COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

COAPROVEL® 150/12,5 mg: Cada TABLETA contiene:

Principio activo mg/tab

Irbesartán (1) 150 mg

Hidroclorotiazida 12,5 mg

Excipientes c.s.

COAPROVEL® 300/12,5 mg: Cada TABLETA contiene:

Principio activo mg/tab:

Irbesartán (1) 300 mg

Hidroclorotiazida 12,5 mg

Excipientes c.s.

COAPROVEL® 300/25 mg: Cada TABLETA contiene:

Principio activo mg/tab:

Irbesartán (1) 300 mg

Hidroclorotiazida 25 mg

Excipientes c.s.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Ninguna especial.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COAPROVEL® está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial.

Puede ser empleado en monoterapia o en combinación con otros agentes antihipertensivos (P.ej., agentes beta-bloqueadores, agentes bloqueadores de los canales de calcio de larga acción).

COAPROVEL® también puede ser empleado como tratamiento inicial en pacientes que probablemente requieran una terapia combinada con múltiples medicamentos para alcanzar las metas de presión arterial.

USO GERIÁTRICO: En los pacientes que recibieron COAPROVEL® en estudios clínicos, no se observaron diferencias globales en eficacia o seguridad entre adultos mayores (65 años o más) y adultos jóvenes.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartán no tiene efectos sobre la farmacocinética de ninguno de los componentes.

Absorción: Irbesartán e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación para ejercer su actividad. Tras la administración oral de COAPROVEL®, la biodisponibilidad oral absoluta es del 60 - 80% y del 50 - 80% para irbesartán e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad de COAPROVEL®. La concentración máxima plasmática se alcanza transcurridas 1,5 - 2 horas de la administración oral de irbesartán y de 1 - 2,5 horas de la de hidroclorotiazida.

Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas de irbesartán es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para irbesartán es de 53-93 litros (0.72-1.24 litros/Kg). La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumen aparente de distribución de 3,6-7,8 litros/Kg.

Metabolismo: Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartán inalterado. Irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de la glucuronidación y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Irbesartán se oxida principalmente por el citocromo P450 isoenzima CYP2C9; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable. No es metabolizado por, ni induce substancialmente o inhibe la mayoría de las isoenzimas asociadas comúnmente con el metabolismo de los medicamentos (es decir, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, o CYP2E1). Irbesartán no induce, ni inhibe la isoenzima CYP3A4.

Eliminación: Irbesartán y sus metabolitos son excretados por las vías renal y biliar. Cerca del 20% de la radioactividad administrada luego de una dosis oral o intravenosa de 14C irbesartán se recupera en orina y el porcentaje restante en las heces. Menos del 2% de la dosis es excretada en la orina como irbesartán inalterado. La hidroclorotiazida no es metabolizada y es eliminada por los riñones. La vida media plasmática de la hidroclorotiazida tiene un rango de 5 a 15 horas.

La vida media de eliminación terminal (t½) del irbesartán es de 11-15 horas. La depuración corporal total de irbesartán administrado intravenosamente es 157-176mL/min, de los cuales 3,0-3,5 mL/min corresponden a la depuración renal. Irbesartán presenta una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéuticas.

La concentración plasmática en estado estable se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de una dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartán (<20%).

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Con base en los resultados de los estudios clínicos controlados con placebo, los efectos notados fueron los siguientes.

El efecto hipotensor de irbersartán en combinación con hidroclorotiazida fue aparente luego de la primera dosis y se manifiesta substancialmente hacia la 1-2 semanas de tratamiento, con un efecto máximo hacia las 6-8 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartán/hidroclorotiazida se mantuvo presente por un año.

La combinación de hidroclorotiazida e irbesartán produce reducciones aditivas y dosis-dependientes de la presión arterial en el rango terapéutico. En pacientes no adecuadamente controlados con 300 mg de irbesartán en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartán en dosis única diaria, dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólica superiores a las obtenidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1 mmHg. La combinación de 300 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas reducciones globales sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mm Hg. Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporcionó reducciones de la presión arterial media sistólica/diastólica ajustada frente a placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 12,9/6,9 mm Hg en pacientes con hipertensión de leve a moderada. El efecto pico se alcanza a las 3 - 6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión arterial, COAPROVEL® 150/12,5 mg una vez al día, produjo una consistente reducción de la presión arterial en un periodo de 24 horas con unas reducciones promedio sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo durante 24 horas de 15,8/10,0 mm Hg. El efecto pico-valle observado fue por lo menos 68% de las respuestas pico diastólica y pico sistólica restadas del placebo.

