COMPOSICIÓN:

Principio activo: Dexrazoxane.

Concentración: 500 mg.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable.

Codigo ATC: V03A F02

Dexrazoxane. Agente desintoxicante para tratamientos antineoplásicos.

Presentación comercial: Caja por 1 frasco ampolla.

Categoría terapéutica: Quimioprotector, agente adyuvante antineoplásico o cardioprotector.

INDICACIONES: Cardioprotección en pacientes tratados con Doxorubicina y Epirubicina.

Esta indicado en pacientes adultos con cáncer de mama avanzado y/o metastático que recibieron una dosis acumulativa anterior de 300 mg/m2 de doxorrubicina o una dosis acumulativa anterior de 540 mg/m2 de epirrubicina cuando es necesario un tratamiento adicional con antraciclinas.

MECANISMO DE ACCIÓN: El mecanismo exacto por el cual el desrazoxane tiene un efecto cardio protector aún no se ha elucidado por completo; sin embargo, sobre la base de las pruebas disponibles, se ha sugerido el siguiente mecanismo. La cardio toxicidad dependiente observada durante la administración de las antraciclinas se debe al estrés oxidativo de radicales libre ferro dependiente, inducidos por la antraciclina, que actúan sobre el miocardio relativamente desprotegido. El desrazoxane, análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetracetico), se hidroliza en las células cardiacas, transformándose en el metabolito de anillo abierto ICRF-198. Tanto el dexrazoxane (ICRF-178) como el ICRF-198 son capaces de quelar iones metálicos. Se piensa en forma general que pueden ofrecer cardio protección al actuar como captador de los iones metálicos, evitando así que el complejo Fe3+- antraciclina entre el ciclo de oxido reducción y forme radicales reactivos.

La evidencia de los ensayos clínicos hasta la fecha sugiere un mayor beneficio cardio protector derivado del dexrazoxane a medida que aumentaría la dosis acumulada de antraciclina.

El dexrazoxane no protege la toxicidad no cardiaca provocada por las antraciclinas.

La mayoría de los estudios clínicos controlados se realizaron en pacientes con cáncer de mama avanzado y se empleó una relación de administración de 20 a 1 o 10 a 1 de dexrazoxane/doxorrubicina. Se han revisado los datos de los adultos tratados en 8 estudios clínicos randomizados: 780 pacientes recibieron dexrazoxane más quimioterapia y 789 recibieron solo quimioterapia. La tasa de mortandad del estudio fue superior con la combinación de dexrazoxane más quimioterapia (5.0%) que la de la quimioterapia sola (3.4%). La diferencia no fue estadísticamente significativa y no hubo una causa consistente aparente; sin embargo, no se puede descartar la contribución del dexrazoxane a la diferencia.

Población pediátrica: Los datos existentes sobre la seguridad y la eficacia en niños son limitados. Los datos provienen principalmente de estudios en niños con leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T) o linfoma linfoblástico no Hodgkin (LNH-L).del Children’s Oncology Group (Grupo de Oncología Pediátrica - COG), publicados en BL Asselin et al.: J. Clin. Oncol. 2016 y en pacientes con osteosarcoma no metastásico (mediana de edad de 13 años, intervalo de 3 a 30 años) CL Schwartz et al. Pediatr. Blood Cancer 2016. Los estudios en pacientes pediátricos han empleado principalmente una dosis de dexrazoxane equivalente a 10 veces la dosis de doxorrubicina o 10 veces la dosis de epirrubicina.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al medicamento, embarazo y lactancia.

Dexrazoxane está contraindicado para su uso en niños y adolescentes hasta los 18 años de edad. Su uso está restringido en personas adultas con cáncer de seno avanzado o metastasico. El uso de dexrazoxane en combinación con coadyuvantes en la terapia contra el cáncer de seno o quimioterapia pretendida como curativo no es recomendado. Los pacientes deben ser informados acerca del riesgo de leucemia. Los pacientes con cáncer de seno deberán recibir dosis acumulativas de al menos 300 mg/m2 de doxorubicina o 540 mg/m2 de epirubicina antes de iniciar la terapia con dexrazoxane. La relación de dosis es ahora 10:1 para dexrazoxane/doxorubicina y para dexrazoxane/epirubicina.

