COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA contiene Clozapina 100 mg.

INDICACIONES:

Neuroléptico con acción antipsicótica.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: El mecanismo por el cual la Clozapina ejerce su efecto antipsicótico no se ha definido. En estudios farmacológicos, Clozapina no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento estereotipado inducido por apomorfina o anfetamina. Posee una acción bloqueante débil sobre los receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3 y D5), pero muestra potentes efectos sobre el receptor D4, además de un potente efecto anti’a-adrenérgico, anticolinérgico, antihistamínico y de disminución del nivel de vigilia (“arousal”). También ha demostrado poseer propiedades antiserotoninérgicas. Clínicamente, Clozapina produce una rápida y notable sedación y posee un potente efecto antipsicótico en pacientes esquizofrénicos resistentes a otros tratamientos. En estos casos, Clozapina ha mostrado ser efectivo mejorando tanto los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia principalmente en ensayos a corto plazo. Comparado con los antipsicóticos clásicos, Clozapina produce menos reacciones extrapiramidales mayores, tales como distonía aguda, efectos adversos de tipo parkinsoniano y acatisia. En contraste con los antipsicóticos clásicos, Clozapina no produce aumento de los niveles de prolactina o los aumenta mínimamente evitando así efectos adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea o impotencia.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La absorción de Clozapina administrado por vía oral es del 90-95%; los alimentos no influyen ni en la velocidad ni en el grado de absorción. Clozapina está sometido a un metabolismo de primer paso moderado, lo que se traduce en una biodisponibilidad absoluta del 50-60%. Distribución: En estado estacionario, cuando se administra dos veces al día, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en término medio a las 2,5 horas (intervalo 0,4 a 4,2 horas) y el volumen de distribución es de 6 L/kg. Clozapina se une a proteínas plasmáticas en un 97%. Biotransformación: Clozapina se metaboliza de forma prácticamente completa antes de su excreción. Presenta metabolismo extenso vía CYP2D6, CYP1A2 y CYP3A4. De los metabolitos principales, solamente el metabolito desmetilo es activo. Sus acciones farmacológicas recuerdan las de la Clozapina, pero son considerablemente más débiles y de menor duración. Eliminación: Su eliminación es bifásica con una semivida de eliminación terminal media de 12 horas (intervalo 6-26 horas). Después de dosis únicas de 75 mg la semivida de eliminación terminal media fue de 7,9 horas, aumentando hasta 14,2 horas cuando se alcanzan condiciones de estado estacionario por administración de dosis diarias de 75 mg durante como mínimo 7 días. Solamente se detectan trazas de fármaco inalterado en orina y heces, excretándose aproximadamente el 50% de la dosis administrada en orina y el 30% en heces.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad previa a la clozapina o cualquier otro componente de las formulaciones. Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis inducida por fármacos. Alteraciones funcionales de la médula ósea. Adminístrese con precaución a pacientes epilépticos, en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca grave y a pacientes hipotensos. Psicosis alcohólica y otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos. Shock y/o depresión del SNC de cualquier etiología. Embarazo o menores de 16 años, puede potenciar depresión del SNC, puede producir hipotensión ortostática, puede producir agranulocitosis, por consiguiente, deben hacerse controles hematológicos periódicos, susceptible de causar dependencia, úsese bajo estricta vigilancia médica. Puede producir riesgo de aparición de complicaciones graves y potencialmente mortales incluyendo obstrucción intestinal, isquemia y perforación por el uso de clozapina.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más graves descritas con Clozapina son: Agranulocitosis, crisis epilépticas, efectos cardiovasculares y fiebre. Las reacciones adversas más frecuentes son: somnolencia/sedación, mareos, taquicardia, estreñimiento e hipersalivación. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: El desarrollo de granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con Clozapina. Aunque resulta generalmente reversible al retirar el fármaco, la agranulocitosis puede provocar una sepsis y conducir a la muerte. Debido a que es necesaria la inmediata retirada del tratamiento para prevenir el desarrollo de agranulocitosis que ponga en peligro la vida, es obligada la monitorización del recuento leucocitario. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Raramente se ha comunicado alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de diabetes mellitus durante el tratamiento con Clozapina. En muy raras ocasiones, se ha comunicado hiperglucemia severa, provocando algunas veces cetoacidosis/coma hiperosmolar, en pacientes tratados con Clozapina sin antecedentes previos de hiperglucemia. Los niveles de glucosa se normalizan en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento con Clozapina y en algunos casos reapareció la hiperglucemia al reiniciar el tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes presentaban factores de riesgo de diabetes mellitus no insulino dependientes, se han documentado también casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. Trastornos del sistema nervioso: Los efectos adversos más frecuentes observados incluyen somnolencia/sedación y mareos. Clozapina puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y ondas complejas. Disminuye el umbral convulsivo de forma dosis dependiente y puede provocar espasmos mioclónicos o convulsiones generalizadas. Es más probable que estos síntomas aparezcan con el incremento rápido de la dosis y en los pacientes con epilepsia pre-existente. En caso de que aparezcan, debe reducirse la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante. Debe evitarse el uso de carbamazepina debido a su potencial para deprimir la función de la médula ósea y tener en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética con otros anticonvulsivantes. En casos raros, pacientes tratados con Clozapina pueden sufrir delirio. Muy raramente se han descrito casos de discinesia tardía en pacientes tratados con Clozapina que habían sido tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesia tardía se desarrolló con otros antipsicóticos, mejoraron con Clozapina. Trastornos cardiacos:Puede presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. La prevalencia y la severidad de la hipotensión están influidas por la tasa y la magnitud de la titulación de la dosis. Se han comunicado casos de colapso circulatorio como resultado de la hipotensión profunda, en particular relacionado con una titulación agresiva, con posibles complicaciones graves de paro cardíaco o respiratorio. Una minoría de los pacientes tratados con Clozapina experimentó cambios en el ECG similares a los observados con otros antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y aplanamiento o inversión de las ondas T, que se normaliza tras la interrupción del tratamiento. La significación clínica de estos cambios no está clara. Sin embargo debe tenerse presente que estas anormalidades se han observado en pacientes con miocarditis. Se han observado casos aislados de arritmias cardíacas, pericarditis/efusión pericárdica y miocarditis, algunos de ellos con desenlace mortal. La mayoría de los casos de miocarditis ocurrieron durante los dos primeros meses de tratamiento con Clozapina. Los casos de cardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías de tratamiento. En algunos casos de miocarditis (aproximadamente 14%) y de pericarditis/efusión pericárdica se comunicó también eosinofilia; sin embargo, se desconoce si la eosinofilia puede predecir de forma fiable la aparición de carditis. Los signos y síntomas de miocarditis o cardiomiopatía incluyen taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (tales como fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe. Muertes súbitas y no explicables ocurren entre pacientes psiquiátricos que reciben medicación convencional antipsicótica y también en pacientes psiquiátricos no tratados. Tales muertes se han comunicado muy raramente en pacientes en tratamiento con Clozapina. Trastornos vasculares: Raramente se han descrito casos raros de tromboembolismo. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raramente, se ha producido depresión o paro respiratorio con o sin colapso circulatorio. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentemente se ha observado estreñimiento e hipersalivación y frecuentemente náuseas y vómitos. Muy raramente puede producirse íleo paralítico. En raras ocasiones, se ha asociado el tratamiento con Clozapina con disfagia. Puede producirse aspiración de alimentos ingeridos en pacientes que presenten disfagia o como consecuencia de una sobredosis aguda. Trastornos hepatobiliares: Pueden producirse elevaciones de los enzimas hepáticos transitorias y asintomáticas y raramente hepatitis e ictericia colestásica. Se ha comunicado muy raramente necrosis hepática fulminante. Si se desarrolla ictericia, debe interrumpirse el tratamiento con Clozapina. En casos raros, se ha comunicado pancreatitis aguda. Trastornos renales y urinarios: Se han comunicado casos aislados de nefritis intersticial aguda asociada al tratamiento con Clozapina. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Se han recibido casos muy raros de priapismo. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Se han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamiento con Clozapina sólo o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC. Se han descrito reacciones agudas por retirada. Se han observado casos muy raros de taquicardia ventricular y QT prolongado que podrían asociarse con Torsades de Pointes, aunque no hay una relación causa-efecto concluyente con el uso de este medicamento.

