DARIVIH DARUNAVIR HUMAX
DARUNAVIR
Tabletas recubiertas
Caja, 60 Tabletas, 400 mg
Caja, 60 Tabletas, 600 mg
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COMPOSICIÓN:
Cada TABLETA recubierta contiene Darunavir 400 mg. Cada TABLETA recubierta contiene Darunavir 600 mg.
INDICACIONES: Tratamiento de la infección por el virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes adultos con experiencia en tratamiento antirretroviral. Darunavir Combinado con 100 mg de ritonavir y con otros agentes antiretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
PROPIEDADES:
Mecanismo de acción: Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.
FARMACOCINÉTICA:
Absorción: Después de su administración oral, la absorción de Darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-4,0 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de Darunavir solo fue aproximadamente de un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a Darunavir cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de Darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir es un 30% menor que cuando se administra con comida. Por tanto, las tabletas de Darunavir deben tomarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a Darunavir. Distribución: Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína a1-ácida del plasma. Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de Darunavir solo, fue 88,1 ± 59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día. Metabolismo: Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que Darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de Darunavir con ritonavir se debe al principio activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de Darunavir; todos ellos con una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de Darunavir contra el VIH de tipo salvaje. Eliminación: Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9% de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente, correspondieron a Darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de Darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir. Los aclaramientos intravenosos de Darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente. Población pediátrica: La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en un estudio con 74 pacientes pediátricos, entre 6 y 17 años de edad, que pesan al menos 20 kg y fueron previamente tratados, mostró que la dosis administrada de Darunavir/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de Darunavir comparable a la de adultos que habían recibido Darunavir 600 mg y ritonavir 100 mg, dos veces al día. La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en un estudio que incluyó 14 pacientes pediátricos, entre 3 a menos de 6 años de edad, previamente tratados y con un peso entre al menos 15 kg y menos de 20 kg, mostró que el resultado en la exposición a Darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de Darunavir/ritonavir dos veces al día. La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 12 pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV, de edades de entre 12 y menos de 18 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, mostró que la dosis administrada de Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día resulta en una exposición a Darunavir que era comparable a la alcanzada en los pacientes adultos que recibían Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Por tanto, se puede utilizar la misma dosis una vez al día en pacientes adolescentes previamente tratados de entre 12 y menos de 18 años de edad y al menos 40 kg de peso sin mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (DRVRAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l. *Mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V. La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 10 pacientes pediátricos previamente tratados, de 3 a menos de 6 años y con un peso de al menos 14 kg a menos de 20 kg, mostró que las dosis basadas en el peso como resultado de la exposición a Darunavir eran comparables a las alcanzadas en adultos que recibían Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Además, el modelo farmacocinético y la simulación de las exposiciones a Darunavir en los pacientes pediátricos a lo largo de las edades de 3 a menos de 18 años confirmó la exposición a Darunavir observada en los ensayos clínicos y permitió identificar las pautas posológicas de Darunavir/ritonavir una vez al día basadas en el peso para los pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 kg que eran pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV o previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia Darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+≥ 100 células x 106/l. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V. Población de edad avanzada: El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de Darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años) estudiado (n = 12 pacientes, edad ≥ 65 años). Sin embargo, en pacientes mayores de 65 años, estaban disponibles sólo datos limitados. Género: El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a Darunavir ligeramente mayor (16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente importante. Insuficiencia renal: Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina. Aunque Darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de Darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30– 60 ml/min, n=20). Insuficiencia hepática: Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiple con Darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de Darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh Clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de Darunavir fueron aproximadamente 55% (Child-Pugh Clase A) y 100% (Child-Pugh Clase B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo tanto, Darunavir se debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de Darunavir. Embarazo y posparto: La exposición a Darunavir total y ritonavir después de tomar Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue en general más baja durante el embarazo comparado con el posparto. Sin embargo, para Darunavir libre (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos estuvieron menos reducidos durante el embarazo comparado con el posparto, debido al aumento de la fracción libre de Darunavir durante el embarazo en comparación con el posparto.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a Darunavir o a cualquiera de sus excipientes.
