplatino. Se debe vigilar estrechamente al pacientes en previsión de posibles reacciones anafilactoides y los equipos y medicamentos adecuados deberán estar a mano para tratarlas (p.ej., antihistamínicos, corticosteroides, epinefrina, oxígeno) siempre que se administre el carboplatino.

Efectos inmunosupresores / Aumento de la susceptibilidad a las infecciones: La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos incluido el carboplatino, puede dar lugar a infecciones serias o mortales. Se debe evitar la vacunación con una vacuna viva en pacientes que reciben carboplatino. Se pueden administrar las vacunas muertas o inactivadas; sin embargo, la respuesta a dichas vacunas puede estar disminuida (22).

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: El carboplatino se puede administrar bien sea como agente único o en combinación con otros agentes antineoplásicos. El Medicamento es para uso intravenoso (IV) exclusivamente y se tiene que administrar en infusión IV en un periodo de al menos 15 minutos.

Hay dos estándares para la dosificación del carboplatino: 1. Función renal y 2. Área de Superficie corporal (SC)

Dosificación del carboplatino con base en la función renal (22-26)

En la actualidad, el abordaje terapéutico más seguro y efectivo para dosificar el carboplatino es a través de la función renal usando la TFG del paciente (tasa de filtración glomerular) y la Fórmula de Calvert para obtener un nivel recomendado de área bajo la curva (ABC), usualmente en el intervalo de 4-8 mg/mL•min, dependiendo del protocolo respectivo, el estado previo al tratamiento, el tratamiento concomitante con radiación o las circunstancias de comorbilidad que pueden afectar la función renal del paciente. Este método compensa la variación en la función renal previa al tratamiento que de otra forma podría resultar en una dosis insuficiente a los pacientes que tienen una función renal por encima del promedio o una dosis excesiva a pacientes que tienen deterioro de la función renal. La dosificación con este método se calcula en “mg” y no en mg/m2.

Fórmula de Calvert: Dosis total (mg) = (ABC objetivo) x (TFG + 25).

Dosificación del carboplatino con base en SC

Alternativamente, la dosificación se puede hacer con base en la superficie corporal del paciente (m2). Si el paciente es obeso o tiene retención de líquidos severa, se deberá recurrir al peso corporal ideal para estimar la dosificación.

Terapia como agente único: Se recomienda una dosis única inicial de 360 a 400 mg/m2.

Quimioterapia combinada: En combinación con otros fármacos citotóxicos el carboplatino se recomienda en una dosificación inicial de 300 mg/m2.

Por regla general, la administración del carboplatino se debe repetir a intervalos cíclicos de 4 semanas.

Es posible que se requiera ajustar de la siguiente manera la dosificación terapéutica del carboplatino conforme al estado de la médula ósea y a la función renal como sigue:

Médula ósea - Se recomienda hacer la determinación de los nadires hematológicos durante el tratamiento con carboplatino para los ajustes la dosis. En pacientes en quienes los recuentos de plaquetas y neutrófilos permanecen por encima de 100.000 y 2000/mm3, respectivamente, se puede aumentar la dosis de carboplatino en 25%. No obstante, no se recomienda usar dosis mayores de 125% de la dosis inicial. En los pacientes cuyos recuentos de plaquetas y neutrófilos oscilan entre 100.000 a 50.000 y de 2.000 a 500/mm3, respectivamente, no es necesario hacer ajustes de la dosificación. En los pacientes que experimentan toxicidad hematológica de moderada a severa (es decir, recuentos de plaquetas y neutrófilos menores de 50.000 y 500/mm3, respectivamente), se debe considerar reducir la dosificación - tanto en los regímenes de agente único como en los combinados - en 25% (6).

En presencia de factores de riesgo como bajo estado desempeño, terapias mielosupresoras extensas previas, y/o edad mayor de 65 años, se aconseja hacer una reducción de 20 - 25% de la dosis; también se aconseja tener precaución cuando se da carboplatino a pacientes que ya han recibido cisplatino, que es nefrotóxico.

El carboplatino en polvo para inyección se tiene que reconstituir de inmediato antes del uso en Agua para Inyecciones, en solución de cloruro de sodio al 0,9% o en dextrosa al 5%; la solución tiene que tener una concentración de 10 mg/mL. Se pueden usar los mismos solventes de manera similar para alcanzar concentraciones finales inyectables bajas, de 0,5 mg/mL.

El aluminio reacciona con el carboplatino causando la formación de un precipitado y pérdida de potencia; por esta razón, no se deberán usar equipos que contengan aluminio en la preparación o administración del carboplatino.(9)

Antes de la administración, las soluciones de carboplatino se deben someter a inspección visual para descartar la presencia de material en partículas y cambios de coloración. La solución se debe usar lo más pronto posible después de la preparación; se deberá completar la infusión dentro de las 24 horas siguientes a la preparación y desechar cualquier sobrante (véase Detalles farmacéuticos).

SOBREDOSIS: No hay antídotos conocidos para la sobredosis del carboplatino, por lo que se deberán tomar todas las medidas del caso para evitarla; esto incluye tener plena conciencia del peligro potencial que supone una sobredosis, calcular con cuidado las dosis que se van a administrar y la disponibilidad de las instalaciones apropiadas de diagnóstico y tratamiento. La sobredosificación aguda con carboplatino puede dar lugar a una intensificación de sus efectos tóxicos previstos (p.ej., mielosupresión severa, náuseas y vómito intratable, toxicidades neurosensoriales severas, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, etc.). puede sobrevenir la muerte. La hemodiálisis sólo tiene efecto, y sólo parcialmente, si se realiza hasta 3 horas después de la administración a causa de la rápida y extensa fijación del platino a las proteínas plasmáticas. Los signos y síntomas de sobredosis se deben manejar con medidas de soporte.

PRESENTACIÓN

CARBOPLATINO 450 mg/45 ml (Reg. San. No. INVIMA 2007M-005988-R1).

Fecha de la Última Revisión: Septiembre 15, 2008

Fecha de la Ultima revisión de Farmacovigilancia: Fecha Efectiva: Marzo 2009

Noviembre 11, 2009

PFIZER S.A.S.

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