CARDIOXANE® también está contraindicado en las siguientes circunstancias:

• Pacientes con hipersensibilidad a dexrazoxano - Lactancia.

• Vacunación concomitante con vacuna de la fiebre amarilla.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres: Los hombres y mujeres sexualmente activos deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento. Para las mujeres y los hombres, la anticoncepción deberá continuar durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento con CARDIOXANE®.

Embarazo: No hay datos adecuados sobre el uso de dexrazoxane en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado efectos embriotóxicos y teratógenos. Se desconoce el riesgo para los humanos. CARDIOXANE® se usa con antraciclinas que se sabe que tienen propiedades citotóxicas, mutagénicas y embriotóxicas. Este medicamento no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: No existen estudios en animales sobre el paso del principio activo y/o sus metabolitos a la leche. Se desconoce si dexrazoxane y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al potencial riesgo de reacciones adversas graves en lactantes expuestos a CARDIOXANE®, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento.

Mujeres con potencial fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres: Tanto lo hombres como las mujeres con actividad sexual y en tratamiento con dexrazoxane, deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento. Para las mujeres y los hombres, la anticoncepción deberá continuar durante al menos 6 meses después de finalizado el tratamiento con CARDIOXANE (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de uso).

Fertilidad: No se han estudiado los efectos de CARDIOXANE® sobre la fertilidad en humanos. Existen datos limitados sobre la fertilidad derivados de estudios en animales, pero se observaron cambios testiculares en ratas y perros después de dosis repetidas.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Deberá advertirse a los pacientes que tengan cuidado al conducir o utilizar máquinas si presentan fatiga durante el tratamiento con este medicamento.

PRINCIPALES REACCIONES ADVERSAS: Dexrazoxane se administra junto con la quimioterapia con antraciclina y, en consecuencia, las contribuciones relativas de antraciclina y Dexrazoxane al perfil de reacciones adversas podrían ser poco claras. Las reacciones adversas más frecuentes son reacciones hematológicas y gastroenterológicas, principalmente anemia, leucopenia, náuseas, vómitos y estomatitis, así como astenia y alopecia. Los efectos mielosupresivos de Dexrazoxane podrían sumarse a los de la quimioterapia.

Con las dosis recomendadas para cardioprotección, dexrazoxane, en combinación con antraciclinas, no aumento la incidencia ni la gravedad de los signos clínicos de toxicidad de los regímenes en antraciclina, con la excepción de los efectos hematológicos que se informan con más frecuencia; más a menudo, estos son neutropenia, que puede ser severa y a veces seria. En casos muy raros, pueden asociarse a trombocitopenia y/o anemia o incluso aplasia medular. No queda clara la contribución relativa de Razoxane y los agentes quimioterapicos.

Lista de reacciones adversas de ensayos clínicos en forma de tabla: En la tabla que se presenta a continuación se detallan las reacciones medicamentosas informadas en estudios clínicos y con una posibilidad razonable de relación causal con Dexrazoxane (Tabla-1).

Estos son datos integrados provenientes de ocho estudios clínicos en pacientes adultos con cáncer en quienes se utilizó Dexrazoxane en combinación con quimioterapia basada en antraciclinas en una dosis de 20:1 para Dexrazoxane: Doxorrubicina o de 10:1 para Dexrazoxane: Epirrubicina. La Tabla-1 muestra datos derivados del comparador provenientes de aquellos estudios en los cuales es posible referirse a un grupo de pacientes de control tratados con quimioterapia sola. Se enumeran las reacciones producidas frecuentemente o muy frecuentemente en los estudios, independientemente de su mayor o menor frecuencia en el grupo de tratamiento con Dexrazoxane o en el de control, siempre que la relación causal entre Dexrazoxane y el evento adverso fuera al menos una posibilidad razonable. Las reacciones adversas medicamentosas se enumeran por clase de sistema orgánico de MedDRA. Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones se clasifican por frecuencia, presentando las más frecuentes en primer término. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas medicamentosas se presentan por orden decreciente de seriedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa medicamentosas se basa en la siguiente convención (CIOMS III): Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); infrecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1,000); muy raras (<1/10,000).