En un estudio clínico realizado con pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia, la adición de irbesartán produjo una reducción adicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mm Hg comparada con hidroclorotiazida.

La presión arterial disminuyó en magnitudes similares en posiciones de bipedestación o sedestación. Los efectos ortostáticos fueron infrecuentes, pero son esperables en pacientes que desarrollan depleción de sodio y/o de volumen.

La efectividad de irbesartán/hidroclorotiazida no fue afectada por la edad, la raza, o el género. La respuesta antihipertensiva global a la combinación fue similar para pacientes de raza negra y no-negros.

Luego del retiro de irbesartán, la presión arterial retorno gradualmente a los valores de base. No se observó hipertensión de rebote con irbesartán o con hidroclorotiazida.

Con hidroclorotiazida, el inicio de la diuresis ocurrió en dos horas, y el efecto pico ocurrió a las 4 horas. Su efecto persistió por 6 - 12 horas.

Terapia inicial: Dos estudios evaluaron a COAPROVEL® como terapia inicial.

En el primer estudio participaron pacientes con una presión arterial media de 162/98 mmHg (Hipertensión moderada) y comparó cambios de presión arterial sistólica basal sentada luego de 8 semanas de tratamiento con irbesartán/hidroclorotiazida 150/12.5 mg contra irbesartán 150 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg. Los regímenes iniciales del estudio fueron aumentados luego de dos semanas a COAPROVEL® 300 mg/25 mg, irbesartán 300 mg, o hidroclorotiazida 25 mg, respectivamente.

Las reducciones medias en las líneas de base para la presión arterial diastólica en sedestación y presión arterial sistólica en sedestación fueron 14,6mm Hg y 27,1mm Hg para pacientes tratados con COAPROVEL® 11,6mm Hg y 22,1mm Hg para pacientes tratados con irbesartán, y 7,3mm Hg y 15,7mm Hg para pacientes tratados con hidroclorotiazida luego de 8 semanas. Para pacientes tratados con COAPROVEL®, cambio promedio desde la línea de base en la presión arterial diastólica y sistólica fue 3,0 mm Hg menor (p=0,0013) y 5,0mmHg menor (p=0.0016) comparado con pacientes tratados con irbesartán y, 7,4 mm Hg menor (p<0,0001) y 11,3 mm Hg menor (p<0,0001) comparado con pacientes tratados con hidroclorotiazida, respectivamente.

En el segundo estudio clínico participaron pacientes con presiones arteriales basales promedio de 172/113 mm Hg (Hipertensión severa) y se compararon los cambios en presión arterial diastólica luego de 5 semanas entre el grupo de irbesartán/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg e Irbesartán 150 mg. Los regímenes definidos al inicio del estudio fueron aumentados luego de 1 semana a COAPROVEL® 300 mg/25 mg o a irbesartán 300 mg.

A las 5 semanas, las reducciones promedio en la PA diastólica y sistólica fueron 24.0mm Hg y 30,8 mm Hg respectivamente, para pacientes tratados con COAPROVEL®, y 19,3 mm Hg y 21,1 mm Hg para pacientes tratados con Irbesartán. La presión arterial diastólica y sistólica promedio sentada fue 4,7 mm Hg (p<0,0001) y 9,7 mm Hg (p<0,0001) menor en el grupo tratado con COAPROVEL® comparado con el grupo tratado con irbesartán. Los pacientes tratados con COAPROVEL® lograron un control más rápido de la presión arterial con cifras de presión arterial diastólicas y sistólicas significativamente menores y un mayor control de la presión arterial en cada visita (semana 1, semana 3, semana 5 y semana 7). El máximo efecto fue visto a la semana 7.

La efectividad de irbesartán/hidroclorotiazida no fue modificada por la edad, raza o género. No hubo diferencias en la respuesta antihipertensiva general a la combinación en personas de raza negra.

Mecanismo de acción: Irbesartán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1). La angiotensina II es un importante componente del sistema renina-angiotensina y está involucrado en la fisiopatología de la hipertensión y la homeostasis del sodio. Irbesartán no requiere activación metabólica para su actividad.

