INDICACIONES Y USO: CYLATRON® está indicado como tratamiento adyuvante en pacientes con melanoma estadío III

microscópico con compromiso ganglionar no palpable.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo: Se ha observado que el Interferón alfa-2b tiene efectos abortivos en primates. CYLATRON® también puede causar este efecto. Debido a que no existe información adecuada sobre el uso de Interferón alfa-2b en mujeres embarazadas, CYLATRON® no se debe utilizar durante el embarazo.

CYLATRON® está recomendado en mujeres en edad fértil únicamente cuando ellas estén utilizando un método anticonceptivo efectivo durante el tiempo de tratamiento.

Lactancia: No se sabe si los componentes de este medicamento se excretan en la leche materna. Por lo tanto, una decisión debe ser tomada en cuanto a descontinuar la lactancia, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de CYLATRON® en estos pacientes no han sido evaluadas. CYLATRON® no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes geriatricos (≥ 65 años de edad): Los estudios clínicos de CYLATRON® no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o mayores para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

Insuficiencia renal (o falla):

Se realizaron estudios en sujetos con insuficiencia renal a dos dosis de peginterferón alfa-2b: 1.0 mcg/kg y 4.5 mcg/kg. La eliminación renal representa el 30% de la eliminación total de peginterferón alfa-2b. En cada uno de los estudios de dosis única a 1.0 mcg/kg y 4.5 mcg/kg en sujetos con deterioro de la función renal, el Cmáx, ABC, y la vida media aumentó en relación con el grado de insuficiencia renal (ver Contraindicaciones).

Seguido de la administración de multiples dosis de peg-Interferón alfa-2b solución para inyección (1.0 mcg/kg administrado vía subcutánea cada semana por 4 semanas) la depuración de peg- Interferón alfa-2b es reducida en una media del 17% en sujetos con falla renal moderada (depuración de creatinina 30-49 mL/min/1.73 m2) y en una media de 44% en sujetos con falla renal severa (depuración de creatinina 10-29 mL/min/1.73 m2) comparado con sujetos con una función renal normal. La depuración fue similar en sujetos con falla renal severa que no están en diálisis y en sujetos que estaban recibiendo hemodiálisis.

El incremento en la exposición después de una dosis de 4.5 mcg/kg en ambos pacientes, con insuficiencia renal moderada y severa, es similar a la vista previamente después de 1.0 mcg/kg/semana, sugiriendo que la magnitud del impacto no es dependiente de la dosis. Por tanto, la dosis de CYLATRON® debe ser reducida en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa, en un 25% y 50%, respectivamente (ver Dosis y Administración).

Insuficiencia hepática (o falla): La farmacocinética de peg-Interferón alfa-2b no ha sido evaluada en pacientes con disfunción hepática. Por lo tanto, CYLATRON® no debe ser utilizado en estos pacientes. (Ver Contraindicaciones y Precauciones y Advertencias).

CONTRAINDICACIONES:

CYLATRON® está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa, a cualquier Interferón o a cualquiera de los excipientes.

• Hepatitis autoinmune.

• Enfermedad hepática descompensada o insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 50 mL/min).

REACCIONES ADVERSAS:

Experiencia de estudios clínicos:

Adultos: La seguridad de CYLATRON® se evaluó en 608 pacientes con melanoma en estadio III que fueron tratados durante un máximo de 5 años en un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado con un grupo control de observación.

En el estudio de melanoma, los pacientes se mantuvieron en tratamiento en una ECOG PS de 0 a 1 para el manejo de toxicidad.