Descripción de pacientes y tratamientos en ensayos clínicos (Tabla 1): Características de los pacientes que recibieron quimioterapia y dexrazoxane n=375)

• 76% de estos pacientes habían sido tratados por cáncer de mama y 24%, por una variedad de cánceres avanzados.

• El tratamiento con Dexrazoxane consistió en una dosis media de 1.010 mg/m² (mediana: 1.000 mg/m²) en combinación con doxorrubicina o una dosis media de 941 mg/m² (mediana: 997 mg/m²) en combinación con epirrubicina.

• Quimioterapia recibida por pacientes tratados por cáncer de mama: 45% de los pacientes recibieron tratamiento combinado con doxorrubicina a 50 mg/m² (principalmente con 5-fluoruracilo y ciclofosfamida); 17% con epirrubicina sola y 14% recibieron tratamiento combinado con epirrubicina a 60 o 90 mg/m² (principalmente con 5-fluoruracilo y ciclofosfamida).

• Características de los pacientes que recibieron quimioterapia sola (n=157).

• Todos los pacientes recibieron tratamiento por cáncer de mama.

• Quimioterapia recibida: 43% de los pacientes recibieron tratamiento con un solo agente: Epirrubicina 120 mg/m²; 33% con un tratamiento combinado con 50 mg/m² de doxorrubicina (principalmente con 5-fluoruracilo y ciclofosfamida) y 24%, con tratamiento combinado con epirrubicina a 60 o 90 mg/m² (principalmente con 5-fluoruracilo y ciclofosfamida).

Reacciones adversas medicamentosas de informes espontáneos y casos de la bibliografía (frecuencia desconocida): Las siguientes reacciones adversas medicamentosas adicionales se informaron en la experiencia post-comercialización con Dexrazoxane a través de reportes espontáneos de casos y de casos de la bibliografía. Debido a que estas reacciones son comunicadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible calcular de manera confiable su frecuencia, la que, por lo tanto, se califica como desconocida. Las reacciones adversas medicamentosas se enumeran de acuerdo con las clases de sistemas orgánicos de MedDRA. En cada clase de sistema orgánico, las RAM se presentan en orden de seriedad decreciente.

Descripción de reacciones adversas medicamentosas seleccionadas:

Reacción anafiláctica: Se observaron reacciones anafilácticas, incluyendo las siguientes manifestaciones, aunque sin limitarse a ellas: Angioedema, edema facial, edema nasal, edema laríngeo, prurito generalizado, eritema macular, disnea, tos, broncoespasmo, hipotensión, estado asmático, hipoxia, distrés/molestias respiratorias, estridor, choque/pérdida de conciencia en algunos pacientes tratados con Dexrazoxane y antraciclinas. Se debe considerar cuidadosamente la predisposición alérgica a dexrazoxane antes de su administración (véase Contraindicaciones).

Perfil de seguridad a la dosis máxima tolerada: No se ha estudiado de manera específica la dosis máxima tolerada (DMT) de dexrazoxane cuando se administra en monoterapia mediante perfusión corta cada tres semanas para cardioprotección. En estudios de dexrazoxane como citotóxico, se demuestra que la DMT depende de la posología y del esquema de dosificación, y oscila entre los 3750 mg/m2, cuando se administran perfusiones cortas en dosis divididas a lo largo de 3 días, y 7420 mg/m2, cuando se administra semanalmente durante 4 semanas, con una limitación de las dosis derivada de la mielosupresión y de las irregularidades de los test de función hepática. La DMT es menor en pacientes que previamente han recibido grandes cantidades de fármacos de quimioterapia y en aquellos con inmunosupresión preexistente (p. ej.: SIDA).