Irbesartán bloquea los potentes efectos vasoconstrictores y de secreción de aldosterona de la angiotensina II, mediante antagonismo selectivo de los receptores de angiotensina II (AT1), localizados en las células musculares lisas vasculares y la corteza suprarrenal. No tiene actividad agonista en los receptores AT1 y una mucha mayor afinidad (más de 8500-veces) para los receptores AT1 que para los AT2 (un receptor que no se ha visto asociado con la homeostasis cardiovascular).

Irbesartán no inhibe las enzimas implicadas en el sistema de renina-angiotensina (es decir, renina, enzima convertidora de angiotensina ECA) o afecta otros receptores hormonales o canales de iones implicados en la regulación cardiovascular de la presión y homeostasis del sodio.

El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) por irbesartán produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II. Sin embargo, el aumento de la renina y angiotensina II a nivel plasmático resultantes no sobrepasan el efecto hipotensor de irbesartán. Los niveles plasmáticos de aldosterona se reducen luego de la administración de irbesartán. Sin embargo, los niveles séricos de potasio no se afectan significativamente (aumento promedio <0,1mEq/L) a las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene efectos notables sobre los triglicéridos, el colesterol y las concentraciones de glucosa. No hay un efecto sobre el ácido úrico o la excreción de ácido úrico.

Hidroclorotiazida es un diurético benzotiadiazina (tiazida) con efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos, tales como hidroclorotiazida, no es completamente conocido. Las tiazidas afectan los mecanismos tubulares de reabsorción de electrolitos y aumentan la excreción de sodio y cloro en magnitudes equivalentes. La natriuresis causa pérdida secundaria de potasio y bicarbonato. La hidroclorotiazida aumenta la actividad de la renina en plasma, aumenta la secreción de aldosterona y disminuye las concentraciones séricas de potasio. La coadministración de un antagonista de los receptores de angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a los diuréticos tiazídicos.

USO PEDIATRICO: La efectividad y seguridad en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

COAPROVEL® 150/12,5 mg y COAPROVEL® 300/12,5 mg: Lactosa monohidratada, carmelosa sódica, hipromelosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio, estereato de magnesio, agua purificada, Opadry II rosado 32F 24503 (lactosa monohidratada, hipromelosa, macrogol 3000, dióxido de titanio (E171), óxidos de hierro amarillo y rojo (E172)), cera carnauba (trazas).

COAPROVEL® 300/25 mg: Lactosa monohidratada, almidón pregelatinizado, carmelosa sódica, celulosa microcristalina, oxido de hierro rojo, oxido de hierro amarillo, dióxido de silicio, estereato de magnesio, agua purificada, Opadry II rosado 32F 24304 (lactosa monohidratada, hipromelosa, macrogol 3350, dióxido de titanio, óxidos de hierro negro y rojo), cera carnauba (trazas).

Incompatibilidades: No aplicable.

Periodo de validez

COAPROVEL® 150/12,5 mg y COAPROVEL® 300/12,5 mg: 3 años.

COAPROVEL® 300/25 mg: 3 años.

FORMA FARMACÉUTICA

COAPROVEL® 150/12,5 mg: Comprimido recubierto con película. Durazno (naranja rosado), biconvexo, de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y el número 2875 grabado en la otra cara.

COAPROVEL® 300/12,5 mg: Comprimido recubierto con película. Durazno (naranja rosado), biconvexo, de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y el número 2876 grabado en la otra cara.

COAPROVEL® 300/25 mg: Comprimido recubierto con película. Rosa, biconvexo, de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y el número 2788 grabado en la otra cara.

CONTRAINDICACIONES: COAPROVEL® está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a irbesartán, medicamentos derivados de las sulfonamidas (P.ej., tiazidas), o a cualquier otro componente de la formulación de COAPROVEL®. En general, la ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad es más probable en pacientes con una historia de alergia o asma bronquial. COAPROVEL® está contraindicado en pacientes anúricos.

No administrar COAPROVEL® concomitante con medicamentos que contiene aliskireno en pacientes con diabetes o insuficiencia renal moderada a severa (TFG < 60 mL/min/1,73 m2).

No coadministrar COAPROVEL® con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en pacientes con nefropatía diabética.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Cuando se detecte embarazo, COAPROVEL® debe ser descontinuado tan pronto sea posible. (Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal).

Madres lactantes: Irbesartán se excreta en la lecha de ratas lactantes. No se sabe si irbesartán o sus metabolitos sean excretados en la leche humana. La hidroclorotiazida se excreta en la leche humana. Las tiazidas en dosis altas que causan diuresis intensa pueden inhibir la producción de lecha materna. El uso de COAPROVEL® durante la lactancia no es recomendado. Debido al riesgo potencial del lactante, se debe tomar una decisión sobre si descontinuar la lactancia o descontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de COAPROVEL® en la terapia de la madre.

