COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene 20 mg de cobimetinib (22 mg como hemifumarato de cobimetinib).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COTELLIC está indicado para el uso en combinación con Zelboraf en el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico con la mutación V600 del gen BRAF (BRAF V600).

USO EN POBLACIONES ESPECIALES: Embarazo: No se recomienda administrar COTELLIC durante el embarazo.

No existen datos sobre el uso de COTELLIC en mujeres embarazadas. Cuando se administró a ratas preñadas, el cobimetinib se asoció a embrioletalidad y a malformaciones fetales de los grandes vasos y del cráneo con niveles de exposición clínicamente relevantes (v. Teratogenicidad).

Deben utilizarse dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con COTELLIC y durante un mínimo de 3 meses después de su retirada definitiva.

Parto: No se ha estudiado la seguridad del tratamiento con COTELLIC durante el parto.

Lactancia: No se sabe si COTELLIC se excreta en la leche humana. No se puede descartar que exista riesgo para los recién nacidos y los lactantes. Por tanto, es preciso decidir si conviene interrumpir la lactancia o suspender la medicación, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso en pediatría: Todavía no se han determinado la seguridad ni la eficacia de COTELLIC en menores de 18 años.

Uso en geriatría: La edad no influye en la exposición a COTELLIC (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Sexo: El sexo no influye en la exposición a COTELLIC (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal: Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, no se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se han determinado la seguridad ni la eficacia de COTELLIC en pacientes con insuficiencia renal grave (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática: No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática (v. Farmacocinética en poblaciones especiales). Pueden producirse alteraciones en los resultados de los análisis de la función hepática cuando se utiliza COTELLIC en combinación con Zelboraf (v. Advertencias y precauciones, Advertencias y precauciones generales).

DATOS FARMACÉUTICOS: Conservación: Periodo de validez: conforme al registro local. Consérvese a ≤30 °C.

CONTRAINDICACIONES: COTELLIC está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al Cobimetinib o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con falla renal severa y falla hepática, deterioro cardiaco, mujeres lactantes, menores de 18 años.

INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Este medicamento no debe usarse después de la fecha de caducidad, indicada con «EXP» en el envase.

Eliminación de los medicamentos no utilizados o caducados: La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Evítese tirar los medicamentos por los desagües o a la basura doméstica, y utilícense los sistemas de recogida disponibles localmente.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Se han descrito alteraciones visuales en algunos pacientes tratados con COTELLIC durante los ensayos clínicos (v. Advertencias y precauciones, Advertencias y precauciones generales, Retinopatía serosa y Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas sin haber consultado primero al médico en el caso de que presenten alguna deficiencia visual.

Pruebas de laboratorio: V. Advertencias y precauciones, Advertencias y precauciones generales, y Reacciones adversas.

PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS: Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: La vía de la proteína-cinasa activada por mitógenos (MAPK) y la cinasa regulada por señales extracelulares (MEK) es una vía de transmisión de señales clave que regula la proliferación celular, la regulación del ciclo celular, la supervivencia de las células, la angiogénesis y la migración celular.

COTELLIC es un inhibidor alostérico muy selectivo que actúa en la MEK1/2 y se administra por vía oral. En ensayos bioquímicos y celulares se ha puesto de manifiesto que tiene una elevada potencia inhibidora; en modelos de xenoinjertos tumorales in vivo, incluidos los que presentan mutaciones de BRAF y KRAS, se ha observado asimismo una amplia actividad antitumoral.

En estudios bioquímicos y estructurales se ha evidenciado que COTELLIC interactúa con la MEK de un modo que es menos sensible a las modificaciones de conformación dinámicas que se observan con el estado de fosforilación de la MEK. Como consecuencia de ello, COTELLIC mantiene la afinidad de unión y la actividad inhibidora cuando la MEK se fosforila. Debido a este mecanismo diferenciado de inhibición alostérica, la actividad máxima de COTELLIC se ha observado en líneas celulares cancerosas y en tumores con niveles elevados de MEK fosforilada, tal como ocurre con frecuencia en los tumores con mutaciones de BRAF.