Las siguientes son reacciones adversas cuando Dexrazoxane se administró en dosis cercanas a la DMT: Neutropenia, trombocitopenia, náusea, vómitos y aumento en los parámetros hepáticos. Otros efectos tóxicos fueron malestar, fiebre baja, aumento de la eliminación urinaria de hierro y zinc, anemia, trastornos de la coagulación sanguínea, aumento transitorio de los triglicéridos séricos y de los niveles de amilasa, y disminución transitoria del nivel de calcio sérico.

Población pediátrica: La experiencia de seguridad en niños se basa principalmente en informes publicados de estudios clínicos sobre leucemia linfoblástica aguda, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin y osteosarcoma, así como en datos poscomercialización. Según estas fuentes, el perfil de seguridad de los pacientes pediátricos no parece diferir del perfil de seguridad de los pacientes adultos.

INCOMPATIBILIDADES: No se sabe si existen incompatibilidades con otros productos medicinales o materiales. Sin embargo, Dexrazoxane no debe mezclarse con otros medicamentos durante la perfusión, a no ser los diluyentes mencionados en la sección Instrucciones de uso.

INTERACCIONES: Dexrazoxane puede aumentar la toxicidad hematológica inducida por la quimioterapia y por lo tanto es preciso realizar un control exhaustivo de los parámetros hematológicos durante los 2 primeros ciclo de tratamiento.

Los estudios de interacciones con el desrazoxane son escasos. Los efectos en las enzimas CYP450 o los transportadores de fármacos no se han estudiado.

CARDIOXANE® se excreta sin cambios por vía renal y también es metabolizado por dihidropirimidina amidohidrolasa (DHPasa) en el hígado y el riñón en metabolitos en forma de anillo abierto. La excreción urinaria total de dexrazoxane intacto es cercana al 40% de la dosis administrada. La coadministración de doxorubicina (50 a 60 mg/m2) o epirubicina (60 a 100 mg/m2) no afectó significativamente a la farmacocinética de CARDIOXANE®. En los estudios, CARDIOXANE® no afectó a la farmacocinética de doxorubicina. Existen evidencias limitadas derivadas de los estudios que sugieren que el aclaramiento de epirubicina puede ser mayor cuando se ha administrado previamente dexrazoxane. Esto ocurrió con dosis altas de epirubicina (120-135 mg/m2). CARDIOXANE® puede aumentar la toxicidad hematológica producida por la quimioterapia o la radiación, requiriendo un control exhaustivo de los parámetros hematológicos durante los dos primeros ciclos de tratamiento. CARDIOXANE® no debe mezclarse con ningún otro medicamento durante la perfusión.

Uso concomitante contraindicado:

Vacuna de la fiebre amarilla: Riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal.

Uso concomitante no recomendado:

Otras vacunas vivas atenuadas: Riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están inmunosuprimidos por su enfermedad subyacente. Se utilizará una vacuna inactivada cuando la haya (poliomielitis).

Fenitoína: Los agentes citotóxicos podría reducir la absorción de la fenitoína y agravar las convulsiones. No se recomienda la administración de dexrazoxano en combinación con fenitoína.

Uso concomitante a valorar minuciosamente:

Ciclosporina, Tacrolimus: Excesiva inmunosupresión con riesgo de trastorno linfoproliferativo.

Dexrazoxane se excreta sin modificaciones a través del riñón y también es metabolizado por la dihidropirimidina amidohidrolasa (DHPasa) en el hígado y el riñón a metabolitos de anillo abierto. La administración concomitante de doxorrubicina (50 a 60 mg/m2) o epirrubicina (60 a 100 mg/m2) no afectó de manera significativa la farmacocinética de dexrazoxane. En los estudios, Dexrazoxane no afectó la farmacocinética de doxorrubicina. Existen evidencias limitadas derivadas de los estudios que sugieren que el aclaramiento de epirrubicina puede ser mayor cuando se ha administrado previamente dexrazoxane. Esto ocurrió con dosis altas de epirrubicina (120-135 mg/m2).

