COMPOSICIÓN: Cada VIAL contiene 20 mg de Dantroleno sódico.

CÓDIGO MIPRES: DANTROLENE 20 mg Polvo para inyeccción

Código MIPRES principio activo: 2317

Código MIPRES producto: 4353

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Dantroleno 20 mg está indicado junto con medidas de apoyo establecidas para el manejo del hipermetabolismo fulminante del músculo esquelético, el cual es característico de las crisis de hipertermia maligna en pacientes de todas las edades.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Distribución: No existe información disponible sobre el paso de Dantroleno a través de la barrera hematoencefálica. Cuando Dantroleno profiláctico intravenoso es aplicado como se indica, las concentraciones en sangre permanecen a un nivel cercano al estado estacionario durante 3 o más horas, después de que la infusión ha sido completada. En sangre y orina Dantroleno se encuentra en cantidades mesurables.

Metabolismo: Dantroleno sódico es metabolizado por el hígado. Basándose en los análisis de sangre entera y plasma, cantidades ligeramente mayores de Dantroleno se asocian a los glóbulos rojos más que a la fracción plasmática de la sangre. Cantidades significativas de Dantroleno están ligadas a las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina y dicha unión es fácilmente reversible. Sus principales metabolitos en los fluidos corporales son 5-hidrox dantroleno y un metabolito acetilamino de Dantroleno. Otro metabolito con una estructura desconocida parece estar relacionado con este último.

Eliminación: Se han establecido vías metabólicas específicas para la degradación y eliminación de Dantroleno en humanos. Dantroleno puede sufrir hidrólisis y posterior oxidación formando ácido nitrofenil-furoico. La semivida biológica de Dantroleno después de la administración intravenosa es variable; entre 4 y 8 horas bajo la mayoría de las condiciones experimentales.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: En la preparación nervio-músculo aislada se ha demostrado que Dantroleno 20 mg produce relajación afectando la respuesta contráctil del músculo en un sitio posterior a la unión mioneural. En el músculo esquelético Dantroleno disocia el mecanismo de acoplamiento excitación-contracción, posiblemente, al interferir con la liberación de Ca++ del retículo sarcoplásmico.

En el síndrome de hipertermia maligna inducida por anestésicos, la evidencia apunta a una anomalía intrínseca del tejido músculo esquelético. En personas con la afección se ha postulado que “agentes desencadenantes” (p. ej., anestésicos generales y agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes) producen un cambio al interior de las células y ello produce un aumento en el calcio mioplásmico. Esto activa procesos catabólicos celulares agudos que desencadenan una crisis de hipertermia maligna.

Una hipótesis dice que la adición de Dantroleno a las células musculares hipertérmicas malignas “desencadenadas” restablece un nivel normal de calcio ionizado en el mioplasma. La inhibición de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico con Dantroleno restablece el equilibrio de calcio mioplásmico, incrementando el porcentaje de calcio unido. De este modo, los cambios fisiológicos, metabólicos y bioquímicos asociados con la crisis de hipertermia maligna pueden ser revertidos o atenuados.

La experiencia clínica ha demostrado que los cambios característicos tempranos en signos vitales y/o gasometría, característicos de la hipertermia maligna, pueden aparecer durante o después de la anestesia y la cirugía, a pesar del uso profiláctico de Dantroleno y del cumplimiento de las prácticas actualmente aceptadas en el manejo del paciente. Estos signos son compatibles con la hipertermia maligna atenuada y responden a la administración adicional de Dantroleno por vía intravenosa. La administración de la dosis profiláctica recomendada de Dantroleno intravenoso en voluntarios sanos no estuvo asociada con cambios cardiorrespiratorios clínicamente significativos.

CONTRAINDICACIONES: Este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a los componentes de la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Categoría de embarazo C

Se ha demostrado que Dantroleno es embriocida en conejos y que disminuye la supervivencia de las crías en ratas, cuando se suministra a dosis 7 veces mayores a la dosis humana oral. No se han realizado estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. Dantroleno 20 mg debe ser usado durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo al feto.

Lactancia: Se ha detectado Dantroleno en la leche materna a concentraciones bajas (menores a 2 microgramos por mL) durante la administración intravenosa repetida por 3 días. Debido al potencial para posibles reacciones adversas serias de Dantroleno en infantes lactando, se debe tomar una decisión sobre si se interrumpe la lactancia o si se discontinúa el medicamento, teniendo presente la importancia del medicamento para la madre.