EFECTO SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios específicos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas con COAPROVEL®, sin embargo, dadas sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que COAPROVEL® altere esta capacidad. Debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer mareos o fatiga al conducir o utilizar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS

Experiencia clínica: La combinación de irbesartán e hidroclorotiazida ha sido evaluada para la seguridad en aproximadamente 2750 sujetos en estudios clínicos, incluyendo 1540 pacientes hipertensos tratados por más de 6 meses y más de 960 pacientes tratados por un año o más. Los eventos adversos en pacientes que recibieron COAPROVEL® fueron generalmente leves y transitorios sin ninguna relación a la dosis. La incidencia de eventos adversos no fue relacionada a la edad, el género, ni la raza.

En estudios clínicos comparativos con placebo, que incluyeron 898 pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida (la duración usual del tratamiento 2 a 3 meses), las discontinuaciones debido eventos adversos a clínicos o de laboratorio fue del 3,6 por ciento para pacientes tratados con el irbesartán/hidroclorotiazida y 6,8 por ciento para pacientes tratados con placebo (p=0,023).

Las experiencias medicamentosas adversas (eventos clínicos adversos probable o posiblemente relacionados, o de relación incierta con la terapia), que ocurrieron en al menos 1% de los pacientes tratados en los ensayos controlados con irbesartán/hidroclorotiazida, irbesartán, hidroclorotiazida o placebo, se muestran en la tabla inferior.

Otras reacciones medicamentosas adversas (eventos clínicos probable o posiblemente relacionados, o de incierta relación con la terapia), que ocurrieron con una frecuencia de 0,5% a <1% y con una incidencia ligeramente superior en el grupo de pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida que en el grupo tratado con placebo, incluyeron: Diarrea, mareo (ortostático), oleadas de calor, cambios de la libido, taquicardia, y edema de las extremidades. Ninguno de los eventos presentó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida o placebo.

Las reacciones medicamentosas adversas que ocurrieron con una frecuencia de 0,5% a <1% y con una incidencia ligeramente superior en el grupo de pacientes tratados con irbesartán en monoterapia, en comparación con los tratados con placebo, aunque la diferencia no es estadísticamente significativa, incluyen: Alteraciones del ECG, prurito, dolor abdominal y sensación de debilidad en las extremidades.

Otras reacciones medicamentosas adversas de interés clínico con una frecuencia inferior al 0,5% y con una incidencia ligeramente superior en el grupo de pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida que en el grupo tratado con placebo, incluyeron hipotensión y síncope.

Terapia inicial: Los eventos adversos en los estudios para hipertensión moderada y severa descritos a continuación fueron similares a aquellos reportados en los estudios de hipertensión arriba mencionados.

En un estudio de hipertensión moderada (promedio PAD sedestación entre 90 y 110mmHg), los tipos y la incidencia de eventos adversos reportados de pacientes tratados con COAPROVEL® como terapia inicial fueron similares al perfil de eventos adversos de pacientes que recibieron irbesartán o hidroclorotiazida en monoterapia como tratamiento inicial. No hubo casos reportados de síncope en el grupo que recibió terapia de combinación y hubo un evento reportado en el grupo de hidroclorotiazida en monoterapia.

La incidencia de eventos adversos pre-especificados para COAPROVEL®, irbesartán e hidroclorotiazida, respectivamente, fue 0,9%, 0% y 0% para hipotensión; 3,0%, 3,8% y 1,0% para mareo; 5,5%, 3,8% y 4,8% para cefalea; 1,2%, 0% y 1,0% para hipercalemia; y 0,9%, 0% y 0% para hipocalemia.

Las tasas de descontinuación debidas a eventos adversos en COAPROVEL®, irbesartán sólo e hidroclorotiazida sólo fueron 6,7%, 3,8% y 4,8%.

En un estudio de hipertensión severa (promedio PAD sedestación >110mmHg), el patrón general de eventos adversos reportados durante las 7 semanas del seguimiento fue similar en pacientes tratados con COAPROVEL® como terapia inicial y pacientes tratados con Irbesartán como terapia inicial. La incidencia de eventos adversos pre-especificados con COAPROVEL® e irbesartán, respectivamente, fue: 0% y 0% para síncope; 0,6% y 0% para hipotensión; 3,6% y 4,0% para mareo; 4,3% y 6,6% para cefalea; 0,2% y 0% para hipercalemia; 0,6% y 0,4% para hipocalemia.