En estudios preclínicos, el tratamiento de células cancerosas y tumores con una alteración de la regulación de la MAPK utilizando COTELLIC inhibió la fosforilación de ERK1/2, que son los únicos substratos conocidos de la MEK1/2. La intervención funcional en la vía de MAPK depende de la actividad de ERK1/2 que fosforila las proteínas diana presentes en el citoplasma y el núcleo que inducen la progresión del ciclo celular, así como la proliferación, supervivencia y migración de las células. Así pues, COTELLIC se opone a la actividad promitógena y oncógena inducida por la vía de la MAPK a través de la inhibición del nodo de transmisión de señales de la MEK1/2.

La combinación de Zelboraf y COTELLIC, al utilizar un tratamiento que actúa simultáneamente en BRAF y MEK, inhibe la reactivación de la vía de la MAPK a través de la MEK1/2, lo que se traduce en una inhibición más potente de la transmisión de señales, mayor apoptosis de las células tumorales y una potenciación de las respuestas del tumor en los modelos preclínicos, en comparación con lo observado al utilizar Zelboraf en monoterapia.

Farmacocinética en poblaciones especiales: Según lo indicado por un análisis farmacocinético poblacional, el sexo, la raza, el origen étnico, el estado funcional inicial según la escala del ECOG y la insuficiencia renal leve o moderada no afectaron a la farmacocinética del cobimetinib. Se identificó la edad y el peso corporal iniciales como covariables estadísticamente significativas con respecto al aclaramiento y al volumen de distribución del cobimetinib, respectivamente. Sin embargo, un análisis de la sensibilidad indica que ninguna de estas dos covariables tuvo una repercusión clínicamente significativa en la exposición al fármaco en el equilibrio.

Sexo: El sexo carece de efectos en la exposición al cobimetinib, según los resultados de un análisis farmacocinético poblacional realizado en 210 mujeres y 277 varones.

Ancianos: La edad carece de efectos en la exposición al cobimetinib, según los resultados de un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 133 pacientes conde 65 o más años de edad.

Insuficiencia renal: Según los datos preclínicos y el estudio de balance de masas en el ser humano, el cobimetinib principalmente es metabolizado, siendo mínima su excreción renal. No se ha realizado ningún estudio farmacocinético formal en pacientes con insuficiencia renal.

Un análisis farmacocinético poblacional en el que se utilizaron datos de 151 pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [ClCr] de 60 a <90 ml/min), 48 pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr de 30 a <60 ml/min) y 286 pacientes con función renal normal (ClCr ≥90 ml/min), puso de manifiesto que el ClCr no influía significativamente en la exposición al cobimetinib.

Según indica el análisis farmacocinético poblacional, la insuficiencia renal de leve a moderada no influye en la exposición al cobimetinib. Los datos disponibles son limitados, por lo que no se puede determinar si sería necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética del cobimetinib en 6 sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child Pugh), 6 sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child Pugh), 6 sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child Pugh) y 10 sujetos sanos. La exposición sistémica después de administrar una dosis única de cobimetinib fue similar en los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada y en los sujetos sanos, mientras que la exposición al cobimetinib en los sujetos con insuficiencia hepática grave fue menor (razón de medias geométricas del ABC0-∞ de 0,69 en comparación con los sujetos sanos), lo cual no se considera clínicamente significativo. Por tanto, no se recomienda ajustar la dosis cuando se administre COTELLIC a pacientes con insuficiencia hepática (v. Pautas posológicas especiales y Advertencias y precauciones, Advertencias y precauciones generales, Alteraciones de los resultados de las pruebas de la función hepática).

REACCIONES ADVERSAS: Ensayos clínicos: La seguridad de COTELLIC en combinación con Zelboraf se ha evaluado en el estudio GO28141 en 247 pacientes con melanoma avanzado con la mutación BRAF V600.

La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer acontecimiento adverso de grado ≥3 fue de 0,6 meses en el grupo de COTELLIC más Zelboraf frente a 0,8 meses en el grupo del placebo más Zelboraf.

La seguridad de COTELLIC en combinación con Zelboraf también se ha evaluado en el estudio NO25395 en 129 pacientes con melanoma avanzado con la mutación BRAF V600. El perfil de seguridad en dicho ensayo clínico fue similar al observado en el estudio GO28141.

En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas con una incidencia ≥5 % superior (considerando todos los grados) o con una incidencia ≥2 % superior (considerando los grados 3-4) en los pacientes tratados con COTELLIC en combinación con Zelboraf en el estudio de fase III.

Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Las siguientes reacciones adversas (de todos los grados) se registraron con una incidencia <5 % superior en el grupo de COTELLIC que en el grupo de referencia en el estudio GO28141:

Trastornos oculares: Deficiencia visual (3 % en el grupo de COTELLIC más Zelboraf frente al 0 % en el grupo del placebo más Zelboraf) (v. Advertencias y precauciones, Advertencias y precauciones generales, Retinopatía serosa y Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiperglucemia (3 % en el grupo de COTELLIC más Zelboraf y 1 % en el grupo del placebo más Zelboraf), hipofosfatemia (4 % en el grupo de COTELLIC más Zelboraf frente al 1 % en el grupo de placebo más Zelboraf).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonitis (1 % en el grupo de COTELLIC más Zelboraf y <1 % en el grupo del placebo más Zelboraf).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción (39% en el grupo de COTELLIC junto con Zelboraf en comparación con 36% en el grupo de placebo junto con Zelboraf), erupción maculopapulosa (15% en el grupo de COTELLIC junto con Zelboraf en comparación con 16% en el grupo de placebo junto con Zelboraf), dermatitis acneiforme (13% en el grupo de COTELLIC junto con Zelboraf en comparación con 9% en el grupo de placebo junto con Zelboraf).

Fatiga, elevación de las transaminasas, artralgia, mialgia, carcinoma escamocelular.

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas: Hemorragia: Los eventos hemorrágicos se han registrado con mayor frecuencia en el grupo de COTELLIC más Zelboraf que en el grupo del placebo más Zelboraf (todos los tipos y grados: 13 % frente al 7 %). En el grupo de COTELLIC más Zelboraf fue mayor la frecuencia de hemorragia cerebral (1 % frente al 0 % en el grupo del placebo más Zelboraf), hemorragia digestiva (4 % frente al 1 %), hemorragia en el sistema reproductor (2 % frente a <1 %) y hematuria (3 % frente al 1 %).

La mayoría de los eventos fueron de grado 1 o 2 y no fueron graves (12 % de los pacientes del grupo de COTELLIC más Zelboraf y 7 % de los pacientes del grupo de placebo más Zelboraf). Se observó que la mayoría de los eventos se resolvían o estaban en proceso de resolverse sin cambiar la dosis de COTELLIC.

Se registraron eventos de grado 3-4 en el 1 % de los pacientes de cada grupo (v. Advertencias y precauciones, Advertencias y precauciones generales).

Fotosensibilidad: La fotosensibilidad se ha observado con mayor frecuencia en el grupo de COTELLIC más Zelboraf que en el grupo de placebo más Zelboraf (47 % frente al 35 %). La mayoría de los eventos fueron de grado 1 o 2; los eventos de grado ≥3 se registraron en el 4 % de los pacientes del grupo de COTELLIC más Zelboraf, frente al 0 % en el grupo de placebo más Zelboraf.

No se apreció ninguna tendencia en lo que respecta al tiempo transcurrido hasta el inicio de los eventos de grado ≥3. Los eventos de fotosensibilidad de grado ≥3 en el grupo de COTELLIC más Zelboraf se trataron con una medicación tópica de uso habitual e interrumpiendo la administración tanto de COTELLIC como de Zelboraf (v. 2.2 Posología y forma de administración, Recomendaciones para la modificación de la dosis: tabla 1).

No se observó ningún indicio de fototoxicidad cuando el cobimetinib se utilizó como monoterapia.

Carcinoma cutáneo de células escamosas, queratoacantoma e hiperqueratosis: El carcinoma cutáneo de células escamosas se ha dado con una frecuencia inferior en el grupo de COTELLIC más Zelboraf que en el grupo de placebo más Zelboraf (todos los grados: 3 % frente al 13 %). La frecuencia del queratoacantoma ha sido inferior en el grupo de COTELLIC más Zelboraf que en el grupo de placebo más Zelboraf (todos los grados: 2 % frente al 9 %). La hiperqueratosis se registró con menor frecuencia en el grupo de COTELLIC más Zelboraf que en el grupo de placebo más Zelboraf (todos los grados: 11 % frente al 30 %).

Alteraciones analíticas:

Poscomercialización:

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Efectos sobre el cobimetinib de los medicamentos utilizados concomitantemente: Inhibidores e inductores del CYP3A: El cobimetinib es metabolizado por el CYP3A; el ABC del cobimetinib aumenta aproximadamente 7 veces en presencia de un inhibidor potente del CYP3A (itraconazol) en sujetos sanos. Dado que el cobimetinib es un substrato sensible del CYP3A, es probable que la exposición al cobimetinib sea inferior en presencia de inductores del CYP3A. En consecuencia, no se recomienda la administración simultánea con inductores o inhibidores potentes del CYP3A. Se actuará con precaución al administrar el cobimetinib junto con inductores o inhibidores moderados del CYP3A.

