COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

El CLEXANE® se presenta como solución inyectable, estéril, libre de pirógenos, contenida en jeringas prellenadas, listas para el empleo y viales multidosis.

Por Vial multidosis

La concentración estándar de CLEXANE® es de 100 mg/ml.

Naturaleza y contenido del envase: Concentración 100 mg/ml

Caja con jeringas prellenadas con contenido: 20 mg (0,2 ml), 40 mg (0,4 ml), 60 mg (0,6 ml), 80 mg (0,8 ml) o 100 mg (1,0 ml) enoxaparina sódica. Caja con vial multidosis. Con contenido: 300 mg (3,0 ml) enoxaparina sódica.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), en particular cuando puede estar asociada con cirugía ortopédica o general.

• Profilaxis del Tromboembolismo en pacientes médicos confinados a cama debido a una enfermedad aguda incluyendo insuficiencia cardiaca, falla respiratoria, infección severa y enfermedades reumáticas.

• Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), con o sin embolismo pulmonar.

• Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

• Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin onda Q, administrado concomitantemente con ácido acetilsalicílico.

• Tratamiento del Infarto Agudo de Miocardio con elevación del ST (IAMST) incluyendo pacientes que serán manejados médicamente o con una posterior Intervención Coronaria Percutánea (ICP).

FARMACOCINÉTICA: Características generales: Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado primariamente en términos del comportamiento en el tiempo de la actividad anti-Xa, y también de la actividad anti-IIa, después de la administración de una dosis única o dosis repetidas por vía subcutánea, en el rango de las dosis recomendadas o de una dosis única administrada por vía intravenosa.

La determinación cuantitativa de la actividad farmacocinética anti-Xa y anti-IIa se hizo aplicando el método amidolítico validado con sustratos específicos, y un estándar calibrado de enoxaparina, contra el estándar internacional para Heparinas de Bajo peso Molecular (NIBSC).

Biodisponibilidad y absorción: Después de la inyección subcutánea de 20 a 80 mg y 1 o 2 mg/kg, la enoxaparina sódica es absorbida rápida y completamente. La absorción es directamente proporcional a la dosis administrada, lo cual indica que, a diferencia de la heparina no fraccionada, la absorción de la enoxaparina sódica es lineal. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica después de la inyección subcutánea, con base en la actividad anti-Xa, es cercana al 100%. El volumen de la inyección y la concentración de la dosis sobre el rango de 100-200 mg/ml no afecta los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.

La actividad máxima media plasmática anti-Xa se observa entre 3 y 5 horas después de la inyección subcutánea, y alcanza aproximadamente 0,2, 0,4 y 1,0 y 1,3 UI/ml anti-Xa después de la administración subcutánea de una dosis única de 20, 40 mg y 1 mg/kg y 1,5 mg/kg respectivamente.

Un bolo intravenoso de 30 mg inmediatamente seguido por 1 mg/kg SC cada 12 horas provee un pico inicial de niveles de antifactor Xa de 1,16 IU/ml (n=16) y una exposición promedio correspondiente al 88% de niveles de estado estable. El estado estable se alcanzó al segundo día de tratamiento.

La farmacocinética de la enoxaparina parece ser lineal por encima de los rangos de dosis recomendadas. La variabilidad entre pacientes e intra-paciente es baja. Después de dosis subcutáneas repetidas de 40 mg una vez al día y de 1,5 mg/kg una vez al día en voluntarios sanos, el estado estable se alcanzó en el día 2, con una relación de exposición promedio 15% mayor comparado con la administración de una dosis única. Los niveles estables de actividad de la enoxaparina pueden predecirse bien de acuerdo con la farmacocinética de la dosis única. Después de dosis repetidas subcutáneas de 1 mg/kg dos veces al día, el estado estable se alcanza del día 3 al día 4 con una exposición promedio del 65% mayor que luego de administrar una dosis única y alcanza niveles cercanos a 1,2 y 0,52 UI /ml, respectivamente. Basados en la farmacocinética de la enoxaparina sódica, esta diferencia en el estado estable es esperada y dentro del rango terapéutico.

La actividad plasmática anti-IIa después de la inyección subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El promedio de la actividad máxima anti IIa es observado aproximadamente 3 a 4 horas después de la inyección subcutánea y alcanza 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml después de la administración de dosis repetidas de 1 mg/kg dos veces al día y 1,5 mg/kg una vez al día respectivamente.

Distribución: El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es alrededor de 5 litros y se aproxima al volumen sanguíneo.

Metabolismo: La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado, mediante desulfatación y/o despolimerización en fragmentos de pesos moleculares inferiores con potencia biológica mucho más reducida.

Eliminación: La enoxaparina sódica es un fármaco de baja depuración con un aclaramiento plasmático promedio de actividad anti-Xa de 0,74 l/hr después de una infusión intravenosa de 6 horas de 1,5 mg/kg.

La eliminación es monofásica con una vida media promedio de 4 horas después de una dosis única subcutánea y cerca de 7 horas después de dosis repetidas.

La depuración renal de los fragmentos activos representa cerca del 10% de la dosis administrada y la excreción renal total de los fragmentos activos e inactivos es del 40% de la dosis.

