COMPOSICIÓN: Sustancia activa: Certolizumab pegol.

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: SOLUCIÓN INYECTABLE en jeringa prellenada. Cada jeringa prellenada contiene 200 mg de certolizumab pegol en 1 (un) mL.

CÓDIGO MIPRES: CIMZIA (Certolizumab Pegol) Código MIPRES principio activo: 08448.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Artritis reumatoide: CIMZIA® está indicado para el tratamiento coadyuvante de adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa.

Espondilo-artritis axial: CIMZIA® está indicado para el tratamiento coadyuvante de pacientes adultos con espondilo-artritis axial activa, incluyendo aquellos pacientes con espondilitis anquilosante y pacientes con espondilo-artritis axial no-radiográfica.

Artritis Psoriásica: CIMZIA® está indicado en combinación con metotrexate para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa cuando el tratamiento con FAMES (fármacos activos modificadores de enfermedad) ha sido inadecuado. Puede administrarse en monoterapia cuando no resulte apropiado el tratamiento con metotrexato.

Enfermedad de Crohn: CIMZIA® está indicado para reducir los signos y síntomas de la enfermedad de Crohn y mantener la respuesta clínica en pacientes adultos con enfermedad activa de moderada a severa y que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. Tuberculosis activa u otras infecciones severas tales como sepsis, abscesos e infecciones por oportunistas. Insuficiencia cardiaca moderada a severa (clases III/IV según la clasificación de la NHYA).

PRECAUCIONES GENERALES:

Infecciones serias: Con el uso de bloqueadores del TNF se han reportado infecciones oportunistas debidas a patógenos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos, virales, parásitos u otros patógenos oportunistas, los cuales incluyen aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, legionelosis, listeriosis, neumocistosis y tuberculosis. Con frecuencia, los pacientes han presentado la enfermedad diseminada en lugar de enfermedad localizada. Los pacientes tratados con bloqueadores de TNF están en mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que pueden afectar múltiples órganos produciendo así una hospitalización o incluso la muerte. No inicie el tratamiento con CIMZIA® en los pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas. Se debe monitorear al paciente observando si existen signos y síntomas de infección durante o después del tratamiento con CIMZIA®. Los pacientes que desarrollan una nueva infección durante o después del tratamiento con CIMZIA®, deben ser monitoreados estrechamente. Suspender la administración de CIMZIA® si un paciente desarrolla una infección grave. Tenga precaución cuando considere el uso de CIMZIA® en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o de infecciones oportunistas, terapia concomitante de inmunosupresores o condiciones subyacentes que puedan predisponerlos a infecciones, o en pacientes que hayan vivido y/o viajado a regiones donde son endémicas la tuberculosis y las micosis (histoplasmosis entre otras). Los beneficios y riesgos del tratamiento con CIMZIA® deben considerarse cuidadosamente antes de iniciar la terapia con CIMZIA®. Tuberculosis: Como se ha observado con otros antagonistas del TNF, se han reportado casos de reactivación o nuevas infecciones de tuberculosis (incluyendo las formas pulmonar, extrapulmonar y diseminada), en pacientes que recibieron CIMZIA®, incluyendo muertes. Antes de iniciar la terapia con CIMZIA®, y periódicamente durante el tratamiento todos los pacientes deben ser evaluados para la tuberculosis activa y prueba de la infección latente. Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse la terapia con CIMZIA®. Si se diagnostica una infección latente, iniciar el tratamiento apropiado de acuerdo con las recomendaciones locales. Inicie el tratamiento de infecciones latentes de tuberculosis antes de iniciar la terapia con CIMZIA®. Algunos pacientes que han recibido un tratamiento exitoso para tuberculosis activa han vuelto a desarrollar la tuberculosis mientras que están siendo tratados con antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA®. Se debe monitorear a los pacientes que reciben CIMZIA® si existen signos y síntomas de tuberculosis activa, particularmente debido a que las pruebas para infección de tuberculosis latente pueden dar resultados falsos negativos. Indicar a los pacientes que consulten al médico si los signos/síntomas (tos persistente, debilidad, pérdida de peso, fiebre baja) sugestivos de una infección de tuberculosis. Si se diagnostica tuberculosis activa, se debe detener la terapia con CIMZIA® e iniciar la terapia antituberculosis adecuada, de acuerdo con las recomendaciones locales.