El porcentaje de pacientes que reportaron reacciones adversas de cualquier nivel de gravedad fue del 100% en el grupo de CYLATRON® y el 82% en el grupo de observación. El porcentaje de pacientes que experimentaron una o más reacciones adversas de grado 3 y 4 (39% y 12%, respectivamente) fue mayor en el grupo de tratamiento con CYLATRON® en comparación con el grupo de observación de control (10% versus 9%, respectivamente). Un total de 199 (33%) de los pacientes en el grupo de tratamiento informó un efecto adverso grave en comparación con 94 (15%) de los pacientes en el grupo de observación, de estas reacciones graves 181 (30%) frente a 82 (13%), respectivamente, fueron considerados de grado 3 y 4, la mayoría fueron de grado 3. La fatiga (14% frente a 1%) y depresión (6% frente a <1%) se encontraban entre las reacciones adversas más comúnmente reportadas, grado 3 y 4 en el grupo de tratamiento. Las reacciones adversas más comunes reportadas con CYLATRON® durante la fase de inducción y mantenimiento fueron fatiga (94%), pirexia (75%), cefalea (70%), anorexia (69%), mialgias (68%), náuseas (64%), escalofríos (63%) y la reacción en la zona de inyección (62%).

Las reacciones adversas que se produjeron en el estudio clínico con una incidencia ≥ 5% en el grupo de CYLATRON® y con una frecuencia mayor que el grupo de observación se proporcionan en la Tabla 2 por grupo de asignación al azar y la fase.

Treinta y tres por ciento de los pacientes con melanoma tratados con CYLATRON® reportaron uno o más eventos adversos que se asociaron con la interrupción del tratamiento. Dieciocho por ciento se asociaron con eventos adversos grado 3 y 4. Los eventos adversos comúnmente asociados con la interrupción del tratamiento fueron fatiga (27%), depresión (17%), anorexia (15%), náuseas (13%), aumento de ALT y AST (14% cada uno), mialgia (13%), cefalea (13%), y pirexia (11%).

En la mayoría de los pacientes que han sufrido un primer episodio de fatiga moderado a grave, depresión o el aumento de ALT y AST, el evento tuvo lugar en los primeros cuatro meses de tratamiento. Más allá de 4 meses, no hay evidencia que sugiera un tiempo acumulativo o efecto de dosis desencadenante de la aparición posterior de fatiga, depresión o aumento de ALT y AST.

Entre los pacientes que permanecieron en tratamiento con CYLATRON® durante 6 meses o más, la incidencia acumulada de fatiga moderada a severa, depresión y el aumento de ALT y AST fue estable con un ligero aumento en la incidencia acumulada entre los 6 y 36 meses. La proporción total de tiempo en tratamiento durante el cual los pacientes experimentan un grado 2 o mayor fatiga o depresión se redujo sustancialmente en los pacientes que continuaron el tratamiento más allá de 1 año.

Los efectos adversos de especial interés reportados en pacientes asignados al azar a CYLATRON® son los siguientes: Fatiga de cualquier gravedad fue reportada en un 7% como un evento adverso grave. Fatiga grado 3 o 4 fue reportada en 16% de los pacientes. La depresión de cualquier gravedad fue reportada en 59% de los pacientes con melanoma en el grupo CYLATRON® y en el 24% en el grupo de observación. En total, 11 pacientes con melanoma (10 pacientes en el grupo de CYLATRON® y 1 paciente en el grupo de observación) reportaron una depresión grave. Veintitrés pacientes con melanoma (4%) en el grupo CYLATRON® informaron una o más reacciones adversas de cualquier grado en relación con trastornos cardíacos. Trastornos cardíacos se informaron como eventos adversos graves en el 2% de los pacientes en el grupo de CYLATRON®. El trastorno cardíaco, como un evento adverso asociado con la interrupción del estudio, se informó en 9 pacientes (1%) tratados con CYLATRON®. Otros eventos adversos médicamente significativos que se registraron en hasta un 5% de los pacientes con melanoma que reciben CYLATRON® y con mayor frecuencia que lo reportado en el grupo de observación incluyen anemia, neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía, conjuntivitis, ojo seco, disminución de la agudeza visual, trombosis de la vena retiniana, hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroiditis, dismenorrea, hiperglucemia, hipernatremia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, gota, sequedad de boca, estomatitis, dolor abdominal, estreñimiento, infección, infección de la piel, infección del tracto urinario, infección de la herida, infección fúngica, infección viral, abscesos, gastroenteritis, colitis, pancreatitis, dolor faringolaríngeo, infección del tracto respiratorio superior, faringitis, bronquitis, infección del tracto respiratorio inferior, neumonía, dolor de espalda, debilidad muscular, dolor en las extremidades, agitación, irritabilidad, ansiedad, insomnio, trastornos de la libido, disfunción eréctil, estrés, mareos, ataques de pánico, pérdida del conocimiento, neuropatía periférica motora, síncope, temblor, trastornos psicóticos, alucinaciones, sordera, vértigo, parálisis del nervio VII, dolor de pecho, hipertensión, piel seca, eczema, hiperhidrosis, reacción de pigmentación, prurito, sofocos, fotosensibilidad, psoriasis, erupción cutánea, fenómeno de Raynaud y sobredosis accidental.