Las tasas de descontinuación debidas a eventos adversos con COAPROVEL® e irbesartán sólo fueron 2,1% y 2,2%, respectivamente.

Experiencia después de la comercialización: Igual a como sucede con otros antagonistas de los receptores de angiotensina-II, casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad (angioedema, urticaria) han sido reportados desde el mercadeo de monoterapia con irbesartán. Los siguientes eventos también han sido informados durante la vigilancia postmercadeo,: Vértigo, astenia, hipercalemia, mialgia, ictericia, pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, tinnitus y la función renal alterada, inclusive casos de insuficiencia renal en pacientes en riesgo.

Otros eventos adversos (independientemente de su relación con el medicamento) reportados con el uso de hidroclorotiazida sóla incluyen: Anorexia, irritación gástrica, diarrea, constipación, ictericia (ictericia colestásica intrahepática), pancreatitis, sialoadenitis, vértigo, parestesias, xantopsia, leucopenia, neutropenia/agranulositosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, reacciones de fotosensibilidad, fiebre, urticaria, angitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutáneas), alteraciones respiratorias (incluyen neumonitis y edema pulmonar), reacciones anafilácticas, necrólisis epidérmica tóxica, hiperglicemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrios hidroelectroliticos, (incluyen hiponatremia e hipocalemia), alteraciones de la función renal, nefritis intersticial, espasmos musculares, debilidad, inquietud y visión borrosa transitoria.

Anormalidades de las pruebas de laboratorio: Ningún cambio clínicamente significativo en los parámetros de pruebas de laboratorio ocurrió en estudios clínicos controlados de COAPROVEL®.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Basado en datos in vitro, no debe esperarse ninguna interacción con medicamentos cuyo metabolismo depende de isoenzimas del citocromo P450, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Irbesartán es metabolizado principalmente por la CYP2C9, sin embargo, durante estudios de interacción clínica, no se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica significativa cuando irbesartán se administró con warfarina (un medicamento metabolizado por la CYP2C9). Irbesartán no afecta la farmacocinética de la digoxina o la simvastatina. Los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no son afectados por la coadministración con nifedipina o hidroclorotiazida.

La combinación de COAPROVEL® con medicamentos que contienen aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o daño renal severo (TFG<60 ml/min/1,73 m2) y no es recomendado en otros pacientes.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): El uso de COAPROVEL® en combinación con un IECA está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética y no está recomendado en otros pacientes (ver Contraindicaciones y Precauciones).

Basado en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que incrementan la calemia con irbesartán pueden causar incrementos del potasio sérico. La terapia concurrente con hidroclorotiazida puede reducir la frecuencia de este efecto.

Medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo a los inhibidores selectivos de las ciclooxigensa-2 (Inhibidores de la COX-2): En pacientes ancianos, con depleción de volumen (incluyendo aquellos en tratamiento con diuréticos), o con compromiso de la función renal, la coadministración de AINEs incluyendo los inhibidores de la COX-2, con los antagonistas de los receptores de angiotensina II como el irbesartán, puede llevar a deterioro de la función renal, incluyendo falla renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles. Se debe vigilar la función renal de manera periódica en pacientes que reciben irbesartán y AINEs. El efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de angiotensina II como el irbesartán, pueden atenuarse por la administración de los AINEs incluyendo los inhibidores de la COX-2.

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Puede ocurrir potenciación de hipotensión ortostática inducida por diuréticos tiazídicos.

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): Las tiazidas pueden elevar los niveles séricos de glucosa, por lo tanto, pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los antidiabéticos.

Medicamentos antigotosos: Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico.

Glucósidos digitálicos: (e.j.: Digoxina) y otros medicamentos antiarrítmicos (p. e.j.: Sotalol) - la hipocalemia inducida por diuréeticos puede acentuar las arritmias cardiacas.

Sales de calcio: Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la reducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de forma adecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentos facilitadores de la absorción de calcio (p. ej., tratamiento con vitamina D).

Colestiramina resina y colestipol clorhidrato: La absorción de hidroclorotiazida puede verse disminuida o retrasada. COAPROVEL® debe ser tomado al menos una hora antes o cuatro horas después de estos medicamentos.

Litio: Se ha reportado incremento en las concentraciones séricas de litio y toxicidad por litio, con el uso concomitante de irbesartán.