Fármacos reductores de la acidez: La farmacocinética del cobimetinib no se modifica cuando se administra simultáneamente un inhibidor de la bomba de protones. Se administró cobimetinib en presencia de rabeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) a sujetos sanos, a fin de determinar el efecto del aumento del pH gástrico. Las elevaciones del pH gástrico no afectan a la absorción del cobimetinib.

Efectos del cobimetinib en los medicamentos utilizados concomitantemente

Substratos del CYP: Los datos obtenidos in vitro indican que el cobimetinib es un inhibidor del CYP3A y del CYP2D6. Un estudio clínico de interacciones farmacológicas realizado en pacientes con cáncer puso de manifiesto que las concentraciones plasmáticas del midazolam (un substrato sensible del CYP3A) y del dextrometorfano (un substrato sensible del CYP2D6) no variaron en presencia de cobimetinib. Así pues, el cobimetinib puede administrarse junto con fármacos que sean substratos del CYP3A o del CYP2D6.

Otros fármacos antineoplásicos: Zelboraf: No hay indicios de una interacción farmacológica clínicamente importante entre COTELLIC y Zelboraf en pacientes con melanoma irresecable o metastásico

Efectos de los transportadores en el cobimetinib: Los estudios realizados in vitro han puesto de manifiesto que el cobimetinib es substrato de la glucoproteína P (GPP). En estudios in vitro se ha evidenciado también que el cobimetinib no es un substrato de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

En estudios in vitro se ha revelado que el cobimetinib no es substrato de los transportadores OATP1B1, OATP1B3 y OCT1.

Efectos del cobimetinib en los transportadores: Los datos obtenidos in vitro indican que el cobimetinib es un inhibidor de débil a moderado de la BCRP, y un inhibidor débil del OATP1B1, OATP1B3 y OCT1. No se ha investigado la trascendencia clínica de estos resultados.

El cobimetinib no es inhibidor de la GPP, OAT1, OAT3 u OCT2. Es improbable que el cobimetinib afecte a la captación hepática o a la excreción renal de fármacos que son substratos de estos transportadores.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Advertencias y precauciones generales: Consúltese también la ficha técnica completa de Zelboraf, que se usa en combinación con COTELLIC.

Hemorragia: Con COTELLIC pueden producirse hemorragias, incluidas hemorragias importantes, definidas como hemorragias sintomáticas en una zona o un órgano vital (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos).

Se debe actuar con precaución en los pacientes que tengan factores de riesgo de hemorragia adicionales, como las metástasis encefálicas, y en los pacientes que usen concomitantemente medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia (incluido el tratamiento antiplaquetario o anticoagulante).

Consúltense las recomendaciones sobre el manejo de las hemorragias (v. Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debida a determinadas reacciones adversas, Hemorragia).

Retinopatía serosa: Se han observado casos de retinopatía serosa (acumulación de líquido en las capas de la retina) en pacientes tratados con inhibidores de la MEK, incluido COTELLIC (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos). La mayoría de los eventos se notificaron como coriorretinopatía o desprendimiento de retina.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los eventos de retinopatía serosa fue de 1 mes (intervalo: 0-9 meses). Tras interrumpir la administración o reducir la dosis, la mayoría de los eventos observados en ensayos clínicos se resolvieron o mejoraron hasta alcanzar un grado 1 asintomático.

En los pacientes que notifiquen nuevos trastornos visuales o el empeoramiento de trastornos visuales ya presentes, se recomienda una exploración oftalmológica. Si se diagnostica una retinopatía serosa, se debe suspender el tratamiento con COTELLIC hasta que los síntomas mejoren y alcancen un grado ≤1. La retinopatía serosa puede tratarse interrumpiendo el tratamiento, reduciendo la dosis o retirando definitivamente el tratamiento (v. Posología y forma de administración, Recomendaciones sobre la modificación de la dosis: tabla 1).

Disfunción del ventrículo izquierdo: Se han referido casos de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) respecto a los valores iniciales en pacientes tratados con COTELLIC (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de estos eventos fue de 4 meses (intervalo: 1-13 meses).