Pacientes geriatricos (≥ 65 años de edad): Estudios clínicos de CYLATRON® no incluyeron un número suficiente de sujetos con edades de 65 años y mayores para determinar si ellos responden de forma diferente a sujetos más jóvenes.

Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un potencial de inmunogenicidad. En un estudio clínico realizado en pacientes con melanoma, la incidencia de anticuerpos que se unen a peginterferón alfa-2b fue de aproximadamente el 35% (50/144 sujetos). Entre los sujetos que dieron positivo para anticuerpos de unión, el 2% (1/50 pacientes) desarrollaron anticuerpos neutralizantes. No se observaron diferencias aparentes en la seguridad o eficacia en los sujetos sobre la base de la presencia o ausencia de anticuerpos neutralizantes.

La incidencia de la formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo metodología de ensayo, manipulación de la muestra, el momento de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra CYLATRON® con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

Experiencia post-mercadeo: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de peginterferón alfa-2b. Estas reacciones adversas se observaron en pacientes que usan este medicamento para la indicación de hepatitis C (como monoterapia y en combinación con ribavirina).

Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

En muy raras ocasiones, los interferones alfa, incluyendo peginterferón alfa-2b, pueden estar asociados con la anemia aplásica o aplasia pura de células rojas.

Efectos adversos reportados que pueden ocurrir en asociación con la inyección de Peginterferon alfa-2b

Trastornos en sangre y sistema linfático: Púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica.

Trastornos cardíacos: Arritmia (parecían estar principalmente relacionados con enfermedades cardiovasculares CVS pre-existentes y tratamientos previos con agentes cardiotóxicos) (reportado rara vez), isquemia cardiaca (muy raramente), cardiomiopatía (puede ser reversible al suspender el Interferón alfa y se ha reportado raramente en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardiaca), infarto de miocardio (muy raramente).

Trastornos endocrinos: Hipertiroidismo, hipotiroidismo.

Trastornos oculares: Exudados algodonosos (reportado raramente), pérdida de la agudeza visual o del campo visual (reportado rara vez), neuritis óptica (reportado raramente) (véase Precauciones y Advertencias); papiledema (reportado rara vez), arteria retiniana u obstrucción venosa (reportado rara vez), hemorragias de la retina (reportados raramente); retinopatías (incluyendo edema macular; desprendimiento de retina seroso) (reportado raramente); Síndrome Vogt Koyanagi Harada.

Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis (reportado en raras ocasiones), colitis ulcerosa e isquémica (muy raramente).

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Condiciones asténicas, incluyendo astenia, malestar general y fatiga, necrosis en el sitio de inyección (muy raramente).

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones agudas de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis, urticaria, angioedema, sarcoidosis o exacerbación de sarcoidosis (muy raramente).

Infecciones e infestaciones: Infecciones bacterianas incluyendo septicemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Deshidratación, diabetes (reportado raramente); cetoacidosis diabética; hipertrigliceridemia (reportado raramente).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Miositis (reportado raramente); rabdomiólisis (reportado raramente); artritis reumatoide (autoinmune o mediada por inmunidad), lupus eritematoso sistémico (autoinmune o mediada por inmunidad).

Trastornos del sistema nervioso: Isquemia cerebrovascular (muy raramente), encefalopatía (muy raros) (ver Precauciones), parálisis facial, dolor de cabeza tipo migraña, neuropatía periférica (reportado raramente), convulsiones (reportado raramente).

Trastornos psiquiátricos: Comportamiento agresivo hacia los demás, intento de suicidio, ideación homicida, suicidio, ideación suicida.