INTERACCIONES: Clozapina no debe utilizarse concomitantemente con otros fármacos de los que se conoce que poseen potencial para suprimir la función de la médula ósea (p.ej., carbamazepina, cloranfenicol, sulfonamidas (p.ej. cotrimoxazol), analgésicos pirazolónicos (p.ej., fenilbutazona), penicilamina, agentes citotóxicos y antipsicóticos de larga duración. Los fármacos antipsicóticos de larga duración (con potencial mielosupresor) no deberán utilizarse concomitantemente con Clozapina ya que no pueden ser eliminados rápidamente del organismo en situaciones en las que pueda ser necesario, p.ej., neutropenia. No debe tomarse alcohol concomitantemente con Clozapina debido a la posible potenciación del efecto sedante. Precauciones que incluyen ajuste de dosis: Clozapina puede aumentar los efectos centrales de los depresores del SNC tales como narcóticos, antihistamínicos y benzodiacepinas. Se aconseja especial precaución cuando se inicie el tratamiento con Clozapina en pacientes que estén tomando una benzodiacepina o cualquier otro agente psicótropo. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de colapso circulatorio que en raras ocasiones puede ser profundo y puede conducir a paro cardíaco y/o respiratorio. Se desconoce si el colapso cardíaco o circulatorio pueda prevenirse mediante un ajuste de la dosis. Debido a la posibilidad de efectos aditivos, deberá tenerse precaución con la administración concomitante de sustancias con propiedades anticolinérgicas, hipotensoras o depresoras del sistema respiratorio. Debido a sus propiedades anti-alfa-adrenérgicas, Clozapina puede reducir el efecto hipertensor de norepinefrina u otros fármacos predominantemente alfa-adrenérgicos y revertir el efecto presor de la epinefrina. La administración concomitante de sustancias conocidas como inhibidoras de la actividad de algunos de los isoenzimas del citocromo P450 puede aumentar los niveles plasmáticos de Clozapina y puede ser necesario reducir la dosis de Clozapina para prevenir la aparición de efectos adversos. Esto es más importante para los inhibidores del CYP 1A2 como cafeína y el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina fluvoxamina. Algunos de los otros inhibidores de la recaptación de serotonina como fluoxetina, paroxetina y, en menor grado, sertralina, son inhibidores del CYP2D6 y consecuentemente es menos probable una interacción farmacocinética relevante con Clozapina. De forma similar, las interacciones farmacocinéticas con inhibidores del CYP3A4 como los antimicóticos azólicos, cimetidina, eritromicina e inhibidores de la proteasa son poco probables aunque se han comunicado algunos casos. Debido a que la cafeína aumenta la concentración plasmática de Clozapina y disminuye en aproximadamente un 50% tras 5 días sin ingesta de cafeína, pueden ser necesarios cambios en la dosis de Clozapina cuando haya un cambio en los hábitos de ingesta de cafeína. En casos de interrupción brusca del hábito de fumar, puede aumentar la concentración plasmática de Clozapina, lo que provocaría un aumento de las reacciones adversas. Se han comunicado casos de interacción entre citalopram y Clozapina, que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas con Clozapina. La naturaleza de esta interacción no se conoce. La administración concomitante de sustancias conocidas como inductoras de los enzimas del citocromo P450 pueden disminuir los niveles plasmáticos de Clozapina, lo que puede llevar a una disminución de su eficacia. Sustancias conocidas como inductoras de la actividad de la enzima del citocromo P450 y de los que se han comunicado interacciones con Clozapina incluyen, por ejemplo, carbamazepina (no debe utilizarse concomitantemente con Clozapina, debido a su potencial mielosupresor), fenitoína y rifampicina. Los inductores conocidos del citocromo CYP1A2, como por ejemplo el omeprazol, pueden conllevar a la disminución de los niveles de Clozapina. Cuando se utilice en combinación con estas sustancias, ha de tenerse en cuenta la capacidad que tienen para reducir la eficacia de la Clozapina. La administración concomitante de Clozapina con Ketoconazol puede las aumentar concentraciones plasmáticas de Clozapina e incrementar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, puntas torcidas y arresto cardiaco). Otros: El uso concomitante de litio u otros agentes activos del SNC pueden aumentar el riesgo de aparición de un síndrome neuroléptico maligno (SNM). Se han descrito casos raros pero graves de crisis epilépticas, inclusive en pacientes no epilépticos y casos aislados de delirio cuando se administró Clozapina conjuntamente con ácido valproico. Estos efectos son probablemente debidos a una interacción farmacodinámica, cuyo mecanismo no ha sido determinado. Se recomienda precaución en pacientes que reciban tratamiento concomitante con otras sustancias inhibidoras o inductoras de los isoenzimas del citocromo P450. No se han observado hasta la fecha interacciones clínicamente relevantes con antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y antiarrítmicos tipo Ic, fármacos todos ellos con afinidad por el citocromo P450 2D6. Como con otros antipsicóticos, debe tenerse precaución cuando se prescribe Clozapina junto con medicamentos que se sabe que aumentan el intervalo QTc o que causan desequilibrio electrolítico.