La FEVI debe evaluarse antes de comenzar el tratamiento, para determinar los valores iniciales, posteriormente tras el primer mes de tratamiento, y al menos cada 3 meses, o según esté indicado desde el punto de vista clínico, hasta la suspensión del tratamiento. La disminución de la FEVI respecto a los valores iniciales puede tratarse interrumpiendo el tratamiento, reduciendo la dosis o retirando definitivamente el tratamiento (v. Posología y forma de administración, Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debida a determinadas reacciones adversas (RA), Disfunción del ventrículo izquierdo).

Todos los pacientes que reinicien el tratamiento con una reducción de la dosis de COTELLIC deben someterse a determinaciones de la FEVI al cabo de aproximadamente 2, 4, 10 y 16 semanas, y posteriormente según esté indicado desde el punto de vista clínico.

No se ha estudiado a pacientes cuya FEVI inicial estuviera por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) del centro o con una FEVI inferior al 50 %.

Alteraciones en los resultados de las pruebas de la función hepática: Pueden producirse alteraciones en los resultados de las pruebas de la función hepática cuando se utiliza COTELLIC en combinación con Zelboraf como monoterapia (consúltese la ficha técnica completa de Zelboraf).

Se han observado alteraciones en los resultados de las pruebas de la función hepática —específicamente un aumento de la alanina-aminotransferasa (ALT), la aspartato-aminotransferasa (AST) y la fosfatasa alcalina (ALP)— en pacientes tratados con COTELLIC más Zelboraf (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos, Alteraciones analíticas).

Se deben controlar las alteraciones de la función hepática mediante análisis realizados antes de iniciar la biterapia y mensualmente durante la misma, o con mayor frecuencia si está indicado desde el punto de vista clínico.

Las alteraciones de los resultados de las pruebas de la función hepática de grado 3 se tratarán interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis de Zelboraf. Las alteraciones de los resultados de las pruebas de la función hepática de grado 4 se tratarán interrumpiendo la administración, reduciendo la dosis o retirando definitivamente el tratamiento con COTELLIC y Zelboraf (v. Posología y forma de administración, Recomendaciones sobre la modificación de la dosis).

Rabdomiólisis y elevación de la creatina-cinasa (CPK): Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes tratados con COTELLIC (v. Reacciones adversas, Poscomercialización).

Se debe interrumpir el tratamiento con COTELLIC si se diagnostica una rabdomiólisis, y se deben vigilar las concentraciones de CPK y otros síntomas hasta su resolución. Dependiendo de la gravedad de la rabdomiólisis, puede ser necesario reducir la dosis o retirar el tratamiento (v. Posología y forma de administración, Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debida a determinadas reacciones adversas, Rabdomiólisis y elevación de la creatina-cinasa (CPK).

También se han registrado elevaciones de la CPK de grado 3 y 4, incluidas elevaciones asintomáticas respecto al inicio del tratamiento, en pacientes que recibieron COTELLIC con Zelboraf en ensayos clínicos (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos, Alteraciones analíticas). La mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de elevación de la CPK de grado 3 o 4 fue de 16 días (intervalo: 11 días a 10 meses); la mediana del tiempo transcurrido hasta la resolución completa fue de 16 días (intervalo: 2 días a 15 meses).

Las concentraciones séricas de CPK y creatinina deben medirse antes de iniciar el tratamiento, para determinar los valores iniciales de referencia, y luego deben controlarse mensualmente durante el tratamiento, o según esté indicado desde el punto de vista clínico. Si la CPK sérica está elevada, se deben buscar signos y síntomas de rabdomiólisis u otras causas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas o la elevación de la CPK, puede ser necesario interrumpir el tratamiento, reducir la dosis o retirar el tratamiento (v. Posología y forma de administración, Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debida a determinadas reacciones adversas, Rabdomiólisis y elevación de la creatina-cinasa (CPK).

Fotosensibilidad cuando se administra en combinación con vemurafenib, Hepatotoxicidad severa (Grado 3), Alteración en la fertilidad femenina, Teratogenicidad y toxicidad embrionaria.

Abuso y dependencia del fármaco: No hay datos al respecto.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Indicaciones generales: El tratamiento con COTELLIC sólo debe ser instaurado y supervisado por profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Antes de tratar a los pacientes con COTELLIC en combinación con Zelboraf se tiene que confirmar, mediante una prueba validada, que presentan un melanoma con la mutación BRAF V600.