Características en poblaciones especiales

Pacientes ancianos: Basados en los análisis de resultados farmacocinéticos en esta población, el perfil de cinética de la enoxaparina sódica no es diferente en los ancianos comparados con sujetos más jóvenes, cuando la función renal es normal. Sin embargo, ya que la función renal declina con la edad, los pacientes ancianos pueden tener una disminución en la eliminación de enoxaparina sódica (Ver Hemorragia en ancianos, Paciente Anciano).

Insuficiencia renal: Se ha observado una relación lineal entre la depuración de actividad anti-Xa plasmática y la depuración de creatinina en el estado estable, lo cual indica una disminución en la depuración de la enoxaparina sódica en pacientes con insuficiencia renal. Después de dosis repetidas de enoxaparina sódica 40 mg/ día subcutánea la exposición a la actividad anti-Xa representada por el área bajo la curva (AUC) durante el estado estable, está incrementada marginalmente en la insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina de 30-50 ml/min). En pacientes con falla renal severa (depuración de creatinina menor de 30 ml/min), el área bajo la curva en estado estable está considerablemente incrementada, en promedio en una 65% después de dosis subcutáneas repetidas de 40 mg/día. (Ver Insuficiencia renal y Insuficiencia renal).

Peso: El área bajo la curva promedio de la actividad anti-Xa está marginalmente incrementada en los voluntarios sanos obesos (IMC 30-48 kg/m2) después de la aplicación de varias dosis subcutáneas de 1.5 mg/kg una vez al día, comparada con sujetos no obesos, mientras que el Amax no se incrementa. Hay una depuración menor ajustada por el peso en los pacientes obesos con la dosis subcutánea.

Cuando no se administra una dosis ajustada por el peso, se encontró que luego de una dosis única de 40 mg, la exposición a Anti-Xa es un 52% mayor en mujeres de bajo peso (<45 kg) y un 27% mayor en hombres de bajo peso (<57 kg), cuando se compara con sujetos de peso normal. (Ver Bajo peso)

Hemodiálisis: En un estudio, la tasa de eliminación parece similar, pero el área bajo la curva fue dos veces mayor que en la población control, luego de una dosis única del 0,25 o 0,5 mg/kg intravenosa.

FARMACODINÁMICA: Propiedades farmacodinámicas: La enoxaparina sódica es una Heparina de Bajo Peso Molecular con peso molecular medio de aproximadamente 4.500 daltons. El medicamento es una sal sódica.

La distribución del peso molecular es la siguiente

La enoxaparina sódica es obtenida por despolimerización alcalina del éster benzil de la heparina derivada de la mucosa intestinal del cerdo. Su estructura está caracterizada por un grupo ácido 2-O-sulfo-4-enopiranosurónico en los extremos no-reducidos y un a glucosalina 2-N,6-O-disulfo-D en los extremos reducidos de la cadena. Cerca del 20% (con un rango de entre 15-25%) de la estructura de enoxaparina contiene un derivado 1,6 anhidro sobre los extremos reducidos de la cadena de polisacáridos.

En el sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica tiene una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y baja actividad anti-IIa o antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg)

Esta actividad anticoagulante esta mediada por la antitrombina III (AT III) resultando en actividades antitrombótica en humanos. Más allá de la actividad anti-Xa/IIa, propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias de enoxaparina han sido identificadas in sujetos sanos y pacientes así como también en modelos no clínicos. Estas incluyen Inhibición de otros factores de la coagulación dependientes de la inhibición de la ATIII tales como el Factor VIIa, inducción de la vía de la inhibición de liberación del factor tisular endógeno (TFPI) así como también la disminución de la liberación del Factor de Von Willebrand (vWF) del endotelio vascular a la circulación sanguínea

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivados incluyendo otras Heparinas de Bajo Peso Molecular.

• Sangrado importante activo y condiciones con un alto riesgo de hemorragia no controlable, incluyendo accidente cerebro vascular hemorrágico reciente.

• Endocarditis séptica.

• Historia de trombocitopenia o TIH (trombocitopenia inducida por heparina) con trombosis secundaria a la enoxaparina.

• Hipersensibilidad al alcohol bencílico (únicamente en caso de usar los viales multidosis).

EMBARAZO

Embarazo: Los estudios en animales no han revelado ninguna evidencia de fetotoxicidad ni teratogenicidad. En la rata embarazada es mínima la transferencia al feto de 35S-enoxaparina sódica a través de la placenta materna.

En humanos no hay evidencia de que la enoxaparina sódica cruce la barrera placentaria durante el segundo trimestre de embarazo. No hay información disponible referente a los trimestres primero y tercero.

Dado que no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, y puesto que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo sólo si el médico establece la clara necesidad de hacerlo. (Ver Mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas, y Prótesis valvulares cardiacas mecánicas).

LACTANCIA: En ratas que amamantan, la concentración de 35S-enoxaparina sódica o sus metabolitos marcados es muy baja en la leche.