PRECAUCIONES:

Agranulocitosis: Clozapina puede causar agranulocitosis. La incidencia de agranulocitosis y la tasa de mortalidad en aquellos pacientes que hayan desarrollado agranulocitosis han disminuido de forma clara desde la instauración de los recuentos leucocitarios y de los recuentos absolutos de neutrófilos. Las siguientes medidas de precaución son, por tanto, obligatorias y deberán realizarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales. Debido a los riesgos asociados con Clozapina, su uso está limitado a pacientes en los que hayan tenido inicialmente un recuento de leucocitos normal (recuento leucocitario ≥ 3500/mm3 (3,5x109/L), y recuento absoluto de neutrófilos ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)) y, a los que se les pueda realizar regularmente recuentos leucocitarios y recuentos absolutos de neutrófilos semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento y como mínimo a intervalos de 4 semanas posteriormente. Los controles han de continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa del mismo. Antes de iniciar el tratamiento con Clozapina, debe realizarse un análisis de sangre, una historia clínica completa y un examen médico. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca o en los que se detecten hallazgos cardíacos anormales durante el examen médico deben ser remitidos a un especialista para que se le realicen otras exploraciones, entre ellas un ECG y sólo se tratará al paciente si los beneficios esperados superan claramente los riesgos. El médico que instaure el tratamiento deberá valorar el realizar un ECG antes del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento, el médico ha de asegurarse, de que el paciente no ha experimentado previamente una reacción hematológica adversa a Clozapina que necesitara la interrupción del tratamiento. Las prescripciones no deben realizarse para periodos superiores al intervalo entre dos análisis sanguíneos. La interrupción inmediata del tratamiento con Clozapina es obligada si el recuento leucocitario es menor de 3000/mm3 (3,0x109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1500/mm3 (1,5x109/L) en cualquier momento durante el tratamiento con Clozapina. Los pacientes a los que se les haya interrumpido el tratamiento con Clozapina como resultado de alteraciones en el recuento leucocitario o en el recuento absoluto de neutrófilos no deberán ser reexpuestos a Clozapina. En cada visita debe recordarse al paciente en tratamiento con Clozapina que contacte con su médico de inmediato si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección. Debe prestarse especial atención a síntomas de tipo gripal tales como fiebre o dolor de garganta y a cualquier otra evidencia de infección que pueda ser indicativa de neutropenia. Los pacientes y sus cuidadores deberán ser informados de que en caso de que se produzcan estos síntomas, debe realizarse un análisis sanguíneo inmediatamente. Los prescriptores deberán mantener un registro de los resultados de los análisis sanguíneos y tomar las medidas necesarias para evitar que estos pacientes sean reexpuestos de forma inadvertida en el futuro. Los pacientes con antecedentes de trastornos primarios de la médula ósea deberán ser tratados sólo si los beneficios superan los riesgos. Estos pacientes deben ser examinados exhaustivamente por un hematólogo antes de iniciar el tratamiento con Clozapina. En los pacientes que presentan recuentos leucocitarios bajos debido a neutropenia étnica benigna el tratamiento con Clozapina debe iniciarse sólo si el hematólogo da su consentimiento. Control del recuento leucocitario y del recuento absoluto de neutrófilos. Antes de iniciar el tratamiento con Clozapina debe realizarse un recuento leucocitario y fórmula hemática diferencial, en los 10 días previos, para asegurar que solamente reciban Clozapina los pacientes con recuento leucocitario normal y recuento absoluto de neutrófilos normal (recuento leucocitario ≥ 3500/mm3 (3,5x109/L) y recuento absoluto de neutrófilos ≥ 2000/mm3 (2,0x109/L). Después del inicio del tratamiento con Clozapina, debe realizarse y monitorizarse semanalmente el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos, durante las primeras 18 semanas y a continuación, al menos