Fertilidad: Dantroleno sódico administrado a ratas macho y hembra a niveles de dosis de hasta 45 mg/kg/día (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria máxima recomendada en una base de mg/m2) no demostró efectos adversos en la fertilidad o en el rendimiento reproductivo en general.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Se debe advertir a los pacientes que pueden presentar disminución en la fuerza de agarre, debilidad de los músculos de las piernas y síntomas como aturdimiento mientras reciben Dantroleno. En caso de experimentar estas reacciones adversas, no se debe conducir ni utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Se han publicado casos esporádicos de fatalidad después de una crisis de hipertermia maligna incluso con el tratamiento intravenoso con Dantroleno. Las figuras de incidencia no están disponibles (la mortalidad por crisis de hipertermia maligna pre-Dantroleno fue de aproximadamente el 50%). Muchas de estas fatalidades fueron causadas por un reconocimiento tardío del síndrome, dosis inadecuadas, falta de terapias de soporte, enfermedad intercurrente y/o el desarrollo de complicaciones tardías como insuficiencia renal o coagulopatía intravascular diseminada. En algunos casos, existen datos insuficientes para descartar completamente un fracaso terapéutico de Dantroleno.

Existen reportes de fatalidad en crisis de hipertermia maligna, a pesar de una respuesta satisfactoria inicial al Dantroleno intravenoso, en los que se incluyen pacientes que no pudieron ser retirados del Dantroleno después del tratamiento inicial.

La administración de Dantroleno a voluntarios humanos está asociada con pérdida de la capacidad de agarre y debilidad en las piernas, al igual que adormecimiento y mareo.

Las siguientes reacciones adversas están según orden aproximado de gravedad:

Existen reportes esporádicos de edema pulmonar durante el tratamiento de la crisis de hipertermia maligna, en los que el volumen requerido de diluyente y manitol para suministrar Dantroleno intravenoso posiblemente contribuyó.

Existen reportes de tromboflebitis siguiendo a la administración intravenosa de Dantroleno; las figuras reales de incidencia no están disponibles. Se ha reportado necrosis tisular secundaria a la extravasación.

Existen reportes esporádicos de urticaria y eritema posiblemente asociados con la administración de Dantroleno IV. Se ha presentado un caso de anafilaxis.

Se han reportado reacciones en el sitio de la inyección (dolor, eritema, hinchazón), comúnmente debidas a la extravasación.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Dantroleno es metabolizado por el hígado y es teóricamente posible que su metabolismo sea incrementado por medicamentos que inducen enzimas microsomales hepáticas. No obstante, fenobarbital y diazepam no parecen afectar el metabolismo de Dantroleno. La fijación a proteínas plasmáticas no es alterada de modo significativo por diazepam, difenilhidantoina o fenilbutazona. La fijación a proteínas plasmáticas es reducida por warfarina y clofibrato, mientras que es aumentada por tolbutamida.

Se ha reportado colapso cardiovascular asociado con hiperpotasemia marcada en pacientes que reciben Dantroleno en combinación con bloqueadores de los canales de calcio. Se recomienda no usar la combinación de Dantroleno sódico I.V. y bloqueadores de los canales de calcio, como verapamilo, durante el manejo de crisis de hipertermia maligna.

La administración de Dantroleno puede potenciar bloqueo neuromuscular inducido por vecuronio.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: El uso de Dantroleno 20 mg en el manejo de la crisis de hipertermia maligna no substituye a las medidas de apoyo previamente conocidas. Estas medidas deben ser individualizadas pero, por lo general, es necesario discontinuar los agentes desencadenantes sospechosos, atender los incrementados requerimientos de oxígeno, manejar la acidosis metabólica, instituir el enfriamiento cuando sea necesario, monitorear la producción urinaria y monitorear el desequilibrio electrolítico.

Como no puede predecirse el efecto del estado de la enfermedad y de otros medicamentos en la debilidad musculoesquelética relacionada a Dantroleno, incluida la posible depresión respiratoria, los pacientes que reciben Dantroleno por vía intravenosa preoperatoriamente deben ser sometidos a un monitoreo de signos vitales.

Si los pacientes que han sido valorados como susceptibles a hipertermia maligna reciben Dantroleno, por vía intravenosa u oral preoperatoriamente, la preparación anestésica debe seguir un régimen estándar susceptible a la hipertermia maligna, incluida la evitación de agentes desencadenantes conocidos. El monitoreo de los primeros signos clínicos y metabólicos de hipertermia maligna está indicado porque es más posible atenuar la hipertermia maligna que prevenirla. Por lo general, estos signos requieren la administración adicional de Dantroleno por vía intravenosa.