Se ignora si la enoxaparina sódica inalterada se excreta en la leche materna humana. La absorción oral de enoxaparina sódica es improbable. Sin embargo, como precaución, debe recomendárseles a las madres que no lacten mientras estén recibiendo enoxaparina sódica.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y OPERAR MÁQUINAS: La enoxaparina sódica no tiene efecto en la capacidad para conducir y operar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS

Enoxaparina ha sido evaluada en más de 15.000 pacientes, los cuales recibieron el medicamento en estudios clínicos. De estos 1.776 en profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugía ortopédica o abdominal que estuvieran en riesgo de sufrir complicaciones tromboembólicas, 1169 en profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes médicos agudamente enfermos con restricción severa de la movilidad, 559 para el tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar, 1.578 para el tratamiento de la angina inestable e infarto agudo de miocardio no Q y 10.176 para el tratamiento de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

El régimen de Enoxaparina sódica administrado durante estos estudios clínicos varió dependiendo de las indicaciones. La dosis de enoxaparina sódica fue de 40 mg/día SC para la profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugía o en pacientes médicos agudamente enfermos con restricción severa de la movilidad. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) con o sin embolismo pulmonar (EP), los pacientes que recibieron enoxaparina fueron tratados con una dosis de 1 mg/Kg SC cada 12 horas o 1,5 mg/Kg SC una vez al día. En los estudios clínicos para el tratamiento de la angina inestable e infarto agudo de miocardio no Q, la dosis fue 1 mg/Kg SC cada 12 horas y en los estudios de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el tratamiento con enoxaparina sódica fue un bolo de 30 mg IV, seguido por 1 mg/Kg SC cada 12 horas.

Las reacciones adversas observadas en estos estudios clínicos y reportadas in la experiencia pos mercadeo están detalladas abajo.

Las frecuencias fueron definidas como se explica a continuación: Muy común (= 1/10); común (= 1/100 a< 1/10); no común (= 1/1000 a < 1/100); raro (= 1/10,000 a <1/1,000); y muy raros (< 1/10,000), o no conocidas (no se pueden calcular a partir de los datos disponibles) las reacciones adversas post comercialización son asignadas al grupo de las reacciones adversas no conocidas.

Hemorragias: En los estudios clínicos, las hemorragias fueron la reacción más comúnmente reportada Estas incluyeron hemorragias mayores, reportadas máximo en un 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos1). Algunos de estos casos fueron fatales.

1 En pacientes quirúrgicos las complicaciones hemorrágicas fueron consideradas complicaciones mayores: (1) si la hemorragia causo un evento clínico significativo o (2) si se acompañó de una disminución de la hemoglobina = 2 g/dl o transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Hemorragias retroperitoneales o intracraneales fueron consideradas mayores todas las veces.

Como con otros anticoagulantes, la hemorragia puede ocurrir en la presencia de factores de riesgo asociados tales como: Lesiones orgánicas con tendencia al sangrado, procedimientos invasivos o uso concomitante de medicamentos que afecten la hemostasis (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción).

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes: Estas reacciones están presentadas abajo, en cualquier indicación, por sistema de clasificación de órganos, agrupadas por frecuencia y en orden decreciente de seriedad.

Experiencia pos mercadeo: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso pos comercialización, son eventos derivados de reportes espontáneos y por lo tanto su frecuencia es no conocida (no es posible calcularla a partir de los datos disponibles).

Alteraciones del sistema inmune: Reacción anafiláctica /anafilactoide incluyendo shock.

Alteraciones del sistema nerviosos central: Cefalea

Alteraciones vasculares: Se han reportado casos de hematoma espinal, o hematoma neuroaxial por el uso concomitante de enoxaparina con anestesia espinal o epidural, o punciones espinales, que pueden resultar en varios grados de daño neurologico incluyendo parálisis de largo plazo o definitiva (ver Anestesia espinal o epidural).

Alteraciones hematológicas y del sistema linfático: Anemia Hemorrágica. Casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis, y en algunos casos trombosis complicada con infartos de diferentes órganos y de extremidades ( ver Monitoreo de niveles plaquetarios). Eosinofilia

Alteraciones de piel y tejido subcutáneo: Vasculitis cutánea, necrosis de piel usualmente en el sitio de la inyección (este fenómeno precede usualmente por púrpura o placas eritematosas, infiltrado y dolor). El tratamiento con enoxaparina sódica debe ser descontinuado.

Nódulos en el sitio de la inyección: (Nódulos inflamatorios, los cuales no eran quistes con contenido de enoxaparina). Estos quistes se resolvieron pocos días después y no deben ser causa de discontinuación del tratamiento.

Alopecia.

Alteraciones hepatobiliares: Lesión hepática hepatocelular. Lesión hepática colestásica.

Alteraciones musculoesqueléticas y de tejido conectivo: Osteoporosis posterior a terapias a largo plazo (más de 3 meses)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Antes de la terapia con enoxaparina sódica se recomienda suspender la administración de agentes que afecten la hemostasia, a menos que estén estrictamente indicados. Tales agentes incluyen medicamentos tales como:

• Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo ketorolaco.

• Dextrano 40, ticlopidina y clopidogrel.

• Glucocorticoides sistémicos.

• Trombolíticos y anticoagulantes.

• Otros agentes antiplaquetarios incluyendo los antagonistas de las glicoproteínas IIb/IIIa.

Si la combinación está indicada, la enoxaparina sódica debe usarse con un cuidadoso monitoreo clínico y de laboratorio.

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS: No se observaron interacciones farmacocinéticas entre enoxaparina y trombolíticos cuando se administraron concomitantemente.