a intervalos de 4 semanas. El control debe continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa de Clozapina o hasta que se haya producido la recuperación hematológica. En cada consulta debe recordarse al paciente que contacte inmediatamente con el médico que le trata si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección, fiebre, dolor de garganta u otros síntomas similares a la gripe. Deberá realizarse inmediatamente un recuento leucocitario y una fórmula hemática diferencial si se producen signos o síntomas de infección. Recuento leucocitario o recuento absoluto de neutrófilos bajo: Si durante el tratamiento con Clozapina, el recuento leucocitario disminuye entre 3500/mm3 (3,5x109/L) y 3000/mm3 (3,0x109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos disminuye entre 2000/mm3 (2,0x109/L) y 1500/mm3 (1,5x109/L), se realizarán controles hematológicos al menos 2 veces a la semana hasta que el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos se normalice al menos dentro del rango de 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/L) y 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/L) respectivamente. Es obligada la interrupción inmediata del tratamiento con Clozapina si el recuento leucocitario es inferior a 3000/mm3 (3,0x109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1500/mm3 (1,5x109/L) durante el tratamiento. Se deberán realizar entonces diariamente recuentos leucocitarios y fórmulas hemáticas diferenciales y los pacientes deberán ser estrechamente controlados en lo que se refiere a síntomas gripales u otros síntomas que pudieran ser indicativos de infección. Se recomienda la confirmación de estos valores realizando dos recuentos hemáticos dos días consecutivos. Sin embargo, se interrumpirá el tratamiento con Clozapina tras el primer recuento. Tras la interrupción del tratamiento con Clozapina, se requiere un control hematológico hasta que se produzca la normalización de los valores.

Si se ha suspendido el tratamiento con Clozapina y se produce un descenso posterior del recuento leucocitario por debajo de 2000/mm3 (2,0x109/l) o el recuento absoluto de neutrófilos desciende por debajo de 1000/mm3 (1,0x109/l) el manejo de esta incidencia debe ser supervisado por un hematólogo experimentado. Interrupción del tratamiento por razones hematológicas: Los pacientes a los que se les haya interrumpido el tratamiento con Clozapina como resultado de alteraciones en el recuento leucocitario o en el recuento absoluto de neutrófilos no deben ser reexpuestos a Clozapina. Los prescriptores deberán mantener un registro de los resultados y tomar las medidas necesarias para evitar que estos pacientes sean reexpuestos de forma inadvertida. Interrupción del tratamiento por otras razones: A los pacientes que hayan sido tratados con Clozapina durante más de 18 semanas y que hayan interrumpido el tratamiento durante más de 3 días pero menos de 4 semanas se les debe realizar un recuento leucocitario y un recuento absoluto de neutrófilos semanalmente durante 6 semanas más. Si no se producen anormalidades hematológicas deben reanudarse los controles a intervalos no superiores a 4 semanas. Si el tratamiento con Clozapina se ha interrumpido durante 4 semanas o más, se requiere un control semanal durante las siguientes 18 semanas de tratamiento y debe reajustarse la dosis. Otras precauciones: Eosinofilia: En el caso de que se produzca eosinofilia, se recomienda interrumpir el tratamiento con Clozapina si el recuento de eosinófilos aumenta por encima de 3000/mm3 (3,0x109/L); la terapia sólo debe reiniciarse si el recuento de eosinófilos disminuye por debajo de 1000/mm3 (1,0x109/L). Trombocitopenia: En el caso de que se produzca trombocitopenia, se recomienda interrumpir el tratamiento con Clozapina si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 50000/mm3 (50x109/L). Trastornos cardiovasculares: Durante el tratamiento con Clozapina puede presentarse hipotensión ortostática, con o sin síncope. Raramente el colapso puede ser profundo y puede ir acompañado de paro cardíaco y/o respiratorio. Esto es más probable que ocurra con el uso concomitante de una benzodiacepina u otro agente antipsicótico y durante el ajuste inicial asociado a una escalada rápida