Se debe tener cuidado para evitar la extravasación de la solución de Dantroleno a los tejidos circundantes debido al alto pH de la formulación intravenosa y al potencial de necrosis tisular.

Se deben tener precauciones al momento de comer en los días de la administración pues deglutir puede dificultarse y se han reportado casos de atoramiento. Se deben tener precauciones en la administración concomitante de tranquilizadores.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Dantroleno debe administrarse por inserción intravenosa rápida continua, comenzando a una dosis mínima de 1 mg/kg y continuando hasta que cedan los síntomas o hasta que la dosis máxima acumulada de 10 mg/kg sea alcanzada.

Si las anomalías fisiológicas y metabólicas reaparecen, el régimen puede repetirse. Es importante recordar que la administración de Dantroleno debe ser continua hasta que los síntomas desaparezcan. La dosis efectiva para revertir la crisis depende directamente del grado de susceptibilidad del paciente a la hipertermia maligna, la cantidad y el tiempo de exposición al agente desencadenante y del tiempo transcurrido entre la aparición de la crisis y el comienzo del tratamiento.

Dosis pediátrica: La experiencia hasta la fecha indica que la dosis de Dantroleno para pacientes pediátricos es la misma indicada para adultos.

Preoperatorio: Dantroleno puede ser administrado preoperatoriamente a los pacientes que han sido declarados como susceptibles a hipertermia maligna, como parte del manejo general del paciente, para prevenir o atenuar el desarrollo de signos clínicos y de laboratorio de hipertermia maligna.

La dosis profiláctica recomendada de Dantroleno es de 2.5 mg/kg, comenzando 1-1/4 hora, aproximadamente, antes de la anestesia prevista e infundida durante aproximadamente 1 hora. Esta dosis debería prevenir o atenuar el desarrollo de signos clínicos y de laboratorio de hipertermia maligna siempre que se sigan las precauciones generales, como evitar los agentes que desencadenan hipertermia maligna.

Es posible indicar Dantroleno adicional durante la anestesia y la cirugía debido a la aparición de signos clínicos tempranos y/o gases en sangre de hipertermia maligna o a causa de una cirugía prolongada. Las dosis adicionales deben ser individualizadas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Dado que Dantroleno debe ser administrado a una baja concentración en un gran volumen de líquido, no se pudo evaluar la toxicidad aguda de Dantroleno en animales. En estudios de 14 días (subagudos), la formulación intravenosa de Dantroleno fue relativamente no tóxica en ratas a dosis de 10 mg/kg/día y 20 mg/kg/día. Mientras que 10 mg/kg/día en perros por 14 días provocaron poca toxicidad, 20 mg/kg/día por 14 días causaron cambios hepáticos de cuestionable importancia biológica.

Los síntomas que pueden presentarse en caso de sobredosis incluyen, pero no se limitan a, debilidad muscular y alteraciones en el estado de conciencia (por ejemplo, letargo, coma), vómitos, diarrea y cristaluria.

Deben emplearse medidas generales de apoyo, en caso de sobredosis aguda.

Se deben administrar líquidos intravenosos en cantidades bastante grandes para evitar la posibilidad de cristaluria. Se debe mantener una vía aérea adecuada y se debe tener a mano equipo de reanimación artificial. Debe instaurarse un monitoreo electrocardiográfico y se debe observar cuidadosamente al paciente. La importancia de la diálisis en caso de sobredosis con Dantroleno es desconocida.

DESCRIPCIÓN: Dantroleno 20 mg es una formulación liofilizada, estéril, no pirogénica para inyección. Dantroleno está clasificado como un relajante que actúa directamente sobre el músculo esquelético por lo que se usa en el manejo del hipermetabolismo fulminante del músculo esquelético, el cual es característico de las crisis de hipertermia maligna en pacientes de todas las edades.

PRESENTACIÓN: Caja, 1 vial, 20 mg.

Naturaleza y contenido del envase: Caja por 6 viales de vidrio conteniendo 20 mg de Dantroleno cada uno.

Registro sanitario No.: Autorización de importación para más de un paciente - INVIMA.

Código único de medicamentos (CUM): N.A.

Código ATC: M03CA01

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a temperatura inferior a 25 °C.

Importador:

VESALIUS PHARMA S.A.S.