EFICACIA CLÍNICA: Tratamiento de angina inestable y el infarto de miocardio no Q: En un gran estudio multicéntrico 3.171 pacientes incluidos en fase aguda de angina inestable o de infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados a recibir, junto con ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg una vez diaria), ya fuese 1 mg/kg de enoxaparina sódica subcutánea cada 12 horas o heparina no fraccionada intravenosa, ajustada con base en el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). Los pacientes debían tratarse en un hospital por un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días, hasta la estabilización clínica, la revascularización o ser dados de alta. Tenía que dárseles seguimiento a los participantes hasta por 30 días. Comparada con la heparina, la enoxaparina sódica redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte, con una reducción de riesgo relativo de 16,2% al Día 14, que se mantuvo durante el periodo de 30 días. Adicionalmente, menos pacientes del grupo de enoxaparina sódica se sometieron a revascularización con angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o implante de bypass arterial coronario (CABG) (15,8% de reducción de riesgo relativo al Día 30).

Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMST): En un gran estudio multicéntrico, 20.479 pacientes con IAMST elegibles para recibir tratamiento fibrinolítico se aleatorizaron para recibir enoxaparina sódica en un bolo intravenoso único de 30 mg más una dosis de 1 mg/kg seguida por una inyección SC de 1.0 mg/Kg cada doce horas o heparina no fraccionada con un ajuste basado en el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) durante 48 horas. Todos los pacientes fueron tratados con ácido acetilsalicílico por un mínimo de 30 días La estrategia de dosificación de enoxaparina se ajustó para pacientes con insuficiencia renal severa y para los ancianos de al menos 75 años de edad. Las inyecciones SC de enoxaparina fueron administradas hasta el momento de la salida del hospital por un máximo de 8 días (lo que ocurriera primero).

4.716 pacientes que fueron sometidos a intervención coronaria percutánea recibiendo soporte antitrombótico con un medicamento de estudio ciego. Por lo tanto, para pacientes en enoxaparina, la ICP se realizó con enoxaparina (sin cambios) usando el régimen establecido en estudios previos. Esto, sin dosificación adicional, si la última administración SC dada antes de 8 horas antes de inflar el balón, bolo IV de 0,3 mg/kg de enoxaparina, si la última administración subcutánea fue dada más de 8 horas antes de inflar el balón.

La enoxaparina sódica comparada con la heparina no fraccionada disminuyó de forma significativa la incidencia del desenlace primario compuesto por muerte por cualquier causa o reinfarto de miocardio en los primeros 30 días después de la aleatorización. [9,9% en el grupo de enoxaparina, comparado con el 12,0% en el grupo de heparina no fraccionada] con un 17% de reducción del riesgo relativo (P<0,001).

Los beneficios del tratamiento con enoxaparina, evidentes para un sinnúmero de resultados de eficacia, se aparecieron a las 48 horas, momento en el cual se encontró un 35% de reducción en el riesgo relativo de reinfarto de miocardio, en comparación con la heparina no fraccionada (P<0,001).

El efecto benéfico de enoxaparina en el punto final primario fue consistente a lo largo de los subgrupos claves, incluyendo edad, género, ubicación del infarto, historia de diabetes, historia de un infarto de miocardio previo, tipo de fibrinolítico administrado, y tiempo para el tratamiento con el medicamento de estudio.

Hubo un significativo beneficio del tratamiento con enoxaparina, cuando se comparó con la heparina no- fraccionada, en los pacientes que se llevaron a intervención coronaria percutánea dentro de los 30 días luego de la aleatorización (23% de reducción del riesgo relativo) o en quienes fueron tratados médicamente (15% de reducción del riesgo relativo, P=0,27 para la interacción.

El porcentaje a los 30 días del punto final compuesto de muerte, reinfarto de miocardio o hemorragia intracraneal (HIC) (una medida del beneficio clínico neto) fue significativamente menor P<0,0001) en el grupo de enoxaparina (10,1%) en comparación con el grupo de heparina (12,2%) representando una reducción del riesgo relativo del 17% a favor del tratamiento con CLEXANE®.

El efecto benéfico de enoxaparina en el desenlace primario observado durante los primeros 30 días se mantuvo durante los 12 meses del periodo de seguimiento.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD NO CLÍNICA: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de enoxaparina.

Enoxaparina no fue mutagénica en las pruebas in vitro, incluyendo la prueba de Ames, la prueba de mutación de células de linfoma de ratón y la prueba de aberración cromosomal de linfocitos humanos, y en la prueba in vivo de aberración cromosomal de medula ósea de ratas.

Se encontró que enoxaparina no tenía efectos sobre la fertilidad ni en el desempeño reproductivo de ratas machos o hembras a dosis subcutáneas hasta de 20 mg/kg/día. No hubo evidencia de efectos teratogénicos o fototoxicidad debida a enoxaparina.

Además de los efectos anticoagulantes de enoxaparina, no hubo evidencia de efectos adversos a dosis de 15 mg/kg/d en los estudios de toxicidad de 13 semanas, tanto en ratas, como en perros y a dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de administración endovenosa y subcutánea, tanto en ratas, como en monos.

Incompatibilidades / compatibilidades: Inyección subcutánea: No mezclar con otros productos.

ADVERTENCIAS: Advertencias Generales: Las Heparinas de Bajo Peso Molecular no deben ser utilizadas en forma intercambiada ya que ellas difieren en su proceso de fabricación, peso molecular, actividad anti-Xa específica, unidades y dosificación. Esto provoca diferencias en la farmacocinética y las actividades biológicas asociadas (ej. actividad antitrombina e interacciones plaquetarias). Por tanto, es preciso prestar especial atención y seguir las instrucciones de uso específico de cada heparina de bajo peso molecular.