Reactivación del Virus de la Hepatitis B (VHB): Ha ocurrido reactivación de la hepatitis B en pacientes que reciben un antagonista del TNF, incluyendo CIMZIA®, y son portadores crónicos de este virus (esto es, positivo al antígeno de superficie). En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre en forma conjunta con la terapia antagonista del TNF, ha sido fatal. La mayoría de los reportes han ocurrido en pacientes que reciben concomitantemente otros medicamentos que suprimen el sistema inmunológico, que también puede contribuir a la reactivación del VHB. Se deben realizar pruebas de infección por HBV antes de iniciar el tratamiento con CIMZIA®. La seguridad de reiniciar la terapia antagonista del TNF después de controlar la reactivación del VHB, es desconocida. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se considere reiniciar la terapia con CIMZIA® en estos casos y se debe monitorear estrechamente al paciente.

Neoplasias: No se conoce el papel potencial de los antagonistas del TNF en el desarrollo de neoplasias. En los estudios clínicos con CIMZIA® y otros antagonistas del TNF, se han reportado más casos de linfoma y otras neoplasias entre pacientes que recibieron antagonistas del TNF, en comparación a los pacientes del grupo control que recibieron placebo. El tamaño del grupo de control y la duración limitada de las fases controladas de los estudios, impiden obtener conclusiones determinantes. No se han realizado estudios que incluyan a pacientes con antecedentes de neoplasias o que se continúe el tratamiento en pacientes que desarrollan neoplasia mientras reciben CIMZIA®. Por tal motivo se debe tener particular precaución al considerar el tratamiento con CIMZIA® en estos pacientes. Los pacientes con Artritis Reumatoide, en particular aquellos con enfermedad altamente activa, tienen un riesgo mayor de desarrollar linfoma. De manera similar, los pacientes con enfermedad de Crohn u otras enfermedades que requieran de la exposición crónica a terapias inmunosupresoras, pueden tener un riesgo mayor que la población general de desarrollar linfoma, aún en ausencia de la terapia con antagonistas del TNF. Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica en asociación con el uso de un antagonista TNF en artritis reumatoide y otras indicaciones. Aún en ausencia de terapia antagonista de TNF, los pacientes con artritis reumatoide pueden estar en mayor riesgo (aproximadamente 2 veces) en comparación a la población general para el desarrollo de leucemia. Con los conocimientos actuales, no puede excluirse un posible riesgo de desarrollar linfoma u otras neoplasias en pacientes tratados con antagonistas del TNF. CIMZIA® no está indicado para utilizarse en pacientes pediátricos. Insuficiencia Cardiaca Congestiva: Se han reportado casos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) así como el inicio de nuevos casos de ICC con los antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA®. CIMZIA® no ha sido estudiado formalmente en pacientes con ICC; sin embargo, en los estudios clínicos realizados en pacientes con ICC tratados con otros antagonistas del TNF, se observó empeoramiento de la ICC e incremento en la mortalidad debido a ICC. Se debe tener precaución cuando se utilice CIMZIA® en pacientes que tienen insuficiencia cardiaca y vigilarlos cuidadosamente.

Reacciones de hipersensibilidad: En raras ocasiones se han reportado los siguientes síntomas que pudieron ser compatibles con reacciones de hipersensibilidad, después de la administración de CIMZIA® a los pacientes: angioedema, disnea, hipotensión, exantema, enfermedad del suero y urticaria. Algunas de estas reacciones ocurren después de la primera administración de CIMZIA®. Si se presentan estas reacciones, se debe suspender la administración de CIMZIA® e iniciar la terapia apropiada. No existe información sobre los riesgos del uso de CIMZIA® en pacientes que han experimentado una severa reacción de hipersensibilidad a la terapia con otros antagonistas del TNF; en estos pacientes se debe tener precaución.

Inmunizaciones: Los pacientes en tratamiento con CIMZIA® pueden recibir vacunas, con excepción de vacunas vivas o vivas atenuadas. No existe información disponible sobre la respuesta a las vacunas o la transmisión secundaria de infección por medio de vacunas vivas en pacientes que reciben CIMZIA®. No administre vacunas vivas o vacunas atenuadas concomitantemente con CIMZIA®. CIMZIA® no suprime la respuesta inmune humoral a la vacuna de polisacáridos de neumococo o a la vacuna de la influenza.

Inmunosupresión: Debido a que el Factor de Necrosis Tumoral α (TNF α) interviene en el proceso de inflamación y modula las respuestas celulares inmunes, existe la posibilidad de que los antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA®, puedan afectar las defensas del huésped en contra de infecciones y neoplasias. El impacto del tratamiento con CIMZIA® en el desarrollo y curso de las neoplasias, así como de infecciones activas y/o crónicas, no está claramente entendido.