Trastornos renales y urinarios: Falla renal (rara vez se informó), insuficiencia renal (reportado raramente).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Fibrosis pulmonar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eritema multiforme (muy raramente), psoriasis, síndrome de Stevens Johnson (muy raramente), necrólisis epidérmica tóxica (muy raramente).

Trastornos vasculares: Hemorragia cerebrovascular (muy raramente), vasculitis.

Interferencia con pruebas de laboratorio: Desconocida.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Efectos de Peginterferón alfa-2b sobre otros medicamentos: En sujetos sanos a quienes fue administrado peg-interferón alfa-2b por vía subcutánea a una dosis de 3 mcg/kg una vez a la semana durante dos semanas con medicamentos prueba de enzimas metabólicas administrados antes de la primera dosis y después de la segunda dosis, una medida de la actividad de CYP1A2, CYP3A4, y CYP2D6 disminuyó a medida que incrementó la exposición a cafeína, midazolam, y desipramina en aproximadamente 36%, 18%, y 30%, respectivamente; mientras que una medida de la actividad de CYP2C9 (exposición a tolbutamida) no tuvo ningún efecto.

Monitorear de cerca cuando es utilizado en combinación con medicamentos metabolizados por

CYP1A2 o CYP2D6.

Efectos de otros medicamentos sobre Peginterferón alfa-2b: Desconocidos.

Otras interacciones:

Medicamentos metabolizados por el citocromo P-450: En 13 sujetos sanos, fue estudiado el efecto del peg-interferón alfa-2b por vía subcutánea a 3 mcg/kg sobre la farmacocinética de la cafeína (CYP1A2), midazolam (CYP3A4), tolbutamida (CYP2C9), y desipramina (CYP2D6). Una medida de la actividad de CYP1A2, CYP3A4, y CYP2D6 disminuyó a medida que incrementó la exposición a cafeína, midazolam, y desipramina, en aproximadamente 36%, 18%, y 30%, respectivamente; mientras una medida de la actividad de CYP2C9 se mantuvo igual cuando fue coadministrada con peg-interferón alfa-2b, indicando que el peg-interferón alfa-2b puede afectar medicamentos metabolizados por CYP1A2 o CYP2D6. Una medida de la actividad de CYP2C9 (exposición a tolbutamida) no mostró cambios clínicamente significativos.

Cuando se le administra a los pacientes CYLATRON® con medicamentos metabolizados por CYP1A2 o CYP2D6, es improbable que el grado de disminución en la actividad del citocromo P-450 tenga un impacto clínico, excepto con medicamentos que tengan un estrecho margen terapéutico.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC):

Pacientes con existencia o historia de enfermedades psiquiátricas graves: Si el tratamiento con CYLATRON® se considera necesario, en pacientes adultos con existencia o historia de enfermedades psiquiátricas graves, éste sólo se debería iniciar después de haberse garantizado un diagnóstico individualizado adecuado y el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica.

El tratamiento con interferones puede estar asociado con síntomas exacerbados de trastornos psiquiátricos en pacientes con trastornos co-existentes psiquiátricos y trastornos por uso de sustancias. Si el tratamiento con interferones se considera necesario en pacientes con historia previa o la existencia de un proceso psiquiátrico o con trastornos por uso de sustancias, a fin de alcanzar la adhesión satisfactoria al tratamiento con interferones, el manejo adecuado de los síntomas psiquiátricos y el consumo de sustancias requiere de estrategias individualizadas de detección y monitoreo frecuente de los síntomas psiquiátricos. La intervención temprana para la re-aparición o desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos y el consumo de sustancias es recomendable.