Anestesia espinal/epidural: Ha habido casos de hematomas del neuroeje informados con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural, con el resultado final de parálisis a largo plazo o permanente. Estos eventos son raros con dosis de enoxaparina sódica de 40 mg una vez al día, o menores. El riesgo es mayor con dosis mayores de enoxaparina sódica, con el uso de catéteres permanentes postoperatorios o con el uso concomitante de medicamentos adicionales que afectan la hemostasis, tales como los AINEs (Ver Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción). El riesgo parece incrementarse también por la punción repetida o traumática del neuroeje o en pacientes con historia de cirugía espinal o deformidad espinal.

Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia epidural o espinal, el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica debe ser considerado (Ver Farmacocinética ). La colocación y remoción del catéter debe ser realizada preferentemente cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sea bajo; sin embargo, la sicronización exacta para alcanzar un efecto anticoagulante suficientemente bajo en cada paciente no es conocido

La colocación o remoción del catéter debe ser diferida al menos 12 horas después de la administración de dosis más bajas (20 mg una vez al día, 30 mg una vez o dos veces al día o 40 mg una vez al día) de enoxaparina, y al menos 24 horas después de la administración de las dosis más altas (0.75 mg/kg dos veces al día, 1 mg/kg dos veces al día o 1.5 mg/kg una vez al día) de enoxaparina. Los Niveles Anti-Xa son aún detectables en esos momentos, y estos retrasos no son garantía que se evitará el hematoma neuroaxial. Pacientes que reciben 0.75 mg/kg en régimen de dos dosis diarias o 1 mg/kg en dos dosis diarias no deben recibir la segunda dosis de enoxaparina en el régimen de dos veces al día para permitir un mayor retraso antes la colocación o remoción del catéter. Del mismo modo, aunque no se puede hacer una recomendación específica para la sincronización de una dosis de enoxaparina después de la remoción del catéter, considerar el retraso de esta próxima dosis por al menos 4 horas, basado en la valoración del riesgo beneficio considerando el riesgo de trombosis y el riesgo de sangrado en el contexto del procedimiento y los factores de riesgo del paciente. Para pacientes con depuración de creatinina <30mL/minuto, son necesarias consideraciones adicionales porque la eliminación de enoxaparina es más prolongada, considerar el doble del tiempo para la remoción del catéter, en al menos 24 horas para la dosis más baja prescrita de enoxaparina (30 mg una vez al dia) y el al menos 48 horas para la dosis más alta (1 mg/kg/día).

Si el médico decide administrar anticoagulación en el contexto de una anestesia epidural /espinal o punción lumbar, se requiere control frecuente del estado neurológico del paciente, para detectar cualquier signo o síntoma de deterioro neurológico como dolor lumbar en línea media, déficit sensorial y motor (entumecimiento o debilidad de los miembros inferiores) y disfunción intestinal y/o vesical.

Los pacientes deben ser instruidos acerca de la necesidad de informar a su médico en forma inmediata si experimentan cualquiera de los signos o síntomas antes enumerados. Si se sospechan signos o síntomas de hematoma espinal, son necesarios el diagnóstico y tratamiento inmediatos, incluyendo la descompresión de la médula espinal.

Procedimientos de revascularización coronaria por vía percutánea: Con el fin de minimizar el riesgo de sangrado luego de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, el infarto de miocardio sin onda Q y el Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del Segmento ST, se debe adherir de forma precisa a los intervalos de dosificación recomendados para la enoxaparina sódica. Es importante para alcanzar la hemostasia en el lugar de la punción después de la ICP. En caso de que se utilice un dispositivo de cierre, la funda debe ser removida inmediatamente. Si se utiliza un método de compresión manual, la funda debe ser removida 6 horas después de la última inyección IV/SC de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica es continuado, la siguiente dosis programada debe ser administrada no antes de 6 a 8 horas luego de la remoción de la funda. El sitio del procedimiento debe ser observado en búsqueda de signos de sangrado o de formación de hematoma.

Mujeres embarazadas con prótesis valvulares mecánicas El uso de CLEXANE® para tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con prótesis valvulares mecánicas no ha sido estudiado adecuadamente. En un estudio clínico de mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas a quienes se administró enoxaparina (1 mg/kg dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de las 8 mujeres desarrollaron coágulos que produjeron un bloqueo de la válvula y condujeron a la muerte materna y fetal. Ha habido informes postventa aislados de trombosis valvular en pacientes embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas mientras recibían enoxaparina para tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas pueden estar en un mayor riesgo de tromboembolismo (Véase Prótesis valvulares cardiacas mecánicas).

Exámenes de laboratorio: A las dosis utilizadas en la profilaxis del tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no altera en forma significativa el tiempo de sangrado ni las pruebas globales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria o la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

A dosis mayores puede presentarse un incremento en el aPTT (tiempo parcial de tromboplastina activada) y del ACT (tiempo activado de coagulación). Los incrementos en el aPTT y el ACT no están correlacionados en forma lineal con un incremento en la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica y por lo tanto no son métodos adecuados ni confiables para controlar la actividad de la enoxaparina sódica.

PRECAUCIONES: No administre el fármaco por vía intramuscular.

Hemorragias: Como con otros anticoagulantes, se puede presentar sangrado en cualquier sitio (véase Reacciones adversas). Si se presenta sangrado, el origen de la hemorragia debe investigarse y se debe aplicar el tratamiento apropiado.