USO DURANTE LA FERTILIDAD, EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil y embarazo: Se llevó a cabo un análisis en más de 470 embarazos reportados de forma prospectiva, la mayoría provenientes de vigilancia post-comercialización, la mayor parte se expusieron a CIMZIA® durante el primer trimestre. Aunque estos datos se deben interpretar con precaución debido a limitaciones tales como información incompleta y notificación insuficiente, estos no indican un riesgo aumentado de defectos mayores en el nacimiento u otros resultados adversos del embarazo. Los estudios farmacocinéticos clínicos en mujeres expuestas durante el tercer trimestre no han mostrado la transferencia placentaria mínima de certolizumab pegol de la madre al niño. El uso de CIMZIA® se puede considerar en la planeación y durante el embarazo, si es necesario algún tratamiento anti-TNF. Datos clínicos: En un estudio clínico multicéntrico, se prescribió CIMZIA® a 16 mujeres a una dosis de mantenimiento de 200 mg cada 2 semanas o 400 mg cada 4 semanas durante el embarazo. La última dosis de CIMZIA® se administró en promedio 11 días antes del parto (rango de 1 – 27 días). Se midió la concentración de certolizumab pegol en plasma en muestras de las madres y de los infantes utilizando un ensayo específico y sensible con un Límite de Cuantificación Menor (LCM) de 0.032 μg/mL. Las concentraciones plasmáticas del certolizumab pegol medidas en las madres en el parto (rango: 4.96 - 49.4 μg/mL) fueron consistentes con las concentraciones plasmáticas observadas en las mujeres no embarazadas en el estudio RA-1. Las concentraciones plasmáticas de certolizumab pegol medidas en 14 infantes en el nacimiento estuvieron por debajo del límite de cuantificación (DLC) en 13 muestras; una fue de 0.042 μg/mL con una proporción plasmática infante/madre en el nacimiento de 0.09%. En la Semana 4 y Semana 8, todas las concentraciones de los infantes fueron DLC. La concentración plasmática del PEG total en los cordones umbilicales en el nacimiento fue DLC para 14 de las 15 muestras. En un estudio clínico independiente en 10 pacientes con la Enfermedad de Crohn tratados con CIMZIA®, utilizando un ensayo menos específico y sensible, las concentraciones de certolizumab pegol se midieron en la sangre materna, así como en el cordón y en la sangre del infante (n = 12) el día del nacimiento. Las concentraciones de certolizumab pegol fueron muy bajas en la sangre del cordón (< 0.41 [DLC] – 1.66 μg/mL) y en la sangre del infante (< 0.41 – 1.58 μg/mL) en comparación a los niveles sanguíneos maternos (1.87 – 59.57 μg/mL). Las concentraciones del PEG estuvieron por debajo del LCM en todas las muestras sanguíneas del cordón y del infante.

Resultados prospectivos de embarazo: Al mes de septiembre de 2016, se habían reportado 474 embarazos prospectivos con un resultado conocido en las mujeres expuestas a CIMZIA® provenientes de los estudios clínicos y la vigilancia post-comercialización. Se expusieron trescientas noventa y un mujeres embarazadas a CIMZIA® durante el primer trimestre. De estos 474 embarazos prospectivos, 405 (85%) tuvieron como resultado nacimientos vivos, 40 (8%) fueron abortos espontáneos y 25 (5%) se reportaron como abortos inducidos; cuatro embarazos resultaron en mortinatos. Se reportaron ocho (2%) defectos mayores en el nacimiento de forma prospectiva entre los 405 nacimientos vivos sin un patrón discernible en las malformaciones reportadas. Una anomalía fetal observada vía ultrasonido resultó en un aborto inducido. En la población en general en la UE, los antecedentes de riesgos estimados de defectos mayores en el nacimiento y aborto espontáneo en los embarazos clínicamente reconocidos son del 2–3%, y 10–25%, respectivamente.

Consideraciones clínicas: Riesgo Materno y/o Embrio/Fetal.

Asociado a la enfermedad: Los datos publicados sugieren que el riesgo de resultados adversos del embarazo en mujeres con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn se correlaciona con la actividad de la enfermedad materna y que la enfermedad activa aumenta el riesgo de resultados adversos del embarazo, incluyendo pérdida fetal, parto pre-término (antes de las 37 semanas de gestación), bajo peso natal (< 2500 g) y tamaño pequeño para la edad gestacional en el nacimiento.