Inhibidores de la síntesis endógena de prostaglandinas (P.ej., AINEs): En algunos pacientes la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos de los diuréticos tiazídicos.

Otros diuréticos y medicamentos antihipertensivos: El componente tiazida de COAPROVEL® puede incrementar o potenciar las acciones de otros medicamentos antihipertensivos, especialmente los medicamentos bloqueadores adrenérgicos periféricos o ganglionares. La hidroclorotiazida puede interactuar con el diazóxido; la glucemia, los niveles séricos de ácido úrico y la presión arterial deben ser monitoreados.

Medicamentos utilizados durante la cirugía: Los efectos de relajantes musculares no despolarizantes, preanestésicos y anestésicos utilizados en la cirugía (p. ej., tubocurarina) pueden ser potenciados por la hidroclorotiazida; ajustes de la dosis pueden ser requeridos. Los agentes preanestésicos y agentes anestésicos deben ser dados a dosis reducidas, y si es posible, descontinuar la terapia de hidroclorotiazida una semana antes de la cirugía.

Carbamazepina: El uso concomitante de la carbamazepina e hidroclorotiazida ha sido asociado con el riesgo de hiponatremia sintomática. Los electrolitos deben monitorizarse durante la terapia conjunta. Es posible utilizar otra clase de diuréticos.

Efectos de otros medicamentos sobre COAPROVEL®: (Ver Interacciones medicamentosas).

Efecto de COAPROVEL® sobre otros medicamentos: (Ver Interacciones medicamentosas).

DATOS DE ESTUDIOS CLÍNICOS: (Ver Efectos adversos y Propiedades farmacologicas, Propiedades Farmacodinámicas).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Hipotensión – Pacientes con depleción de volumen: COAPROVEL® se ha relacionado en raras ocasiones con hipotensión en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión. Puede esperarse que ocurra hipotensión sintomática en pacientes que desarrollan depleción de volumen y/o sal. La depleción de sodio y/o de volumen deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con COAPROVEL®. Las tiazidas pueden potenciar la acción de otros medicamentos antihipertensivos (ver Interacciones medicamentosas).

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: Aunque no existe experiencia de COAPROVEL® en pacientes en gestación, la exposición in útero a los inhibidores de la ECA durante los segundo y tercer trimestres de gestación se ha visto asociada a causar lesiones y muerte en el feto en desarrollo. Por lo tanto, como para cualquier medicamento que también actúe directamente en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, COAPROVEL® no debe ser utilizado durante la gestación/embarazo. Si durante el tratamiento se detecta la gestación, COAPROVEL® debe descontinuarse tan pronto sea posible.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón. No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en mujeres embarazadas, por lo demás sanas. Ello expone a la madre y al feto a riesgos innecesarios, incluyendo ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y otras reacciones adversas posibles, que se han presentado en adultos.

Bloqueo dual del Sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) el bloqueo dual del SRAA, con COAPROVEL® con un inhinibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o con aliskireno, no se recomienda ya que aumentan los riesgos de hipotensión, hipercalemia, y cambios en la función renal. El uso de COAPROVEL® en combinación con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o con disfunción renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2).

El uso de COAPROVEL® en combinación con un IECA está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética (ver Contraindicaciones e Interaciones).

Generales: Debido al efecto inhibitorio sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, es posible anticipar cambios en la función renal durante el tratamiento con COAPROVEL® en individuos susceptibles. En pacientes cuya función renal depende principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (P.e.j.: Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave o pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal en uno o ambos riñones), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. La posibilidad de un efecto similar con el uso de antagonistas del receptor de angiotensina II, como COAPROVEL®, no puede ser excluido.

Los efectos antihipertensivos de las tiazidas pueden ser aumentados en pacientes con postsimpatectomía.

Deterioro de la función hepática y renal: COAPROVEL® no debe utilizarse en pacientes con deterioro renal severo (aclaramiento de creatinina = 30 ml/min) (ver Contraindicaciones – pacientes anúricos). En pacientes con deterioro de la función renal puede producirse azoemia asociada a la utilización de hidroclorotiazida.

COAPROVEL® debe utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático.

Desequilibrio electrolítico y metabólico: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico (hipocalemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Aunque la hipocalemia puede desarrollarse con el uso de diuréticos tiazídicos en monoterapia, especialmente a dosis altas, la terapia concomitante con irbesartán reduce la frecuencia de la hipocalemia inducida por diuréticos. El déficit de cloro generalmente es leve y usualmente no requiere tratamiento. Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y transitoria del calcio sérico. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo. Antes de realizar las pruebas de función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas. Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia.