Si se observan efectos neuropsiquiátricos severos, particularmente depresión, la terapia con CYLATRON® debería ser interrumpida. Efectos severos sobre el Sistema nervioso central (SNC), particularmente depresión, ideación homicida, han sido observados en pacientes tratados con CYLATRON® e ideación suicida, suicidio o intento de suicidio han sido observados, en algunos pacientes con hepatitis durante la terapia con CYLATRON®. Otros efectos sobre el SNC incluyendo comportamiento agresivo, algunas veces dirigido a otros, psicosis incluyendo alucinaciones, confusión y alteraciones del estado mental han sido observados. Estos eventos adversos han ocurrido en pacientes adultos tratados con las dosis recomendadas así como en pacientes tratados con dosis más altas de interferón alfa. Estupor significativo y coma, incluyendo casos de encefalopatía, se han observado en algunos pacientes, usualmente ancianos, tratados con las dosis más altas de interferón alfa. Aunque estos efectos usualmente son reversibles, en algunos pacientes la resolución completa tardó hasta tres semanas. Muy raramente se han observado convulsiones con dosis altas de interferón alfa.

Si los pacientes desarrollan problemas psiquiátricos o del SNC, incluyendo depresión clínica, se recomienda que el paciente sea monitorizado cuidadosamente por el médico prescriptor durante el tratamiento y durante el período de seguimiento de 6 meses. Si dichos síntomas aparecen, el potencial de agravamiento de estos efectos indeseables debe ser tenido en cuenta por el médico prescriptor. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o la ideación suicida u homicida o el comportamiento agresivo hacia otros se identifican, se recomienda suspender el tratamiento con CYLATRON®, y hacer seguimiento al paciente para intervención psiquiátrica según sea apropiado.

Sistema cardiovascular: Al igual que con interferón alfa, los pacientes con historia de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio y/o arritmias previas o actuales, que reciben terapia con CYLATRON® requieren un monitoreo muy de cerca. Se recomienda practicar a los pacientes que tienen anormalidades cardíacas preexistentes, un electrocardiograma antes y durante el curso del tratamiento. Arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) usualmente responden a la terapia convencional pero pueden requerir la suspensión de la terapia con CYLATRON®. La cardiomiopatía, que puede ser reversible tras la descontinuación de la terapia de interferón alfa, ha sido reportada raramente en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardíaca.

Hipersensibilidad aguda: Reacciones de hipersensibilidad aguda (p. ej. urticaria, angiodema, broncoconstricción, anafilaxis) han sido observadas, en raras oportunidades, durante la terapia con Interferón alfa-2b. Si se desarrolla tal reacción durante el tratamiento con CYLATRON®, se debe suspender el tratamiento e instituir inmediatamente terapia médica apropiada. Las erupciones cutáneas (rash) transitorias no requieren suspender el tratamiento.

Falla hepática: Peginterferón alfa-2b aumenta el riesgo de descompensación hepática y muerte en pacientes con cirrosis. Monitorear la función hepática con la bilirrubina sérica, ALT (alanina transaminasa), AST (aspartato aminotransferasa), fosfatasa alcalina y LDH (lactato deshidrogenasa) a las 2, 8 y 12 semanas después del inicio de la terapia con CYLATRON®, y luego cada 6 meses durante la recepción de CYLATRON®. Interrumpir permanentemente CYLATRON® si hay evidencia de descompensación hepática o lesión hepática severa (grado 3) o descompensación hepática (Child-Pugh> 6 [clases B y C]).

Rechazo de trasplante de hígado/riñón: La seguridad y eficacia de CYLATRON® en receptores de trasplantes de hígado u otros órganos no han sido estudiados. Los datos preliminares indican que la terapia de interferón alfa, para el tratamiento de la hepatitis C, puede estar asociada con una mayor tasa de rechazo del injerto renal. También se ha informado rechazo del injerto hepático pero no ha sido establecida una asociación causal con la terapia con interferón alfa.

Fiebre: Aunque la fiebre se puede asociar con síndrome gripal (¨Flu-Like¨) informado frecuentemente durante la terapia con Interferón, se deben descartar otras causas de fiebre persistente.

Cambios pulmonares: Se han observado rara vez infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía que ocasionalmente resultaron en fatalidad en pacientes tratados con interferón alfa. A cualquier paciente que desarrolle fiebre, tos, disnea o cualquier otro síntoma respiratorio debe tomársele una radiografía de tórax. Si la radiografía muestra infiltrados pulmonares, o si hay evidencia de alteración de la función pulmonar, el paciente debe ser monitorizado de cerca. Si es apropiado, se debe descontinuar la inyección de CYLATRON®. La suspensión pronta de la terapia y el tratamiento con corticoesteroides aparentemente se asocia con la resolución de los eventos adversos pulmonares.