Reacciones adversas fetales/neonatales: Los antagonistas TNF administrados durante el embarazo pueden afectar las respuestas inmunes normales en el recién nacido. Se desconoce la importancia clínica de los niveles DLC o bajo para los infantes expuestos en el útero. El riesgo teórico de la administración de vacunas vivas o vivas–atenuadas a los infantes expuestos a CIMZIA® en el útero se debe ponderar contra los beneficios de aplicar las vacunas. Datos no clínicos: Los estudios en animales no revelaron evidencia de alteración en la fertilidad o daño al feto, sin embargo, estos son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva en humanos. La transferencia placentaria activa de las IgGs está mediada por la parte Fc de un anticuerpo que se une al receptor Fc neonatal (FcRn). El certolizumab pegol está constituido únicamente de la parte Fab de un anticuerpo y no contiene una parte Fc. En estudios de reproducción en ratas, el cTN3?1 (un anticuerpo completo sustituto del certolizumab incluyendo una parte Fc) se transfirió al feto durante la gestación. Sin embargo, no hubo una transferencia medible, o bien fue mínima, del cTN3 PF (el fragmento Fab’ sustituto del certolizumab sin un Fc) hacia el feto cuando se le comparaba con las concentraciones plasmáticas maternas, demostrando la importancia de la transferencia placentaria del Fc. También se han recolectado datos de soporte en un modelo de transferencia placentaria de circuito cerrado in vitro, en donde se encontró que las concentraciones del certolizumab pegol estaban por debajo o cercanas al nivel más bajo de cuantificación (LLOQ, por sus siglas en inglés) en el circuito fetal. Lactancia: En un estudio clínico multicéntrico en 17 mujeres en lactancia tratadas con CIMZIA®, no hubo o se observó una mínima transferencia del certolizumab pegol del plasma a la leche materna. La concentración más elevada medida en la leche en cualquier momento fue de < 1% de la concentración plasmática media de una dosis terapéutica de mantenimiento en adultos. Las muestras obtenidas de la leche materna en mujeres que tenían al menos 6 semanas postparto y habían recibido al menos 3 dosis consecutivas de CIMZIA® de 200 mg cada 2 semanas o 400 mg cada 4 semanas, la preinyección (Día 0 del período de muestreo, día de la aplicación de la dosis de CIMZIA®), luego en los Días 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 14 (para la dosis de CIMZIA® 200 mg cada 2 semanas; con preinyección), y aproximadamente el Día 28 (para la dosis de CIMZIA® 400 mg cada 4 semanas; con preinyección). La concentración del certolizumab pegol estuvo por debajo del límite de cuantificación (< 0.032 μg/mL) en 77 (56%) de las 137 muestras de leche materna. La concentración del certolizumab pegol estuvo en rango por debajo del límite de cuantificación hasta un máximo de 0.0758 μg/mL. La mediana de la dosis diaria promedio estimada para infantes (ADID, por sus iniciales en inglés), la cual representa una cantidad promedio de certolizumab pegol que potencialmente el infante puede consumir diariamente durante el intervalo de aplicación de la dosis fue de 0.0035 mg/kg/día (rango: 0 - 0.0104 mg/kg/día). Utilizando el ADID, se calculó el porcentaje de la dosis materna de CIMZIA® que llega al infante en un periodo típico de 24 horas, conocido como la dosis infantil relativa (RID); el RID estuvo en rango de 0.04% a 0.30% (< 10% se considera con poca probabilidad de representar una preocupación clínica). Los datos publicados sugieren que la exposición sistémica para un infante lactante se espera que sea baja debido a que el certolizumab pegol es una proteína que se degrada en el tracto gastrointestinal después de la administración oral, conduciendo a una biodisponibilidad absoluta esperada muy baja. Desde u na perspectiva de seguridad, los 17 infantes en el estudio presentaron eventos clínicos similares a los de aquellos que ocurren en una población general de edad similar. En un estudio por separado, los niveles plasmáticos del certolizumab pegol se recolectaron 4 semanas después del nacimiento en 9 infantes que fueron amamantados exclusivamente o no exclusivamente por madres que estaban tomando CIMZIA®. La cantidad de certolizumab pegol medida estuvo DLC en todas las muestras plasmáticas de los infantes. CIMZIA® se puede utilizar durante la lactancia.

PRESENTACIONES: Jeringa pre-llenada con 1 mL (vidrio tipo I) con un tapón de émbolo (goma bromobutilo), que contiene 200 mg de certolizumab pegol. La cubierta de la aguja es de hule estireno butadieno, el cual contiene 7% de epoxipreno, un derivado del látex de hule natural (ver sección 7). Caja con 2 jeringas prellenadas y 2 almohadillas con alcohol. Caja con 6 jeringas 3 paquetes de 2 jeringas prellenadas y 6 (3 paquetes de 2) almohadillas con alcohol. (Reg. San. No: INVIMA 2016M-0011827-R1).

Texto Revisado Mayo 2018. SPC-CCDS Certolizumab pegol c2016-011+ c2017-004+ c2018-002+WocBA+ RAs+DL g2018-176. Aprobado: Resol. 2018044716 del 17-Oct-2018.

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RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre + 2°C a + 8°C. No se congele.

Mantenga la jeringa prellenada dentro de la caja y protegida de la luz. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Deséchese inmediatamente después de su uso.