COMPOSICIÓN: Cada mL contiene 75 mg de Cidofovir anhidro.

CÓDIGO MIPRES: CIDOFOVIR 375 mg/5 mL Solución inyectable

Código MIPRES principio activo: N.A.

Código MIPRES producto: Fórmula de Contingencia

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CIDOFOVIR 375 mg/5 mL está indicado para el tratamiento de la retinitis por CMV en adultos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y sin alteración renal. Solo debe utilizarse cuando otros medicamentos se consideren inadecuados.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Distribución: Al final de una administración por perfusión de 5 mg/kg de Cidofovir en una hora, administrado concomitantemente con probenecid, la concentración sérica media (± DE) fue de 19,6 (± 7,18) μg/ml. Los valores medios de aclaramiento sérico total, volumen de distribución en estado estacionario y semivida de eliminación terminal, fueron de 138 (± 36) mg/h/kg, 388 (± 125) mg/kg y 2,2 (± 0,5) h, respectivamente. Se demostraron cinéticas independientes de la dosis con dosis individuales de Cidofovir administradas en un rango entre 3 y 7,5 mg/kg. La unión in vitro a proteínas plasmáticas o séricas de Cidofovir, fue del 10% o menos en un rango de concentración de Cidofovir de 0,25 a 25 μg/ml.

Excreción: La vía principal de eliminación de Cidofovir fue por excreción renal de fármaco inalterado, mediante filtración glomerular y secreción tubular. En pacientes con función renal normal, del 80 al 100% de la dosis intravenosa se recogió en la orina en forma de Cidofovir inalterado en 24 horas. No se detectaron metabolitos de Cidofovir en el suero o en la orina de los pacientes.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: CIDOFOVIR 375 mg/5 mL es un análogo citidínico que presenta actividad in vitro e in vivo frente al citomegalovirus humano (CMVH). Las cepas de CMVH resistentes a ganciclovir pueden ser sensibles a Cidofovir. CIDOFOVIR 375 mg/5 mL suprime la replicación del CMVH mediante inhibición selectiva de la síntesis del ADN viral. Los datos bioquímicos respaldan la inhibición selectiva de las ADN polimerasas de VHS-1, VHS-2 y CMVH por parte del difosfato de Cidofovir, el metabolito intracelular activo de Cidofovir.

El difosfato de Cidofovir inhibe estas polimerasas virales a concentraciones que son de 8 a 600 veces menores que las necesarias para inhibir las ADN polimerasas celulares humanas alfa, beta y gamma. La incorporación de Cidofovir en el ADN viral da lugar a reducciones en la velocidad de síntesis de ADN viral.

Cidofovir entra en las células por endocitosis de fase líquida y es fosforilado a monofosfato de Cidofovir y posteriormente a difosfato de Cidofovir. Los efectos antivirales prolongados de Cidofovir se relacionan con las semividas de sus metabolitos; el difosfato de Cidofovir persiste dentro de las células con una semivida de 17 a 65 horas y el aducto fosfato-colina de Cidofovir tiene una semivida de 87 horas.

Actividad antiviral: Cidofovir es activo in vitro contra CMVH, un miembro de la familia herpesviridae. La actividad antiviral se observa a concentraciones significativamente menores que las que causan muerte celular.

La sensibilidad in vitro a Cidofovir se presenta en el siguiente cuadro:

La actividad in vivo frente a CMVH fue confirmada en ensayos clínicos controlados con Cidofovir para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA, que demostraron un retraso en el tiempo hasta la progresión de la retinitis por CMV estadísticamente significativo en pacientes tratados con Cidofovir en comparación con el grupo control. Los tiempos medios de progresión de la retinitis en los dos estudios de eficacia (estudios GS-93-106 y GS-93-105) fueron para los grupos de tratamiento de 120 días y no alcanzado y para los grupos de los no tratados (tratamiento diferido) fueron de 22 y 21 días respectivamente.

En el estudio GS-93-107 realizado en pacientes que habían tenido una recidiva después del tratamiento con otros fármacos, el tiempo medio hasta la progresión de la retinitis fue de 115 días.

Resistencia viral: Después de una selección in vitro de cultivos de CMVH resistentes a ganciclovir, se observó resistencia cruzada entre ganciclovir y Cidofovir, con mutaciones seleccionadas por ganciclovir en el gen de ADN polimerasa del CMVH, pero no con mutaciones en el gen UL97. No se observó resistencia cruzada entre foscarnet y Cidofovir con mutantes seleccionados por foscarnet. Los mutantes seleccionados por Cidofovir presentaron mutación en el gen de ADN polimerasa y resistencia cruzada a ganciclovir, pero fueron sensibles a foscarnet.