Dexrazoxane puede aumentar la toxicidad hematológica inducida por la quimioterapia o la radioterapia y por lo tanto es preciso realizar un control exhaustivo de los parámetros hematológicos (véase Advertencias y Precauciones especiales de uso).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Mielosupresión: Se han notificado efectos mielosupresores con CARDIOXANE® que pueden sumarse a los de la quimioterapia. En los pacientes tratados con dexrazoxane pueden ser más bajos los recuentos celulares en el nadir. Por lo tanto es necesario realizar un control hematológico. La leucopenia y la trombocitopenia generalmente remiten rápidamente tras la interrupción del tratamiento. Con dosis más altas de quimioterapia, en las que la dosis supera 1.000 mg/m2, la mielosupresión puede aumentar significativamente.

Segundos procesos malignos primarios: Puesto que dexrazoxane es un agente citotóxico, con actividad inhibitoria de la topoisomerasa II, la combinación de dexrazoxane con quimioterapia puede suponer un aumento en el riesgo de segundos procesos malignos primarios. Los pacientes oncológicos tienen más riesgo de sufrir segundos procesos malignos primarios, independientemente del tratamiento. Los pacientes que han recibido tratamiento contra el cáncer también corren más riesgo de padecer segundos procesos malignos primarios. Se han descrito casos poco frecuentes de leucemia mieloide aguda (LMA) en pacientes adultos con cáncer de mama después de la comercialización.

En pacientes pediátricos, se han descrito segundos procesos malignos primarios, entre otras, leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD), en los grupos tanto de dexrazoxane como de control de los ensayos clínicos. Aunque las segundos procesos malignos primarios fueron numéricamente superiores en el grupo de dexrazoxane, no hubo diferencias estadísticas entre los grupos. En general, las tasas de las segundos procesos malignos primarios en el grupo de dexrazoxane de los estudios pediátricos disponibles son parecidas a las determinadas para poblaciones pertinentes de otros estudios (datos históricos). Sin embargo, se desconoce el efecto a largo plazo del dexrazoxane en segundos procesos malignos primarios y no puede calcularse a partir de los datos disponibles. En los ensayos clínicos se han notificado segundos procesos malignos primarios, en particular LMA y síndrome mielodisplásico (SMD) en pacientes pediátricos con enfermedad de Hodgkin y leucemia linfoblástica aguda que reciben regímenes de quimioterapia incluyendo varios citotóxicos (p.ej., etopósido, doxorubicina, ciclofosfamida).

No se puede establecer la contribución relativa de dexrazoxane a la aparición de segundas neoplasias malignas primarias en comparación con la enfermedad subyacente y los medicamentos concomitantes

Muerte prematura: La muerte prematura se define como toda muerte producida durante el tratamiento con dexrazoxane o hasta 28 días después de la última administración de la medicación en estudio. En algunos estudios, se ha observado una incidencia mayor de muertes en grupos tratados con dexrazoxane más quimioterapia, comparados con los tratados sólo con quimioterapia. No se puede descartar la posibilidad de que el dexrazoxane sea un factor que contribuye al desequilibrio.

Interferencia con la quimioterapia: Puesto que dexrazoxane y doxorubicina son inhibidores de la topoisomerasa, se ha sugerido que el dexrazoxano podría interferir con la eficacia antitumoral de las antraciclinas basándose en el mecanismo de acción. Sin embargo, en la mayoría de los estudios en adultos no se han identificado diferencias significativas en la tasa de respuesta y la supervivencia global entre el grupo de dexrazoxane y el grupo de control. Se notificó también una reducción significativa en la tasa de respuesta tumoral en un estudio de pacientes con cáncer de mama avanzado tratadas con doxorubicina y dexrazoxane en comparación con pacientes tratadas con doxorubicina y placebo. En este estudio, la tasa de respuesta del placebo se considera alta (60,5%), lo que puede ser un factor que contribuyera a la diferencia observada en la tasa de respuesta. A pesar de las diferencias en las tasas de respuesta, no hubo una diferencia significativa en el tiempo hasta la progresión o la supervivencia global entre los pacientes que habían recibido dexrazoxane o placebo en este estudio. En ningún estudio pediátrico se han notificado diferencias en los desenlaces oncológicos (supervivencia sin acontecimientos) entre los grupos tratados con dexrazoxane y los tratados con antraciclina en monoterapia.