Consúltese también la ficha técnica completa de Zelboraf, que se usa en combinación con COTELLIC.

Dosis habitual: La dosis recomendada de COTELLIC es de 60 mg (3 tabletas de 20 mg) 1 vez al día (1 v/d).

COTELLIC se toma en ciclos de 28 días. Cada dosis de COTELLIC consta de 3 tabletas de 20 mg (60 mg), que deben tomarse 1 v/d durante 21 días consecutivos (días 1 a 21: periodo de tratamiento); a continuación, se suspende el tratamiento con COTELLIC durante 7 días (días 22 a 28: interrupción del tratamiento).

Cada dosis de 3 tabletas de 20 mg (60 mg) puede tomarse con o sin alimentos (v. 3.2.1 Absorción). Las tabletas de COTELLIC deben ingerirse enteros con agua.

Duración del tratamiento: El tratamiento con COTELLIC debe proseguir hasta que el paciente ya no se beneficie de él o hasta que aparezcan reacciones adversas inaceptables.

Dosis diferidas u omitidas: Si se omite una dosis, puede tomarse hasta 12 horas antes de la siguiente para mantener el régimen de administración 1 v/d.

Vómitos: En caso de vómitos después de la administración de COTELLIC, el paciente no debe tomar otra dosis de COTELLIC ese día; el tratamiento proseguirá el día siguiente, según lo prescrito.

Recomendaciones sobre la modificación de la dosis

Indicaciones generales: La modificación de la dosis de COTELLIC debe basarse en la evaluación clínica de la seguridad y la tolerabilidad en cada paciente que realice el médico.

Si se omiten dosis debido a reacciones adversas, no se deben recuperar las dosis que no se hayan administrado. Una vez reducida la dosis, no debe incrementarse después en ningún momento.

La modificación de la dosis de COTELLIC es independiente de la modificación de la dosis de Zelboraf. La decisión de reducir la dosis de alguno de los fármacos o de ambos debe basarse en la evaluación clínica.

En la tabla 1 se presentan las recomendaciones generales para modificar la dosis de COTELLIC.

Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debida a determinadas reacciones adversas (RA)

Hemorragia:

Eventos de grado 4 o hemorragia cerebral (todos los grados): Se debe interrumpir el tratamiento con COTELLIC. Se retirará permanente en caso de eventos hemorrágicos atribuidos a COTELLIC.

Eventos de grado 3: Se debe interrumpir el tratamiento con COTELLIC. No hay datos sobre la eficacia de la modificación de la dosis de COTELLIC en caso de eventos hemorrágicos. Cuando se plantee la reanudación del tratamiento con COTELLIC se hará conforme al juicio clínico. La administración de Zelboraf puede continuar cuando se interrumpa el tratamiento con COTELLIC (si está indicado desde el punto de vista clínico).

Disfunción del ventrículo izquierdo: La retirada permanente del tratamiento con COTELLIC debe considerarse si los síntomas cardíacos se atribuyen a COTELLIC y no mejoran después de interrumpir temporalmente su administración.

El tratamiento con Zelboraf puede mantenerse cuando se modifique el tratamiento con COTELLIC (si está indicado desde el punto de vista clínico).

Rabdomiólisis y elevaciones de la creatina-cinasa (CPK)

Rabdomiólisis o elevaciones sintomáticas de la CPK: Se debe interrumpir el tratamiento con COTELLIC. Si la gravedad mejora al menos un grado en un plazo de 4 semanas, se reanudará el tratamiento con COTELLIC con una dosis reducida en 20 mg, si estuviera indicado desde el punto de vista clínico. La administración de Zelboraf puede proseguir cuando se modifique el tratamiento con COTELLIC (si está indicado desde el punto de vista clínico).

Si en un plazo de 4 semanas no mejoran la rabdomiólisis o las elevaciones sintomáticas de la CPK, se debe retirar permanentemente el tratamiento con COTELLIC.

Elevaciones asintomáticas de la CPK:

Grado ≤3: No es necesario modificar la dosis de COTELLIC o interrumpir su administración en caso de elevaciones asintomáticas de la creatina-cinasa (CPK) de grado ≤3 (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos, Alteraciones analíticas).