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

— La administración de Cidofovir está contraindicada en pacientes a los que no se pueda administrar probenecid u otros medicamentos derivados de la sulfonamida.

— Cidofovir está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal.

— La administración concomitante de Cidofovir con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos está contraindicada.

— La inyección intraocular directa de Cidofovir está contraindicada; la inyección directa puede asociarse con reducciones significativas en la presión intraocular y con disminución de la visión

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos relativos al uso de Cidofovir en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar Cidofovir durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia: Se desconoce si Cidofovir o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Cidofovir.

Fertilidad: No hay estudios de Cidofovir sobre la fertilidad de hombres o mujeres. Se debe advertir a los pacientes varones de que Cidofovir produce reducción del peso de los testículos e hipospermia en los animales. Aunque no se han observado en ensayos clínicos con Cidofovir, es posible que tales cambios ocurran en el ser humano y que causen infertilidad. Debe advertirse a los hombres que utilicen métodos anticonceptivos de barrera durante y hasta 3 meses después del tratamiento con Cidofovir.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La influencia de Cidofovir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.

REACCIONES ADVERSAS: La tabla que figura a continuación muestra las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos o durante el período post-comercialización según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10) y frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ de 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras: (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones notificadas a partir de la experiencia post-comercialización se incluyen en cursiva.

Reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con el uso de Cidofovir basadas en los ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización

Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de insuficiencia renal (además de otros acontecimientos posiblemente causados por la insuficiencia renal, p. ej., creatinina elevada en sangre, proteinuria, glucosuria), algunos de ellos fatales. También se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras la administración de tan solo una o dos dosis de Cidofovir.

El hallazgo de glucosuria, proteinuria/aminoaciduria, hipouricemia, hipofosfatemia, y/o hipocaliemia debe conllevar la consideración del síndrome de Fanconi relacionado con Cidofovir.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con probenecid en los ensayos clínicos:

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Tenofovir disoproxil fumarato: Existe el riesgo de que el tratamiento concomitante de Cidofovir con medicamentos que contienen tenofovir disoproxil fumarato pueda dar lugar a una interacción farmacodinámica e incrementar el riesgo de síndrome de Fanconi.

Zidovudina: Probenecid incrementa el AUC de zidovudina. Como resultado de la toxicidad hematológica inducida por zidovudina, aquellos pacientes que reciban ambos medicamentos deberán ser estrechamente monitorizados.

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI): En caso de administrarse concomitantemente probenecid con otros medicamentos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), se debe consultar la respectiva información sobre su prescripción para conocer las recomendaciones adecuadas.

Probenecid: Se sabe que probenecid aumenta la exposición a muchas otras sustancias (por ejemplo: paracetamol, aciclovir, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, ácido aminosalicílico, barbitúricos, benzodiazepinas, bumetanida, clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemida, agentes antiinflamatorios no esteroideos, teofilina y zidovudina). Por lo tanto, cuando se prescriben conjuntamente Cidofovir/probenecid con otros agentes, es importante que los prescriptores consulten la ficha técnica de probenecid (o una fuente de referencia sobre medicamentos apropiada) y la correspondiente información de los demás medicamentos administrados conjuntamente con el fin de disponer de la información completa tanto de las interacciones con otros medicamentos como de otras características del producto.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Cidofovir ha sido formulado solamente para perfusión intravenosa y no debe administrarse por otros métodos, incluida la inyección intraocular, ni por vía tópica. Cidofovir debe administrarse solamente por perfusión en venas con circulación sanguínea adecuada, que permitan una dilución y una distribución rápida. No se ha demostrado la seguridad y eficacia de Cidofovir en enfermedades distintas de la retinitis por CMV en adultos con SIDA.

Insuficiencia renal/Hemodiálisis: El tratamiento con Cidofovir no debe iniciarse en pacientes con valores del aclaramiento de creatinina ≤ 55 ml/min o proteinuria ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), ya que no se conocen las dosis óptimas de inducción y mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. La eficacia y la seguridad de Cidofovir en estas condiciones no han sido establecidas.

La hemodiálisis de alto flujo ha demostrado capacidad para reducir los niveles plasmáticos de Cidofovir en un 75% aproximadamente. La fracción de la dosis extraída durante la hemodiálisis es 51,9 ± 11,0%.