La enoxaparina sódica, igual que cualquier otra terapia anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el potencial de sangrado, como:

— Desórdenes de la hemostasis

— Historia de úlcera péptica

— Accidente isquémico reciente

— Hipertensión arterial severa no controlada

— Retinopatía diabética

— Neurocirugía o cirugía oftalmológica reciente

— Uso concomitante de medicaciones que afecten la hemostasis: (Ver Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción)

Prótesis valvulares cardiacas mecánicas: El uso de enoxaparina sódica en inyección no ha sido estudiado adecuadamente para tromboprofilaxis en pacientes con prótesis valvulares cardiacas mecánicas. Se han reportado casos aislados de trombosis en prótesis valvulares cardiacas en pacientes con prótesis valvulares cardiacas mecánicas que han recibido enoxaparina para tromboprofilaxis. Factores de confusión, incluyendo enfermedad subyacente y datos clínicos insuficientes, han limitado la evaluación de estos casos. Algunos de ellos fueron en mujeres embarazadas en quienes la trombosis condujo a muerte de la madre o el feto. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas pueden estar en mayor riesgo de tromboembolismo (véase Mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas).

Hemorragias en ancianos: No se ha observado incremento en la tendencia al sangrado en las dosis dentro del rango profiláctico. En los pacientes ancianos (especialmente mayores de 80 años) puede haber un incremento en el riesgo de complicaciones hemorrágicas con dosis dentro del rango terapéutico. Se aconseja un cuidadoso monitoreo clínico (Ver Población especial y Ancianos).

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, hay un incremento en la exposición a la enoxaparina sódica, lo cual incrementa el riesgo de hemorragias. Ya que la exposición a la enoxaparina sódica está incrementada significativamente en los pacientes con insuficiencia renal severa (Depuración de creatinina <30 ml/min), se recomienda reajustar las dosis tanto para las dosis en los rangos terapéutico y profiláctico. Aunque no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min) se aconseja un cuidadoso monitoreo clínico. (Ver Población especial y Disfunción Renal)

Bajo peso: Se ha observado un incremento en la exposición a la enoxaparina sódica con dosis profilácticas (sin ajuste por peso) en mujeres de bajo peso (< 45 kg) y en hombres de bajo peso (<57 kg), lo que puede favorecer un mayor riesgo de sangrado. Por lo tanto, se recomienda un cuidadoso monitoreo clínico en estos pacientes (Ver Peso).

Pacientes obesos: Los pacientes obesos tienen un mayor riesgo de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de dosis profilácticas en pacientes obesos (IMC> 30 kg/m2) aún no ha sido determinada plenamente y no hay consenso sobre el ajuste de la dosis. Estos pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de tromboembolismo.

Monitoreo del recuento de plaquetas: El riesgo de trombocitopenia inducida por heparina y mediada por anticuerpos también existe con las Heparinas de Bajo Peso Molecular. De manifestarse la trombocitopenia, generalmente aparece entre los días 5 y 21 luego del al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica. Por lo tanto, se recomienda medir el recuento de plaquetas antes de empezar la terapia con enoxaparina sódica, y luego regularmente mientras dure el tratamiento. En la práctica, si se confirma una disminución significativa en el recuento de plaquetas (de 30 a 50% del valor inicial), debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica, y cambiar la terapia al paciente.

EFECTOS EN TEST DE LABORATORIOS: A dosis utilizadas para profilaxis de tromboembolismo venoso la enoxaparina sódica no afecta el tiempo de sangría ni los test de evaluación de la coagulación de forma significativa ni afecta la agregación plaquetaria o la adhesión del fibrinógeno a plaquetas.

A dosis elevada puede haber incremento en el PTT (tiempo parcial de tromboplastina) y el ACT (tiempo de coagulación activada), estos incrementos no tienen una relación linear con el aumento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica y por lo tanto son inadecuados y poco fiables para monitorizar su actividad.

DOSIS Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

General:

A) Profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirúrgicos: En pacientes con un riesgo moderado de tromboembolismo (ejemplo: Cirugía abdominal), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 20 mg o 40 mg una vez al día, mediante inyección subcutánea. En cirugía general, la primera inyección deberá aplicarse 2 horas antes del procedimiento quirúrgico.

En pacientes con un alto riesgo de tromboembolismo (ejemplo: Cirugía ortopédica), la dosis recomendada de enoxaparina sódica mediante inyección subcutánea, es de 40 mg administrados una vez al día, iniciando 12 horas antes de la cirugía.

El tratamiento con enoxaparina se prescribe usualmente por un periodo de 7 a 10 días. Un tratamiento más prolongado puede ser apropiado en algunos pacientes y el tratamiento debe continuarse por el tiempo en que persista el riesgo de tromboembolismo venoso y hasta que el paciente se vuelva ambulatorio.

Se ha probado que la terapia continua con una dosis de 40 mg una vez al día por 3 semanas luego de la terapia inicial es beneficiosa en cirugía ortopédica.

Para recomendaciones especiales acerca de los intervalos entre las dosis en caso de Anestesia Espinal / Epidural y Procedimientos de Revascularización Coronaria Percutánea: (Ver Advertencias).

B) Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes Médicos: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 40 mg, una vez al día, vía subcutánea. El tratamiento con enoxaparina sódico se prescribe por un mínimo de 6 días y se continúa hasta que el paciente retorne a ambulación completa, por un máximo de 14 días.

C) Tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar: La enoxaparina sódica puede ser administrada subcutáneamente ya sea como inyección única de 1,5 mg/kg o como una inyección de 1 mg/kg dos veces al día. En pacientes con desórdenes tromboembólicos complicados, se recomienda una dosis de 1 mg/kg, administrada 2 veces al día.

El tratamiento con enoxaparina sódica usualmente se prescribe por un periodo promedio de 10 días. La terapia anticoagulante oral debe iniciarse cuando sea apropiado y el tratamiento con enoxaparina sódica deberá continuarse hasta que se haya alcanzado un efecto anticoagulante terapéutico (INR de 2 a 3).

D) Prevención de la trombosis extracorpórea durante la hemodiálisis

La dosis recomendada es de 1 mg/kg de enoxaparina sódica.

En pacientes con alto riesgo de hemorragia, la dosis deberá reducirse a 0,5 mg/kg para el doble acceso vascular o a 0,75 mg/kg para el acceso vascular único.

Durante la hemodiálisis, la enoxaparina debe ser introducida en la línea arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. El efecto de esta dosis es usualmente suficiente para una sesión de 4 horas; sin embargo, en caso de que se encuentren anillos de fibrina, por ejemplo, después de sesiones más prolongadas de lo normal, una dosis adicional de 0,5 -1 mg/kg puede será administrada.

E) Tratamiento de angina inestable y del infarto de miocardio sin onda Q: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 1 mg/kg, cada 12 horas mediante inyección subcutánea, administrada concomitantemente con ácido acetilsalicílico por vía oral (100 a 325 mg una vez al día).

El tratamiento con enoxaparina sódica en estos pacientes debe ser prescrito por un mínimo de 2 días y continuado hasta la estabilización clínica del paciente. La duración usual del tratamiento es de 2 a 8 días.

F) Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es un bolo único intravenoso de 30 mg más una dosis de 1 mg/kg por vía subcutánea, seguida de la administración de 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas (máximo 100 mg para cada una de las dos primeras dosis subcutáneas únicamente, seguidos por una dosis de 1 mg/kg subcutánea para el resto de las dosis). Para las dosis en pacientes >75 años, (Ver Poblaciones Especiales: Ancianos).

Cuando la administración sea al mismo tiempo con un trombolítico (específico o inespecífico de la fibrina), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica. Todos los pacientes deben recibir ácido acetilsalicílico (ASA) tan pronto como se haya identificado el IAMST y continuar con éste (75 a 325 mg una vez al día) a menos que esté contraindicado.

La duración recomendada del tratamiento con enoxaparina sódica es 8 días o hasta la salida del hospital, lo que ocurra primero.

Para pacientes manejados con Intervención Coronaria Percutánea (ICP): Si la última administración de enoxaparina sódica subcutánea fue dada menos de 8 horas antes de inflar el balón, no se requiere una dosis adicional. Si la última administración subcutánea fue dada más de 8 horas antes de inflar el balón, se debe administrar un bolo intravenoso de 0,3 mg / kg de enoxaparina sódica.

Poblaciones especiales

Ancianos: Para el tratamiento del Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del Segmento ST en pacientes ancianos > 75 años, no use un bolo inicial intravenoso. Inicie la dosis con 0,75 mg/kg subcutáneos cada 12 horas (máximo 75 mg para cada una de las primeras dos dosis subcutáneas únicamente, seguido por dosis de 0,75 mg/kg subcutáneos para el resto de las dosis).

Para otras indicaciones, no es necesario hacer reducción de la dosis en los ancianos, a menos que presenten deterioro de la función renal (Ver Hemorragias en Ancianos. Ancianos: Dosis: Insuficiencia Renal).

Niños: No se han establecido ni la eficacia ni la seguridad de la enoxaparina sódica en niños.

La formulación del vial multidosis contiene alcohol bencílico como preservante y no debe usarse en neonatos, ni lactantes. La administración de medicamentos que contienen alcohol bencílico como preservante en neonatos prematuros se ha asociado con “síndrome de jadeo” fatal.

Insuficiencia renal: (Ver Insuficiencia Renal. Insuficiencia Renal)

Insuficiencia Renal severa: Es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal severa (Depuración de creatinina <30 ml/min), de acuerdo con las siguientes tablas, ya que la exposición a enoxaparina sódica está incrementada significativamente en este grupo de pacientes.

Los siguientes ajustes de dosis son recomendados para dosis dentro del rango terapéutico:

Los siguientes ajustes de dosis son recomendados para la dosis dentro del rango profiláctico

Los ajustes de la dosis recomendados no aplican a la indicación de hemodiálisis.

Insuficiencia renal leve y moderada: Aunque no es necesario reajustar la dosis recomendada en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) o moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min), se aconseja un monitoreo clínico cuidadoso.

Anestesia espinal/epidural: Para pacientes que reciben anestesia espinal / epidural (ver Advertencias Anestesia Epidural / Espinal).

Insuficiencia hepática: Debido a la ausencia de estudios clínicos sobre el tema, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Administración: Inyección subcutánea: La enoxaparina sódica se administra por inyección subcutánea para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa, el tratamiento de la trombosis venosa profunda, el tratamiento de la angina Inestable y del infarto de miocardio sin onda Q y el tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST

Inyección de bolo IV: Para Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del Segmento ST, el tratamiento debe ser iniciado con una inyección de bolo IV única, seguida inmediatamente después de una inyección subcutánea.