Cambios oculares: Alteraciones oftalmológicas, incluyendo hemorragias a nivel de la retina, exudados algodonosos y obstrucción de arteria o vena retinianas, retinopatía incluyendo edema macular; neuritis óptica, y desprendimiento de retina seroso han sido informados en raros casos después del tratamiento con Interferón alfa (ver Eventos Adversos). Todos los pacientes deben tener un examen oftalmológico de base. Cualquier paciente que refiera síntomas oculares, incluyendo disminución o pérdida de la agudeza visual o del campo visual debe ser sometido rápidamente a un examen oftalmológico completo. Como estos eventos oculares pueden ocurrir en conjunto con otros estados de enfermedad, se recomiendan exámenes visuales periódicos durante la terapia con CYLATRON® en pacientes con trastornos que puedan estar asociados con retinopatía, tales como diabetes mellitus o hipertensión. Se debería considerar la suspensión de CYLATRON® en caso de que cualquier desorden oftalmológico aparezca nuevamente o haya un empeoramiento de un desorden oftalmológico previo.

Endocrinopatías: El peginterferón alfa-2b puede causar la nueva aparición o empeoramiento de hipotiroidismo, hipertiroidismo y diabetes mellitus. En el estudio clínico, el 1% de los pacientes desarrollaron hipotiroidismo, la incidencia global de los trastornos endocrinos fue del 2% en los pacientes tratados con CYLATRON® en comparación con <1% de los pacientes en el grupo de observación.

Obtener los niveles de TSH dentro de las 4 semanas antes del inicio de CYLATRON®, a los 3 y 6 meses después de la iniciación, luego cada 6 meses después de esto, mientras esté recibiendo CYLATRON®. Interrumpir permanentemente CYLATRON® en los pacientes que desarrollan hipotiroidismo, hipertiroidismo o diabetes mellitus, que no pueden ser manejados eficazmente.

Exámenes de laboratorio: Examen hematológico estándar, química sanguínea y exámenes de función tiroidea se recomiendan en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con CYLATRON®.

Los valores basales aceptables y que pueden ser considerados como guía previo al inicio de CYLATRON®, son:

• Plaquetas: ≥ 100.000/mm3.

• Conteo de neutrófilos: ≥ 1.500/mm3.

• Nivel de hormona estimulante del tiroides (TSH): Debe estar dentro de los límites normales.

Deben ser considerados valores adicionales antes del inicio: ALT/AST < 2 veces el límite superior normal (LSN).

Deben ser realizadas evaluaciones de laboratorio en las semanas 2 y 8 de tratamiento, y posteriormente periódicamente (como cada 6 meses) si es clínicamente apropiado.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN:

Adultos:

Pre-medicación: Se recomienda pre-medicación con acetaminofén 500-1000 mg vía oral 30 minutos antes de la primera dosis de CYLATRON®. Puede continuarse acetaminofén 500-650 mg cada 4 a 6 horas según sea necesario pero sin exceder 3000 mg/día.

Dosis recomendada para inducción y mantenimiento: La dosis recomendada de CYLATRON® para melanoma es de 6 mcg/kg/semana vía subcutánea por 8 dosis (fase de inducción) seguida por 3 mcg/kg/semana vía subcutánea (fase de mantenimiento), según tolerancia para una duración total del tratamiento planeada de hasta 5 años. La dosis debería ser ajustada para mantener un estatus de la escala funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS, por sus siglas en inglés) de 0 a 1. El volumen de CYLATRON® a ser inyectado dependerá del peso del paciente.

Modificación de la dosis: Los pacientes deberían mantenerse bajo tratamiento en un ECOG PS de 0 a 1 según la tolerancia hasta por 5 años. La dosis puede necesitar ser modificada o suspendida para el manejo de toxicidad o para mantener ECOG PS de 0 a 1.

• Descontinuar CYLATRON® de forma permanente por:

— La persistencia o empeoramiento de trastornos neuropsiquiátricos graves.

— Toxicidad no hematológica grado 4.