En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque agudo de gota. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente. Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en COAPROVEL®, estos efectos no se han observado o han sido mínimos.

El monitoreo de los parámetros de laboratorio puede ser necesario en pacientes en riesgo de trastornos electrolíticos o metabólicos.

Lupus eritematoso sistémico: Se ha reportado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.

Miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario: Las sulfonamidas o derivados de las sulfonamidas pueden causar una reacción idiosincrática que resulta en miopía transitoria o glaucoma agudo de ángulo cerrado. Mientras que la hidroclorotiazida es una sulfonamida, casos aislados de glaucoma agudo de ángulo cerrado sin una asociación causal definitiva han sido reportados con hidroclorotiazida. Los síntomas incluyen disminución de la agudeza visual de inicio agudo o dolor ocular y típicamente, ocurre luego de varias horas o semanas luego de la iniciación del medicamento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado sin tratamiento puede ocasionar pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario consiste en descontinuar el medicamento tan rápido como sea posible. Se debe considerar tratamiento médico o quirúrgico rápidamente si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo-cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a la penicilina o a las sulfonamidas.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura inferior a 30 0C, protegido de la humedad y la luz.

SEGURIDAD NO CLÍNICA

Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad: El potencial carcinogénico del irbesartán e hidroclorotiazida en combinación no ha sido evaluado en estudios con animales. Sin embargo, no se evidenció carcinogenicidad cuando irbesartán fue administrado sólo en dosis de hasta 500/1000 mg/kg/día (machos/hembras, respectivamente) en ratas y 1000 mg/kg/día en ratones por dos años. Estas dosis producen exposiciones sistémicas 4 - 25 veces (ratas) y 4 - 6 veces (ratones) mayores a la de los humanos que reciben 300 mg día de irbesartán. Adicionalmente, la extensa experiencia en humanos con hidroclorotiazida no ha mostrado una asociación entre su uso y al aumento de las neoplasias. Basados en esta información, no hay una preocupación en relación con los efectos carcinogénicos en humano y el uso de COAPROVEL®.

La combinación irbesartán/hidroclorotiazida no tuvo un efecto mutagénico en la prueba de Ames o en la prueba de mutación génica HGPRT in células ováricas del Hamster Chino y no tuvo un efecto clastogénico en una prueba citogenética in vitro en linfocitos humanos o en una prueba oral de micronúcleos en ratones.

Los efectos de la combinación de irbesartán/hidroclorotiazida sobre la fertilidad no han sido evaluados en estudios en animales. Sin embargo, con irbesartán sólo, el desempeño reproductivo y la fertilidad no se han visto afectados en ratas que recibieron dosis que causan toxicidad parental (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos sobre el número de cuerpos lúteos, implantes, o fetos vivos. Aún más, irbesartán no afectó la sobrevivencia, el desarrollo o la reproducción de su descendencia. Con hidroclorotiazida, la extensa experiencia en humanos no ha revelado una asociación entre su uso y alteraciones de la fertilidad. Basados en esta información, no existe motivo de preocupación en relación con los potenciales efectos adversos sobre la fertilidad y el uso de COAPROVEL®.

No se observaron efecto teratogénicos en ratas a las que se les administró irbesartán e hidroclorotiazida en combinación a dosis tan altas como 150/150 mg/kg/día (una dosis que produce toxicidad materna).

POBLACIONES ESPECIALES

Alteraciones de la función renal: En pacientes con alteraciones de la función renal (independiente del grado) y pacientes en hemodiálisis, los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modificaron significativamente. Irbesartán no es removido por hemodiálisis. En pacientes con alteraciones de la función renal severas (depuración de creatinina <20mL/min), la vida media de eliminación aumento a 21 horas.

Alteraciones de la función hepática: En pacientes con alteraciones de la función hepática por cirrosis leve a moderada, los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modificaron.

Ancianos: En ancianos (hombres y mujeres) normotensos (65 - 80 años de edad) con función renal y hepática normal, los valores de AUC y Cmáx de irbesartán fueron aproximadamente 20 - 50% mayores a los observados en los pacientes jóvenes (18 - 40 años). La edad no modificó la vida media de eliminación. No se observaron diferencias significativas en el efecto clínico relacionadas con la edad. El área bajo la curva para hidroclorotiazida se elevó en un grupo de ancianos luego de múltiples dosis, lo cual es consistente con los datos publicados anteriormente.