de la dosis; en ocasiones muy raras puede ocurrir incluso tras la primera dosis. Por lo tanto, los pacientes que inician el tratamiento con Clozapina precisan una estrecha supervisión médica. Es necesario el control de la presión sanguínea en bipedestación y posición supina durante las primeras semanas de tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson. El análisis de las bases de datos de seguridad, sugiere que el uso de Clozapina está asociado con un aumento del riesgo de miocarditis especialmente (pero no solo) durante los dos primeros meses de tratamiento. Algunos casos de miocarditis han tenido desenlace mortal. También se han comunicado casos de pericarditis, efusión pericárdica, y cardiomiopatía en asociación con el uso de Clozapina, algunos de ellos con desenlace mortal. Debe sospecharse la presencia de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que desarrollen taquicardia persistente en reposo, especialmente en los dos primeros meses de tratamiento y/o palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (p.ej., fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe. Si se sospecha la aparición de miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento con Clozapina debe interrumpirse rápidamente y remitir al paciente inmediatamente al cardiólogo. Los pacientes con miocarditis o cardiomiopatía inducidas por Clozapina no deben ser reexpuestos a Clozapina. Infarto de miocardio: Además, se ha descrito casos postcomercialización de infarto de miocardio con resultado fatal. La causa fue difícil de determinar en la mayoría de dichos casos debido a la existencia de una enfermedad cardíaca previa u otras causas plausibles. Prolongación del intervalo QT: Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o antecedentes familiares de QT prolongado. Como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando se prescriba Clozapina junto con medicamentos que se sabe que aumentan el intervalo QTc. Reacciones adversas cardiovasculares: En ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en población con demencia con algunos antipsicóticos atípicos, el riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares se ha visto incrementado aproximadamente 3 veces. El mecanismo de este incremento del riesgo no se conoce. No se puede descartar un riesgo incrementado para otros antipsicóticos o con otra población de pacientes. La Clozapina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de ictus. Riesgo de tromboembolismo: Dado que Clozapina puede estar asociado con tromboembolismo, deberá evitarse la inmovilización del paciente. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con el uso de medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos frecuentemente presentan factores de riesgo adquiridos de TEV, antes y durante el tratamiento con Clozapina deben identificarse todos los riesgos potenciales de TEV y deben tomarse medidas preventivas. Crisis epilépticas: Los pacientes con antecedentes de epilepsia deben ser estrechamente observados durante el tratamiento con Clozapina dado que se han comunicado casos de convulsiones relacionadas con la dosis. En tales casos, deberá reducirse la dosis y, si es necesario, deberá iniciarse un tratamiento anticonvulsivante. Efectos anticolinérgicos: Clozapina posee actividad anticolinérgica, que puede producir diversos efectos indeseables en todo el cuerpo. Se recomienda una supervisión cuidadosa si el paciente presenta hipertrofia de próstata o glaucoma de ángulo estrecho. Debido probablemente a sus propiedades anticolinérgicas, Clozapina se ha asociado con diversos grados de alteraciones de la peristalsis intestinal, desde estreñimiento a obstrucción intestinal, compactación fecal e íleo paralítico. En raras ocasiones estos casos han tenido un desenlace mortal. Se requiere precaución especial en pacientes que reciban medicaciones concomitantes que puedan provocar estreñimiento (especialmente aquellos con propiedades anticolinérgicas como algunos antipsicóticos, antidepresivos y tratamientos antiparkinsonianos), tengan antecedentes de enfermedad de colon o antecedentes de cirugía abdominal baja ya que pueden exacerbar la situación. Es de vital importancia diagnosticar y tratar adecuadamente el estreñimiento.