Pacientes con insuficiencia renal: La depuración renal de dexrazoxane y de sus metabolitos activos de anillo abierto puede estar disminuida en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, la dosis de dexrazozane debe reducirse un 50% en pacientes con insufiencia renal moderada a severa (depuración de creatininina <40 mL/min).

Trastornos hepáticos: Como se observó ocasionalmente disfunción hepática en pacientes tratados con dexrazoxane, se recomienda que las pruebas de la función hepática se realicen antes y durante la administración de dexrazoxane en pacientes con trastornos conocidos de la función hepática. La dosis de antraciclinas se reduce en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, la dosis de dexrazoxane debe reducirse en forma proporcional, manteniendo la proporción de 10:1.

Pacientes con Trastornos cardíacos: Debe mantenerse el control cardíaco estándar asociado con el tratamiento con doxorubicina o epirubicina. No existen datos que respalden el uso de dexrazoxane en pacientes que hayan sufrido infarto de miocardio en los últimos 12 meses, insuficiencia cardiaca preexistente (incluyendo insuficiencia cardiaca clínica secundaria a un tratamiento con antraciclina), angina de pecho no controlada o valvulopatía cardíaca sintomática.

Tromboembolismo: La combinación de dexrazoxane con quimioterapia puede suponer un aumento del riesgo de tromboembolismo.

Pacientes pediátricos: Los datos farmacocinéticos extremadamente limitados en niños indican que, aunque los valores absolutos de clearance son superiores, los valores normalizados respecto a superficie corporal no difieren sustancialmente de los de los adultos. La seguridad y la eficacia de CARDIOXANE® en niños de 0 a 18 años no se han determinado plenamente. No obstante, los datos de eficacia a corto y mediano plazo (durante el tratamiento y hasta 5 años después del tratamiento) indican un perfil de beneficio positivo en los niños. La efectividad a largo plazo de CARDIOXANE® en niños aún no se ha establecido plenamente. Los datos de seguridad a largo plazo (durante el tratamiento y hasta 12 años después del tratamiento) indican un perfil de riesgo aceptable

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en varones y mujeres: Puesto que dexrazoxane es un agente citotóxico, los hombres y mujeres sexualmente activos deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Para las mujeres y los hombres, la anticoncepción deberá continuar durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento con dexrazoxano.

Pacientes de edad avanzada: No hay ensayos clínicos que comparen la eficacia o seguridad del dexrazoxane en pacientes geriátricos y en pacientes más jóvenes. Sin embargo, en general, se precisa precaución al tratar a pacientes de edad avanzada debido a su mayor uso de otros medicamentos, tasas más altas de enfermedades concomitantes y posible función hepática, renal o cardíaca reducida.

Reacción anafiláctica: Se han observado casos de reacción anafiláctica incluyendo angioedema, reacciones en la piel, broncoespasmo, problemas respiratorios, hipotensión y pérdida de conciencia en pacientes tratados con dexrazoxane y antraciclinas. Antes de la administración deberán considerarse cuidadosamente los antecedentes de alergia a dexrazoxane.

DOSIS / VÍA DE ADMINISTRACIÓN / INSTRUCCIONES DE PREPARACIÓN:

Dosis y Vía de Administración: CARDIOXANE® debe diluirse previamente a su administración por infusión I.V. corta. La infusión I.V. se realizará media hora antes de administrar la antraciclina. El tiempo para pasar el dexrazoxane en la infusión I.V. será de 15 minutos con una dosis igual a 10 veces la dosis equivalente de Doxorrubicina y 10 veces la dosis equivalente de Epirrubicina.

Por lo tanto, se recomienda que Dexrazoxane se administre a una dosis de 500 mg/m2 cuando se utiliza la pauta de dosificación habitual de la Doxorrubicina de 50 mg/m2 o de 600 mg/m2 cuando se utiliza la pauta de dosificación habitual de la Epirrubicina de 60 mg/m2.