— Incapacidad de tolerar una dosis de 1 mcg/kg/semana.

— Retinopatía nueva o empeoramiento de la existente.

• Suspender temporalmente la dosis de CYLATRON® para cualquiera de los siguientes:

— Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <0.5x109/L.

— Recuento de plaquetas (PLT) <50x109/L.

— ECOG PS ≥ 2.

— Toxicidad no hematológica ≥ grado 3.

• Reanudar la dosificación a una dosis reducida (ver Tabla 1) cuando todos los siguientes están presentes:

— Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 0.5x109/L.

— Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 50x109/L.

— ECOG PS 0-1.

— Toxicidad no hematológica se ha resuelto completamente o mejorado a grado 1.

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de CYLATRON® en estos pacientes no han sido evaluadas. No se recomienda administrar CYLATRON® en niños o adolescentes menores de 18 años de edad.

Pacientes geriátricos (≥ 65 años de edad): Los estudios clínicos de CYLATRON® no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o mayores para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

Insuficiencia renal (o falla): Se recomiendan las reducciones de dosis en pacientes recibiendo alfa interferones para melanoma con insuficiencia renal moderada y severa del 25% y 50%, respectivamente. CYLATRON® se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa. Si la función renal disminuye durante el tratamiento, la terapia con CYLATRON® debe interrumpirse.

Insuficiencia hepática (o falla): La seguridad y eficacia de CYLATRON® no han sido evaluadas en pacientes con disfunción hepática. Por tanto, CYLATRON® no debe ser usado en estos pacientes. (Ver secciones Contraindicaciones; Precauciones y Advertencias).

Preparación y administración de CYLATRON®:

CYLATRON® se presenta como un polvo de Peg-Interferón alfa-2b en concentraciones de 200 mcg por 0.5 mL o 300 mcg por 0.5 mL en viales para uso único. Cada vial debe ser reconstituido con 0.7 mL de diluente (agua estéril para inyección). Hasta reconstitución, la cantidad del medicamento disponible para uso es 200 o 300 microgramos por 0.5 mL. Hasta 0.5 mL de CYLATRON® pueden ser administrados para uso único.

Antes de su reconstitución CYLATRON® aparece como un sólido blanco en forma de tableta, entero, en pedazos, o como un polvo blanco.

Para reconstituir CYLATRON®: Use una jeringa estéril y una aguja para inyección, inyecte 0,7 ml del solvente LENTAMENTE, dentro del vial de CYLATRON® dirigiéndolo a la pared de vidrio del vial. Es mejor no dirigir el solvente directamente al sólido blanco o polvo dentro del vial o inyectar el líquido rápidamente, ya que esto causa una mayor cantidad de burbujas. La solución se verá turbia o con burbujas por algunos minutos. Mezcle el contenido del vial suavemente para completar la disolución del polvo. No lo agite, solo voltee el vial suavemente de arriba hacia abajo. El contenido debería estar ahora totalmente disuelto. Una vez la solución se haya asentado y todas las burbujas hayan desaparecido, usted debería tener una solución transparente con un pequeño anillo de burbujas diminutas en el borde superior. La dosis apropiada puede ser ahora retirada con una jeringa estéril e inyectada.

Una pequeña cantidad de la solución se pierde durante la medición y preparación de CYLATRON® en polvo. Es por esto que cada unidad contiene un exceso de diluente y de CYLATRON® para asegurar la dosis recomendada de 0,5 mL de CYLATRON® inyección. La concentración etiquetada estará contenida en los 0,5 mL de la solución reconstituida. La solución reconstituida para cada una de las presentaciones tendrá una concentración de 200 mcg/0,5 mL o 300 mcg/0,5 mL.

Como para todos los medicamentos parenterales, se debe inspeccionar visualmente la solución reconstituida antes de su administración. No se debe utilizar si presenta cambios de color. Deseche cualquier material no utilizado después de su apertura. CYLATRON® no se debe mezclar con otros productos inyectables.

Estabilidad de la solución reconstituida: La estabilidad química y física de la solución reconstituida ha sido demostrada por 24 horas entre 2 y 8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto reconstituido debe ser utilizado inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento previos al uso son de responsabilidad del usuario y normalmente no serán mayores de 24 horas entre 2 y 8 °C.