Género: En hombres y mujeres hipertensos, se observaron concentraciones plasmáticas de irbesartán más altas (11-44%) en mujeres que en hombres, aunque, después de múltiples dosis, los hombres y las mujeres no mostraron diferencias en la vida media de eliminación o acumulación. No se han observado diferencias en los efectos clínicos por género.

Raza: En sujetos normotensos de raza blanca y negra, los valores AUC y t½ de irbesartán son aproximadamente 20-25% mayores en negros que en blancos; las concentraciones plasmáticas pico (Cmáx) de irbesartán son en esencia equivalentes.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Dosis recomendada: En pacientes cuya presión arterial no es controlada adecuadamente con irbesartán 300 mg en monoterapia, COAPROVEL® (irbesartán 300 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) una vez al día puede ser administrado, con o sin comidas.

COAPROVEL® (irbesartán 150 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) puede ser iniciado en pacientes que no están controlados adecuadamente con hidroclorotiazida o irbesartán sólo. Pacientes que no responden adecuadamente a COAPROVEL® (irbesartán 150 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) es posible aumentarles la dosis a COAPROVEL® (irbesartán 300 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg). No se recomiendan dosis superiores a 300 mg de irbesartán/25 mg hidroclorotiazida. Si la presión arterial no es controlada adecuadamente con COAPROVEL® sólo, otros agentes antihipertensivos (p. ej., agentes beta-bloqueadores, agentes bloqueadores de los canales de calcio de larga acción) pueden ser añadidos.

Terapia inicial: La dosis habitual de inicio para COAPROVEL® es 150 mg/12,5 mg una vez al día. La dosis puede ser incrementada luego de 1 a 2 semanas de tratamiento hasta un máximo de una tableta de 300 mg/25 mg al día para el control de la presión arterial.

Pacientes con depleción del volumen intravascular: En pacientes con depleción severa del volumen intravascular y/o de sodio, como aquellos tratados vigorosamente con diuréticos, debe corregirse la depleción de sodio y/o volumen antes de iniciar el tratamiento con COAPROVEL® (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, pacientes con depleción de volumen).

Alteraciones de la función renal: En pacientes con deterioro leve a moderado de la función renal (aclaramiento de creatinina >30 ml/min), generalmente, no es necesaria una reducción de la dosis. Sin embargo, debido al componente hidroclorotiazida, COAPROVEL® no se recomienda en pacientes con deterioro severo de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). (Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, alteraciones de la función renal).

Alteraciones de la función hepática: No es necesario realizar ajustes de la dosis de COAPROVEL® en pacientes con alteración leve a moderada de la función hepática. Debido al componente hidroclorotiazida, COAPROVEL® debe ser utilizado con precaución en pacientes con deterioro grave de la función hepática. (Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, alteraciones de la función hepática).

Niños y adolescentes

Pacientes ancianos: En general, no es necesaria la reducción de las dosis en pacientes ancianos.

SOBREDOSIS: La experiencia en adultos expuestos a dosis de irbesartán arriba de 900 mg/día por 8 semanas no reveló toxicidad. No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por COAPROVEL®. El paciente debe ser monitorizado estrictamente y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte, incluyendo el reemplazo hídrico y de electrolitos. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. Irbesartán no es eliminado del cuerpo por hemodiálisis.

Los signos y síntomas, más comunes, observados en adultos expuestos a hidroclorotiazida son aquellos debidos a depleción de los electrolitos (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Si se utilizan glucósidos cardiacos (e. j., digoxina) y otros medicamentos antiarrítmicos (P. ej., sotalol), la hipocalemia puede acentuar las arrítmias cardiacas. El grado en el cual la hidroclorotiazida se remueve por hemodiálisis no se ha establecido.

DESCRIPCIÓN

Denominacion del medicamento: COAPROVEL® 150/12,5 mg, 300/12,5 mg y 300 /25 mg tabletas recubiertas con película.

PRESENTACIÓN: Caja por 14 y 28 comprimidos, blíster PVC/PVDC/Aluminio.

COAPROVEL® 150/12,5 mg (Reg. San. INVIMA 2009 M-14077 R1).

COAPROVEL® 300/12,5 mg (Reg. San. INVIMA 2009 M-14063 R1).

COAPROVEL® 300/25 mg (Reg. San. INVIMA 2007M-0007029).

CCDS V12

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