Nefrotoxicidad: La principal toxicidad limitante de dosis relacionada con la administración de Cidofovir es su nefrotoxicidad, que es dosis dependiente. No se ha evaluado la seguridad de Cidofovir en pacientes en tratamiento con otros agentes que se sabe que son potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo: tenofovir, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, pentamidina intravenosa, adefovir y vancomicina).

Cidofovir no debe administrarse concomitantemente con medicamentos que contienen tenofovir disoproxil fumarato debido al riesgo de síndrome de Fanconi.

Se recomienda suspender el tratamiento con los agentes potencialmente nefrotóxicos al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento con Cidofovir.

Pacientes tratados con 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg o 10,0 mg/kg de Cidofovir, sin probenecid concomitante, desarrollaron evidencia de lesión de células tubulares proximales, incluyendo glucosuria y reducción del fosfato, del ácido úrico y del bicarbonato séricos, y con elevación de la creatinina sérica. Los signos de nefrotoxicidad fueron parcialmente reversibles en algunos pacientes. El uso concomitante de probenecid es crucial para reducir la pronunciada nefrotoxicidad de Cidofovir hasta un grado en el que resulta aceptable el balance beneficio/riesgo de la terapia con Cidofovir.

Prevención de la nefrotoxicidad: El tratamiento debe acompañarse de la administración de probenecid oral y de prehidratación intravenosa adecuada con solución salina con cada dosis de Cidofovir. Todos los ensayos clínicos relacionados con la evaluación de la eficacia clínica se han realizado utilizando la administración concomitante de probenecid y Cidofovir. Se deben administrar 2 gramos de probenecid 3 horas antes de la dosis de Cidofovir y 1 gramo administrado a las 2 y a las 8 horas de completarse la perfusión de 1 hora de Cidofovir (hasta un total de 4 gramos). Para reducir las náuseas y/o vómitos potenciales asociados con la administración de probenecid, se debe aconsejar a los pacientes que consuman alimentos antes de recibir cada dosis de probenecid. Puede ser necesario administrar un antiemético.

En pacientes que desarrollan síntomas alérgicos o de hipersensibilidad al probenecid (por ejemplo, erupción, fiebre, escalofríos y anafilaxis), debe considerarse el uso profiláctico o terapéutico de un antihistamínico apropiado y/o de paracetamol.

La administración de Cidofovir está contraindicada en pacientes que no pueden recibir probenecid debido a una hipersensibilidad clínicamente significativa al principio activo, al medicamento o a otros medicamentos que contengan sulfamidas. El uso de Cidofovir sin tratamiento concomitante con probenecid no ha sido clínicamente investigado. La desensibilización a probenecid no está recomendada.

Además de probenecid, los pacientes deben recibir un total de un litro de solución salina al 0,9% (normal) por vía intravenosa inmediatamente antes de cada perfusión de Cidofovir. Los pacientes que puedan tolerar la carga adicional de líquidos pueden recibir hasta un total de 2 litros de solución salina al 0,9%, por vía intravenosa, con cada dosis de Cidofovir. El primer litro de solución salina debe administrarse por perfusión durante un período de 1 hora, inmediatamente antes de la perfusión de Cidofovir y el segundo litro, si se administra, debe darse durante un período de 1 a 3 horas simultáneamente con la perfusión de Cidofovir o comenzando inmediatamente después de esta.

El tratamiento con Cidofovir debe suspenderse y se recomienda hidratación intravenosa si la creatinina sérica aumenta en ≥ 44 micromol/l (≥ 0,5 mg/dl) o si aparece una proteinuria persistente ≥ 2+. En pacientes con ≥ 2+ de proteinuria, se realizará hidratación intravenosa y el análisis deberá ser repetido. Si después de la hidratación la proteinuria continúa ≥ 2+, el tratamiento con Cidofovir debe suspenderse. La administración continua de Cidofovir a pacientes con proteinuria persistente de ≥ 2+ después de la hidratación intravenosa, puede dar lugar a mayor evidencia de lesión tubular proximal, con glucosuria, disminución del fosfato, de ácido úrico y del bicarbonato, así como con aumento de la creatinina sérica.

Puede ser necesaria la interrupción y posiblemente la supresión del tratamiento debido a cambios en la función renal. No se ha evaluado aún el balance beneficio/riesgo de la reintroducción de Cidofovir en aquellos pacientes que se hayan recuperado de una toxicidad renal asociada a Cidofovir.