Inyección por línea arterial: Esta es administrada a través de la línea arterial de un circuito de diálisis para la prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante hemodiálisis.

No debe administrarse por vía intramuscular: Las jeringas desechables prellenadas vienen para uso inmediato. El uso de una jeringa de tuberculina o su equivalente se recomienda cuando se utilizan viales de múltiples dosis para asegurar el retiro de un volumen adecuado del medicamento.

Técnica de inyección subcutánea: La inyección debe ser realizada preferiblemente cuando el paciente se encuentra acostado. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda. No debe eliminarse la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección, con el fin de evitar la pérdida de medicamento cuando se utilizan las jeringas prellenadas de 20 y 40 mg. La enoxaparina debe ser administrada en el tejido celular subcutáneo de la pared abdominal anterolateral o posterolateral, alternando entre el lado derecho y el izquierdo de la misma.

La longitud total de la aguja se introduce verticalmente en un pliegue de piel sostenido suavemente entre los dedos pulgar e índice. El pliegue de piel debe ser mantenido durante todo el tiempo de aplicación de la inyección. No frotar en el sitio de la inyección luego de la administración.

Técnica de inyección intravenosa (bolo, para la indicación de IAMST exclusivamente): La enoxaparina sódica debe administrarse a través de una línea intravenosa. No debe mezclarse o administrarse concomitantemente con otros medicamentos. Para evitar la posible mezcla de enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso intravenoso escogido se debe lavar con una suficiente cantidad de solución salina o de dextrosa antes y después de la administración del bolo intravenoso de enoxaparina sódica para limpiar el punto de entrada del medicamento. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura con solución salina normal (0.9%) o dextrosa en agua al 5%.

• Bolo inicial de 30 mg: Para el bolo inicial de 30 mg, utilizando una jeringa prellenada graduada de enoxaparina sódica, expulse el volumen en exceso para mantener sólo 30 mg (0,3 ml) dentro de la jeringa. La dosis de 30 mg puede ser luego administrada directamente dentro de la línea intravenosa.

• Bolo adicional para PCI cuando la última administración SC fue aplicada más de 8 horas antes del inflado del balón: Para pacientes que son manejados con Intervención Coronaria Percutánea (ICP), debe administrarse un bolo IV adicional de 0,3 mg/kg si la última administración SC se aplicó más de 8 horas antes del inflado del balón (Ver Tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST).

Con el propósito de asegurar la exactitud del pequeño volumen a ser inyectado, se recomienda diluir el medicamento hasta 3 mg/ml.

Para obtener una solución de 3 mg/ml, utilizando una jeringa prellenada de enoxaparina sódica de 60 mg, se recomienda usar una bolsa de infusión de 50 ml (por ejemplo, usando ya sea solución salina normal (0,9%) o dextrosa al 5% en agua) como sigue:

Retire con una jeringa 30 ml de la bolsa de infusión y deseche el líquido. Inyecte el contenido completo de la jeringa prellenada de enoxaparina sódica de 60 mg dentro de los 20 ml que aún permanecen en la bolsa. Mezcle cuidadosamente el contenido de la bolsa. Retire el volumen de solución diluida necesario con una jeringa para administrarlo a través de la línea intravenosa.

Después de realizada la dilución, el volumen a ser inyectado puede calcularse usando la siguiente fórmula [Volumen de solución diluida (ml) = Peso del paciente (kg) x 0,1] o utilizando la tabla que aparece a continuación. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente antes de usarla.

SOBREDOSIS:

Síntomas y severidad: La sobredosificación accidental con enoxaparina sódica después de la administración intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede acarrear complicaciones hemorrágicas. Después de la administración oral, incluso de grandes dosis, es improbable que la enoxaparina sódica se absorba.

Antídoto y tratamiento: Los efectos anticoagulantes pueden neutralizarse considerablemente mediante la inyección intravenosa lenta de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica inyectada; 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 1 mg de enoxaparina, si se ha administrado enoxaparina dentro de las 8 horas previas. Es posible administrar una infusión de 0,5 mg de protamina por cada mg de enoxaparina sódica, siempre que la protamina se inicie después de 8 horas de haber administrado la enoxaparina, o si se ha determinado que se requiere una segunda dosis de protamina. Después de 12 horas puede no requerirse la administración de protamina. Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina nunca se neutraliza totalmente la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica (el máximo es de aproximadamente 60%) (Véase la información prescriptiva para las sales de protamina).

DESCRIPCIÓN: Molecula, ingrediente activo: Enoxaparina sódica. Clase farmacológica: Codigo ATC: B01A B05 (Agente antitrombotico; Grupo de las heparinas 2,3)

PRESENTACIÓN: Inyección (bolo) Intravenosa (para indicación en IAMST exclusivamente): Enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura con solución salina normal (0,9%) o dextrosa en agua al 5%.

CLEXANE® por 20 mg/0,2 ml (Reg. San. INVIMA 2015 M-011485-R3).

CLEXANE® por 40 mg/0,4 ml (Reg. San. INVIMA 2015 M-011547-R3).

CLEXANE® por 60 mg/0,6 ml (Reg. San. INVIMA 2015M-001193 R2).

CLEXANE® por 80 mg/0,8 ml (Reg. San. INVIMA 2015M-000606 R2).

CLEXANE® por 300 mg/3,0 ml (Reg. San. INVIMA 2008M-0008439).

CCDSV12

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