Fiebre: Durante el tratamiento con Clozapina los pacientes pueden experimentar elevaciones de temperatura transitorias por encima de los 38 °C con una mayor frecuencia durante las tres primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es generalmente benigna. En ocasiones, puede ir asociada con un aumento o descenso del recuento leucocitario. Los pacientes con fiebre deben ser evaluados minuciosamente para descartar la posibilidad de una infección subyacente o el desarrollo de agranulocitosis. En presencia de fiebre elevada debe descartarse un síndrome neuroléptico maligno (SNM). Si se confirma el diagnóstico de SNM, debe interrumpirse el tratamiento con Clozapina de forma inmediata y tomar las medidas médicas apropiadas. Alteraciones metabólicas: Se ha asociado a los medicamentos antipsicóticos, y también a Clozapina, alteraciones metabólicas que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Tales cambios pueden incluir hiperglicemia, dislipemia e incremento del peso corporal. Si bien los antipsicóticos atípicos pueden producir alteraciones metabólicas, cada fármaco de la clase presenta un perfil propio característico. Hiperglicemia: Durante el tratamiento con Clozapina se ha comunicado, en raras ocasiones, alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de una diabetes mellitus. No se ha determinado todavía el posible mecanismo para esta posible asociación. Muy raramente se han descrito casos de hiperglucemia severa con cetoacidosis o coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes previos de hiperglucemia, algunos de ellos con desenlace mortal. En la mayoría de los casos en los que se disponía de datos de seguimiento, la alteración de intolerancia a la glucosa se resolvió tras la interrupción del tratamiento y la reinstauración del tratamiento con Clozapina provocó una recaída. Los pacientes con diagnóstico establecido de diabetes mellitus que empiecen tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser controlados y su nivel de glucosa monitorizado periódicamente para detectar algún empeoramiento. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo: obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que inician el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser sometidos a la prueba de la glucosa en ayunas al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglicemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser sometidos a la prueba de la glucosa en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se resuelve cuando se interrumpe el tratamiento con el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes pueden necesitar tratamiento con antidiabéticos incluso después de la interrupción del medicamento sospechoso. Se deberá valorar la interrupción del tratamiento en pacientes en los que haya fallado el manejo médico activo de la hiperglucemia. Dislipemia: Se han observado alteraciones no deseadas de los niveles lipídicos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido Clozapina. Se recomienda la monitorización clínica de los niveles de lípidos, tanto basal como un seguimiento periódico, en pacientes tratados con Clozapina. Aumento de peso: Se ha observado un aumento del peso corporal con antipsicóticos atípicos, incluido Clozapina. Se recomienda su vigilancia clínica. Efectos de retirada y rebote: Tras el cese brusco del tratamiento con Clozapina, se han descrito reacciones agudas por la retirada del fármaco. Por ello, se recomienda una interrupción gradual del tratamiento. Si es necesaria una interrupción brusca (p.ej., debido a leucopenia), se deberá vigilar estrechamente al paciente en relación a la recurrencia de los síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el efecto rebote de tipo colinérgico como sudoración excesiva, cefaleas, náuseas, vómitos y diarrea. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Los pacientes con trastornos hepáticos previos pueden recibir Clozapina si bien precisan controles periódicos de su función hepática. Las pruebas de la función hepática deben realizarse en pacientes que presenten síntomas potenciales de disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos y/o anorexia, durante el tratamiento con Clozapina. Si el incremento de niveles es clínicamente relevante (más de tres veces el UNL) o si aparecen síntomas de ictericia, el tratamiento con Clozapina debe interrumpirse. Puede reiniciarse solo si los resultados de las pruebas de la función hepática son normales. En dicho caso, la función hepática debe monitorizarse estrechamente tras la reinstauración del tratamiento. Pacientes de 60 años y mayores: Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja. Durante el tratamiento con Clozapina puede producirse hipotensión ortostática y se han comunicado algunos casos de taquicardia en ocasiones continuada. Los pacientes de 60 años o mayores, particularmente aquellos con función cardiovascular comprometida, pueden ser más susceptibles a estos efectos. Los pacientes de 60 años o mayores pueden ser también particularmente susceptibles a los efectos anticolinérgicos de Clozapina, tales como retención urinaria y estreñimiento. Incremento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con demencia: Los datos de 2 amplios estudios observacionales han mostrado que los pacientes de edad avanzada con demencia que han sido tratados con antipsicóticos tienen un pequeño riesgo de muerte comparados con los no tratados. No hay suficientes datos para poder estimar la magnitud exacta del riesgo y no se conoce la causa del riesgo aumentado. Clozapina no está autorizado para el tratamiento de los trastornos de la conducta asociados a demencia.