(Véase más adelante Indicaciones para preparación y manejo).

• Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (clearance de creatinina <40 ml/min), la dosis de dexrazoxane debe reducirse al 50%.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, se debe mantener la proporción de dosificación de 10:1 entre dexrazoxane/antraciclina. La proporción de la dosis debe mantenerse; es decir, si la dosis de antraciclina se reduce, la dosis de dexrazoxane debe reducirse consecuentemente.

Pacientes geriátricos (de 65 años o mayores): No se han realizado estudios clínicos que compararan la eficacia o la seguridad de dexrazoxane en pacientes geriátricos con pacientes más jóvenes. Sin embargo, en general, se requiere precaución al tratar a pacientes mayores debido a la mayor frecuencia de utilización de otros productos medicinales, tasas más elevadas de enfermedades concomitantes y posible disminución de las funciones hepática, renal o cardíaca.

Pacientes pediátricos: Los datos farmacocinéticos extremadamente limitados en niños indican que, aunque los valores absolutos de clearance son superiores, los valores normalizados respecto a superficie corporal no difieren sustancialmente de los de los adultos. La seguridad y la eficacia de CARDIOXANE en niños de 0 a 18 años no se han determinado plenamente.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN:

Instrucciones de uso:

Presentaciones: Los viales (vidrio marrón de tipo I) que contienen 500 mg de polvo, cerrados con un tapón (goma de clorobutilo) y una tapa (aluminio) con un cierre “flip-off” (polipropileno). El producto viene dentro de otra caja de cartón. Se suministra en envases de 1 y 4 viales. No todos los tamaños de envases pueden estar comercializados.

Si quedara un excedente de solución en el frasco luego de haber administrado la dosis indicada, deberá desecharse, no guardar para futura aplicación.

Recomendaciones para una manipulación segura: Los prescriptores deben consultar las directrices nacionales o reconocidas sobre la manipulación de agentes citotóxicos cuando usen Dexrazoxane. La reconstitución sólo debe llevarla a cabo el personal con formación en una zona designada citotóxica, y las embarazadas no deben manipular el preparado.

Se recomienda usar guantes y otras prendas protectoras para evitar el contacto con la piel. Se han descrito reacciones cutáneas tras el contacto con Dexrazoxane. Si Dexrazoxane en polvo o solución entra en contacto con la piel o las mucosas, lávese inmediatamente el área afectada con abundante agua.

Indicaciones para la preparación del producto: El proceso de preparación consta de dos fases, reconstitución y dilución.

Reconstitución de Dexrazoxane: Para la constitución, el contenido de cada uno de los viales debe disolverse en 25 ml de agua para inyecciones. El contenido del vial se disuelve en pocos minutos agitándolo suavemente. La solución resultante tiene un pH de aproximadamente 1,6. Esta solución debe diluirse nuevamente antes de la administración al paciente.

Dilución de Dexrazoxane: Para evitar el riesgo de tromboflebitis en el punto de inyección, es preciso diluir Dexrazoxane antes de la perfusión con una de las soluciones que se mencionan en el cuadro a continuación. Preferentemente conviene usar soluciones con un pH más alto. El volumen final es proporcional al número de viales de Dexrazoxane usados y a la cantidad de solución de perfusión para la dilución, que puede oscilar entre 25 ml y 100 ml por vial.

El cuadro a continuación resume el volumen final y el pH aproximado del producto reconstituido y diluido de un vial y de cuatro viales de Dexrazoxane. A continuación se indican los volúmenes mínimo y máximo de solución de perfusión que deben utilizarse por vial.

Normalmente se recomienda, para aumentar el pH de la solución, la utilización de volúmenes mayores de dilución (con un máximo de 100 ml de líquido de perfusión adicional por cada 25 ml de Dexrazoxane reconstituido). En caso de ser necesario, pueden utilizarse volúmenes menores (con un mínimo de 25 ml de líquido de perfusión adicional por cada 25 ml de Dexrazoxane), en función del estado hemodinámico del paciente.