Monitorización de los pacientes: La proteinuria parece ser un indicador precoz y sensible de la nefrotoxicidad inducida por Cidofovir. Se deben determinar los niveles de creatinina sérica y de proteínas en orina en muestras obtenidas en las 24 horas anteriores a la administración de cada dosis de Cidofovir. Antes de administrar cada dosis de Cidofovir, se debe determinar la formula leucocitaria.

Alteraciones oculares: Se debe avisar a los pacientes en tratamiento con Cidofovir de que deben someterse regularmente a revisiones oftalmológicas de seguimiento por la posible incidencia de uveítis/iritis e hipotonía ocular. El tratamiento con Cidofovir debe interrumpirse en caso de que aparezca uveítis/iritis si no hubiera respuesta al tratamiento con corticosteroides tópicos o si el estado empeorase, o si, después de un tratamiento con éxito, reaparecieran casos de iritis/uveítis.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y tras finalizar el tratamiento con Cidofovir. Debe advertirse a los hombres que utilicen métodos anticonceptivos de barrera durante y hasta 3 meses después del tratamiento con Cidofovir.

Otras: Cidofovir debe ser considerado en humanos como un carcinógeno potencial.

Se debe ser cauteloso cuando se considere el tratamiento con Cidofovir en pacientes con diabetes mellitus debido al mayor riesgo potencial de desarrollar hipotonía ocular.

Deben continuar empleándose medidas adecuadas para prevenir la transmisión del VIH.

Excipientes: Este medicamento contiene aproximadamente 2,5 mmol (o 57 mg) de sodio por vial, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Esta información es presentada a modo orientativo, la dosificación in situ queda a criterio médico según las condiciones clínicas y estado del paciente:

Adultos:

Tratamiento de inducción: La dosis recomendada de CIDOFOVIR 375 mg/5 mL es de 5 mg/kg de peso corporal (administrados por perfusión intravenosa a velocidad constante durante 1 hora), una vez por semana durante dos semanas consecutivas.

Tratamiento de mantenimiento: Dos semanas después de completar el tratamiento de inducción, se administrará la dosis de mantenimiento recomendada para Cidofovir que es de 5 mg/kg de peso corporal (administrados por perfusión intravenosa a una velocidad constante durante 1 hora), una vez cada dos semanas.

Se deberá considerar la suspensión del tratamiento de mantenimiento con Cidofovir de acuerdo con las recomendaciones locales para el manejo de pacientes con infecciones por VIH.

Pacientes de edad avanzada: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cidofovir para el tratamiento de la enfermedad por CMV en pacientes mayores de 60 años. Como los individuos de edad avanzada con frecuencia presentan una función glomerular reducida, se prestará atención especial a la función renal antes y durante la administración de Cidofovir.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cidofovir en niños menores de 18 años. No hay datos disponibles. Cidofovir no está recomendado para uso en niños menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han notificado dos casos de sobredosis con Cidofovir. En ambos casos, la sobredosis ocurrió durante la primera dosis de inducción y no se administró ningún tratamiento adicional de Cidofovir. Uno de los pacientes recibió una dosis única de 16,4 mg/kg y el otro paciente recibió una dosis única de 17,3 mg/kg.

Síntomas: Uno de estos pacientes experimentó un cambio transitorio menor de la función renal, mientras que el otro paciente no experimentó cambio alguno en su función renal.

Tratamiento: Ambos pacientes fueron hospitalizados y recibieron una dosis oral profiláctica de probenecid e intensa hidratación de 3 a 7 días.

DESCRIPCIÓN: CIDOFOVIR 375 mg/5 mL es un agente antiviral diseñado para el tratamiento de infecciones por citomegalovirus (CMV) y virus herpes. Cidofovir es el primer miembro de un grupo de antivirales conocidos como “análogos de nucleótidos de fosfonato acíclicos”. Es estructuralmente similar al aciclovir y ganciclovir. Sin embargo, Cidofovir contiene un resto de fosfato que es altamente estable a la escisión en el suero.

PRESENTACIÓN: Naturaleza y contenido del envase: Vial de vidrio con 75 mg de Cidofovir por cada mL de solución.

Registro sanitario No.: Autorización de importación para paciente específico - INVIMA.

Código único de medicamentos (CUM): N.A.

Código ATC: J05AB12

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a temperatura inferior a 25 °C.

Importador:

VESALIUS PHARMA S.A.S.