DOSIFICACIÓN: La dosis debe ajustarse individualmente. Para cada paciente debe utilizarse la dosis mínima eficaz. Se precisa un ajuste cuidadoso de la dosis y una pauta de tratamiento en dosis divididas para minimizar el riesgo de hipotensión, convulsiones y sedación. El inicio del tratamiento con Clozapina se restringirá a aquellos pacientes con recuento leucocitario ≥ 3500/mm3 (3,5x109/L) y un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) dentro de los límites normales estandarizados. Deberá ajustarse la dosis en pacientes que reciban simultáneamente fármacos que presentan interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas con Clozapina, tales como benzodiacepinas o Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina. Pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento: Inicio del tratamiento: 12,5 mg una o dos veces el primer día, seguido de 25 mg una o dos veces el segundo día. Si se tolera bien, la dosis diaria puede entonces aumentarse lentamente en incrementos de 25 mg a 50 mg con el fin de alcanzar una dosis de hasta 300 a 450 mg/día en 2 a 3 dosis divididas por 2 semanas. Tratamiento de mantenimiento: Esquizofrenia resistente: El ajuste de dosis debe hacerse no más de 1 a 2 veces por semana, con incrementos que no excedan de 100 mg; Dosis máxima: 900 mg. Finalización del tratamiento: En caso de haber decidido finalizar el tratamiento con Clozapina, se recomienda una reducción gradual de la dosis durante un periodo de 1 a 2 semanas. Si es necesaria una interrupción brusca, se deberá vigilar estrechamente al paciente en relación a la aparición de reacciones por retirada. Reinicio del tratamiento: En pacientes, en quienes el intervalo desde la última dosis de Clozapina exceda de 2 días, debe reiniciarse el tratamiento con 12,5 mg administrados una o dos veces el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, es posible ajustar la dosis al nivel terapéutico más rápidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial. Sin embargo, en aquellos pacientes que hubieran experimentado previamente un paro respiratorio o cardíaco con la dosificación inicial pero que después fueron dosificados con éxito hasta una dosis terapéutica, el reajuste de dosis debe realizarse con muchísima precaución. Pacientes con insuficiencia hepática: Se recomienda administrar con precaución Clozapina a pacientes con insuficiencia hepática y monitorizar de forma regular la función del hígado. Población pediátrica: No se recomienda el uso de Clozapina en niños o adolescentes menores de 16 años de edad, ya que los datos disponibles de seguridad y eficacia en estos pacientes son insuficientes. No debe utilizarse en este grupo de edad hasta que se disponga de más datos. Pacientes de 60 años y mayores: Se recomienda iniciar el tratamiento a una dosis particularmente baja (12,5 mg administrados en una sola toma el primer día) y restringir los posteriores incrementos de dosis a 25 mg/día.

SOBREDOSIFICACIÓN: En casos de sobredosis agudas intencionadas o accidentales con Clozapina, se ha estimado una mortalidad de un 12% a través de los casos notificados que disponían de información sobre el desenlace. La mayoría de las muertes estaban asociadas a insuficiencia cardíaca o neumonía causada por aspiración tras ingerir dosis superiores a 2000 mg. También ha habido informes de pacientes que se han recuperado de sobredosificaciones superiores a 10.000 mg. Sin embargo, en algunos adultos, principalmente en aquellos no expuestos previamente a Clozapina, la ingestión de dosis de 400 mg provocó estados comatosos con peligro de muerte y un caso de muerte. En niños, la ingesta de 50 mg a 200 mg provocó sedación profunda o coma sin llegar a ser letal. Signos y síntomas: Somnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; hipersalivación, midriasis, visión borrosa, termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas, neumonía por aspiración, disnea, depresión o insuficiencia respiratoria. Tratamiento: No hay antídotos específicos para Clozapina. Durante las primeras 6 horas tras la ingestión del fármaco, deberá realizarse un lavado gástrico y/o la administración de carbón activado. La diálisis peritoneal y la hemodiálisis no son muy efectivas. Tratamiento sintomático bajo monitorización cardíaca continua, vigilancia de la respiración, monitorización de los electrolitos y del equilibrio ácido-base. El uso de epinefrina deberá evitarse en el tratamiento de la hipotensión debido a la posibilidad de un efecto paradójico (efecto inverso) al de la epinefrina. Es necesaria una estrecha supervisión médica durante al menos 5 días debido a la posibilidad de reacciones retardadas.

PRESENTACIÓN: Clozapina 100 mg. Caja por 20 tabletas en blíster PVC transparente - aluminio. Caja por 100 tabletas en blíster PVC transparente - aluminio. (Reg. San. INVIMA 2007M-0007242).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperaturas no mayores de 30 °C.