Dexrazoxane es de un solo uso. Una vez que el producto se ha reconstituido y diluido, debe usarse inmediatamente o dentro de las 4 horas si se almacena entre 2 °C y 8 °C.

Los fármacos de administración parenteral deben inspeccionarse visualmente para comprobar que no hay partículas cuando la solución y el recipiente lo permitan. Dexrazoxane normalmente es una solución incolora a amarilla inmediatamente después de la reconstitución, pero puede observarse cierta variabilidad del color con el tiempo, lo que no indica pérdida de la actividad si el producto se ha almacenado según las recomendaciones. Sin embargo, se recomienda eliminar el producto si inmediatamente después de la reconstitución no es incoloro o amarillo.

Vigilar si el paciente refiere sensación de ardor y picazón en el área de la aplicación o cualquier otro signo indicativo de infiltración perivenosa; en tal caso, suspender de inmediato la infusión y reiniciar en otra vena.

Posterior a la infusión de CARDIOXANE® debe lavarse la vena durante 10-15 minutos con solución fisiológica. Una vez concluido el lavado de la vena se puede iniciar la administración de la antraciclina.

Antes de preparar y administrar este producto, consúltese el instructivo dentro de la caja de CARDIOXANE®.

Eliminación: Toda solución sin utilizar debe descartarse según los requisitos locales. Es preciso tener cuidado y precaución al descartar los elementos usados para reconstituir y diluir Dexrazoxane.

Incompatibilidades: No se sabe si existen incompatibilidades con otros productos medicinales o materiales. Sin embargo, Dexrazoxane no debe mezclarse con otros medicamentos durante la perfusión, a no ser los diluyentes mencionados en la sección

SOBREDOSIS: Los signos y síntomas de la sobredosis probablemente consistirán en leucopenia, trombocitopenia, náusea, vómitos, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia. No existe un antídoto específico y deberá aplicarse tratamiento sintomático.

El tratamiento debe incluir profilaxis y tratamiento de infecciones, regulación de líquidos y mantenimiento de la nutrición.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los signos y síntomas de sobredosis probablemente consisten en leucopenia, trombocitopenia, náusea, vómito, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia. No existe ningún antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACIÓN: Caja por 1 frasco-ampolla ambar. Polvo liofilizado para reconstitución (Reg. San. INVIMA 2015M-015041-R2).

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Elaborado por: CENEXI LABORATOIRES THISSEN S.A., Rue De La Papyreé 4-6, Braine L` Alleud, Bélgica.

Para: Clinigen Healthcare Limited. Pitcairn House, Crown Square, Centrum 100, Burton on Trent Staffordshire, DE14 2WW, Reino Unido.

Acondicionado por: ADIUM PHARMA S.A, Ruta 8, Km 17500 Zonamerica, Montevideo Uruguay.

Distribuído por: TECNOFARMA COLOMBIA S.A.S.

ADIUM S.A.S

Para mayor información por favor comunicarse a

info@adium.com.co

Carrera 16 No. 85 -96 - Bogotá, D.C. - Teléfono: PBX 601-6460505

página web: www.adium.com.co

ALMACENAMIENTO:

Conservación: Almacenar el producto liofilizado en su envase original en lugar fresco y seco a temperatura inferior a 30 °C Proteger de la luz y calor directos, así como de la humedad. CARDIOXANE® no contiene conservadores ni preservativos, por lo que se debe administrar dentro de las 4 horas posteriores a la reconstitución.

Período de validez: 36 meses a partir de su fecha de fabricación.

Tras la reconstitución y dilución: La estabilidad química y física en uso de Dexrazoxane reconstituido y diluido es de 4 horas a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, Dexrazoxane reconstituido y diluido posteriormente debe utilizarse inmediatamente. Caso contrario, el usuario es responsable por el tiempo de conservación y las condiciones del producto antes de su administración y no deberá exceder las 4 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C (en la heladera), protegido de la luz.