Grado 4: Se debe interrumpir el tratamiento con COTELLIC. Si en un plazo de 4 semanas hay una mejoría hasta un grado ≤3, se reanudará el tratamiento con COTELLIC con una dosis reducida en 20 mg, si estuviera indicado desde el punto de vista clínico. La administración de Zelboraf puede proseguir cuando se modifique el tratamiento con COTELLIC (si está indicado desde el punto de vista clínico). Si las elevaciones de la CPK no mejoran hasta llegar a un grado ≤3 en un plazo de 4 semanas después de interrumpir la administración de COTELLIC, se retirará permanentemente el tratamiento con COTELLIC.

Alteraciones de los resultados de las pruebas de la función hepática: En lo que respecta a las alteraciones de los resultados de las pruebas de la función hepática de grado ≤2, se debe mantener el tratamiento con COTELLIC y Zelboraf con la dosis prescrita.

Grado 3: Se debe continuar el tratamiento con la dosis prescrita de COTELLIC. La dosis de Zelboraf puede reducirse según resulte apropiado desde el punto de vista clínico. Consúltese la ficha técnica completa de Zelboraf.

Grado 4: Se interrumpirá el tratamiento con COTELLIC y con Zelboraf. Si las alteraciones de los resultados de las pruebas de la función hepática mejoran hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 4 semanas, se debe reanudar la administración de COTELLIC en una dosis reducida en 20 mg y la administración de Zelboraf en una dosis que sea clínicamente apropiada (consúltese la ficha técnica completa de Zelboraf).

Si las alteraciones de las pruebas de la función hepática no se resuelven hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 4 semanas, o si reaparecen las alteraciones de grado 4 en las pruebas de la función hepática, se debe retirar el tratamiento con COTELLIC y el tratamiento con Zelboraf.

Fotosensibilidad: La fotosensibilidad de grado ≤2 tolerable debe tratarse con tratamiento sintomático.

Fotosensibilidad de grado 2 intolerable o de grado ≥3: Se debe interrumpir la administración de COTELLIC y de Zelboraf hasta que el evento alcance un grado ≤1. El tratamiento puede reanudarse sin cambiar la dosis de COTELLIC. La dosis de Zelboraf debe reducirse (consúltese la ficha técnica completa de Zelboraf).

Exantema: Los episodios de exantema pueden producirse tanto con COTELLIC como con Zelboraf. La administración de COTELLIC o de Zelboraf puede interrumpirse, o se puede reducir la dosis de alguno de ellos o de ambos según esté indicado desde el punto de vista clínico.

Además, en el caso de: exantema de grado ≤2 tolerable: el paciente debe recibir tratamiento sintomático; exantema de grado 2 intolerable o de grado ≥3:

Exantema acneiforme: Se deben seguir las recomendaciones generales para modificar la dosis de COTELLIC (tabla 1). La administración de Zelboraf puede proseguirse cuando se modifique el tratamiento con COTELLIC (si está indicado desde el punto de vista clínico).

Exantema no acneiforme o maculopapuloso: La administración de COTELLIC puede proseguir sin modificación alguna (si está indicado desde el punto de vista clínico). La dosis de Zelboraf debe interrumpirse o reducirse temporalmente (consúltese la ficha técnica completa de Zelboraf).

Pautas posológicas especiales

Ancianos: No es necesario ajustar la dosis de COTELLIC en pacientes ≥65 años.

Niños y adolescentes: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de COTELLIC en menores de 18 años.

Insuficiencia renal: Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se han determinado la seguridad ni la eficacia de COTELLIC en pacientes con insuficiencia renal grave (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática: No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática (v. Farmacocinética en poblaciones especiales). Pueden producirse alteraciones en los resultados de los análisis de la función hepática cuando se utiliza COTELLIC en combinación con Zelboraf (v. Advertencias y precauciones, Advertencias y precauciones generales).

SOBREDOSIS: No existe experiencia acerca de la sobredosis en ensayos clínicos en el ser humano. Si se sospecha una sobredosis, se suspenderá la administración de COTELLIC y se instaurará el tratamiento sintomático adecuado. No existe ningún antídoto específico en caso de sobredosis de COTELLIC.

PRESENTACIÓN: Caja por 63 tabletas recubiertas de 20 mg (Reg. San. No. INVIMA 2018M-0018518)

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica.

Mayor información:

PRODUCTOS ROCHE, S. A.

Bogotá, Colombia

CDS 6.0 - Jul 2016