Medición de la dosis de CYLATRON® desde el polvo para inyección reconstituido: Voltee el vial y la jeringa hacia abajo en una mano. Esté seguro que el borde de la aguja está en la solución reconstituida de CYLATRON®. Su otra mano estará libre para mover el émbolo de la jeringa. Hale el émbolo lentamente hasta sacar del vial solo un poco más de la dosis prescrita. Mantenga la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba. Retire la jeringa de la aguja larga, dejando la aguja en el vial sin tocar el borde de la jeringa. Tome la aguja corta y ajústela firmemente en la punta de la jeringa. Retire la tapa protectora de la aguja y verifique si hay burbujas de aire en la jeringa. Si las hay, hale el émbolo un poco, golpee suavemente la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba, y nuevamente empuje el émbolo hasta que las burbujas desaparezcan. Empuje el émbolo lentamente hasta la dosis correcta. Coloque nuevamente el protector a la aguja, ponga la jeringa sobre una superficie plana.

Asegure que la solución se encuentra a temperatura ambiente hasta 25 ºC. Si la solución esta fría, caliente la jeringa entre sus manos. Inspeccione visualmente la solución reconstituida antes de aplicarla: no la use si hay algún cambio en la coloración o partículas en su interior. Usted está ahora listo para inyectar la dosis.

Inyectando la solución: Seleccione el sitio de la inyección. Los mejores sitios para inyectarse son los tejidos con una capa de grasa entre la piel y los músculos: el muslo, la superficie externa del brazo (se podría requerir la asistencia de otra persona para usar este sitio), el abdomen (excepto en el ombligo o en la cintura). Si usted es muy delgado(a) use solamente el muslo o la parte externa del brazo.

Cambie el sitio de la inyección con cada aplicación: Limpie y desinfecte el área de la piel donde se va a realizar la inyección. Espere a que seque el área seleccionada. Retire la tapa protectora de la aguja. Con una mano pellizque un pliegue de piel suelta. Con la otra mano sostenga la jeringa como si fuera un lápiz. Inserte la aguja en el área de piel pellizcada a un ángulo aproximado de 45 grados. Luego de que la aguja este dentro, retire la mano con la que está sosteniendo la piel y úsela para sostener la jeringa. Hale el embolo lentamente con una mano. Si sale sangre, la aguja ha entrado en un vaso sanguíneo, no inyecte en este sitio; saque la aguja y repita el proceso. Inyecte la solución, empujando el émbolo hasta abajo lentamente.

Saque la aguja rápidamente de la piel. Haga presión en el sitio de la inyección por unos segundos, con una gasa estéril o una curita. No realice masajes en el sitio de inyección Si hay sangrado, cubra el sitio con una cura adhesiva.

El vial y los materiales utilizados en la inyección, están diseñados para ser utilizados una sola vez, deben ser desechados. Bote las jeringas y las agujas en forma segura en un contenedor cerrado.

SOBREDOSIS: La experiencia con sobredosis de CYLATRON® es limitada.

Los pacientes que experimentaron sobredosis presentaron las siguientes reacciones adversas: Fatiga severa, dolor de cabeza, milagia, neutropenia y trombocitopenia. La máxima dosis única administrada fue de 14 mcg/kg.

PRESENTACIONES: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable. CYLATRON® 200 mcg Reg. San. No. INVIMA 2012M-0013325. CYLATRON® 300 mcg Reg. San. No. INVIMA 2012M-0013075. LPI-MK4031-SYL-PWi- 09-2015. Este documento fue revisado por última vez en Septiembre de 2015.

MERCK SHARP & DOHME

Bogotá, D.C. - Colombia

ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura entre 2°C y 8°C refrigerado, no congelar. Después de reconstituido puede mantenerse hasta 24 horas entre 2°C y 8°C.

DISPONIBILIDAD: CYLATRON® (Peg-Interferón alfa-2b) está disponible en las siguientes concentraciones: 200 mcg y 300 mcg en caja con un vial de medicamento, un vial de diluente, un set de administración estéril, más inserto.