REACCIONES ADVERSAS: En estudios previos, que incluyeron pacientes tratados previamente con TAR y que iniciaron tratamiento con Darunavir 600 mg y ritonavir 100 mg, dos veces al día, el 51,3% de los pacientes experimentó al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son: diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son: Insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia. En un análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de Darunavir 800 mg y ritonavir 100 mg, una vez al día, en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con Darunavir 600 mg y ritonavir 100 mg, dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en los pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en un análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con Darunavir 800 mg y ritonavir 100 mg, una vez al día, fue de 162,5 semanas. Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: Muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
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Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización |
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Clasificación de órganos del sistema MedDRA categoría de frecuencias |
Reacción adversa |
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Infecciones e infestaciones |
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Poco frecuente |
Herpes simple |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
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Poco frecuente |
Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucocitopenia |
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Rara |
Aumento del recuento de eosinófilos |
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Trastornos del sistema inmunológico |
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Poco frecuente |
Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, (medicamento) hipersensibilidad |
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Trastornos endocrinos |
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Poco frecuente |
Hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante del tiroides |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
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Frecuente |
Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia |
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Poco frecuente |
Gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica |
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Trastornos psiquiátricos |
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Frecuente |
Insomnio |
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Poco frecuente |
Depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido |
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Rara |
Estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación |
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Trastornos del sistema nervioso |
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Frecuente |
Cefalea, neuropatía periférica, mareos |
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Poco frecuente |
Letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia |
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Rara |
Síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño |
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Trastornos oculares |
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Poco frecuente |
Hiperemia conjuntival, xeroftalmía |
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Rara |
Alteración visual |
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Trastornos del oído y del laberinto |
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Poco frecuente |
Vértigo |
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Trastornos cardiacos |
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Poco frecuente |
Infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia |
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Rara |
Infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones |
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Trastornos vasculares |
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Poco frecuente |
Hipertensión, rubor |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
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Poco frecuente |
Disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta |
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Rara |
Rinorrea |
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Trastornos gastrointestinales |
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Muy frecuente |
Diarrea |
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Frecuente |
Vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia |
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Poco frecuente |
Pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral |
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Rara |
Estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral |
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Trastornos hepatobiliares |
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Frecuente |
Aumento de la alanina aminotransferasa |
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Poco frecuente |
Hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
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Frecuente |
Exantema(incluyendo macular, maculopapular, papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito |
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Poco frecuente |
Angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña |
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Raros |
DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma |
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No conocida |
Necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
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Poco frecuente |
Mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica |
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Rara |
Rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones |
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Trastornos renales y urinarios |
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Poco frecuente |
Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente |
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Rara |
Disminución del aclaramiento renal de la creatinina |
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
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Poco frecuente |
Disfunción eréctil, ginecomastia |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
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Frecuente |
Astenia, fatiga |
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Poco frecuente |
Pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor escalofríos |
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Rara |
Sensación anormal, xerosis |
INTERACCIONES: El perfil de interacción de Darunavir puede variar dependiendo de si se utiliza ritonavir o cobicistat como potenciador del fármaco. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de Darunavir y otros medicamentos pueden por lo tanto diferir dependiendo de si Darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat y debe tenerse precaución desde el primer momento de tratamiento, si se cambia el potenciador de ritonavir a cobicistat. Medicamentos que afectan a la exposición de Darunavir (con ritonavir como potenciador): Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de CYP3A. Por lo tanto, se espera que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A, aumenten el aclaramiento de Darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos componentes y a consecuencia, de Darunavir, provocando la pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencia. Los inductores CYP3A que están contraindicados incluyen, por ejemplo, rifampicina, Hierba de San Juan y lopinavir. La administración conjunta de Darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A, pueden disminuir el aclaramiento de Darunavir y ritonavir, lo cual provocaría un aumento de las concentraciones plasmáticas de Darunavir y ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con los inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe tener precaución con las interacciones que están descritas en la tabla de interacciones (por ejemplo: indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol). Medicamentos que afectan a la exposición de Darunavir (con cobicistat como potenciador): Darunavir y cobicistat se metabolizan a través de CYP3A y la administración de forma conjunta con inductores del CYP3A puede, por tanto, resultar en una exposición plasmática subterapéutica a darunavir. Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que Darunavir potenciado con ritonavir. Por esta razón, está contraindicada la administración de forma conjunta de Darunavir/cobicistat con medicamentos que son inductores potentes de CYP3A (por ejemplo: Hierba de San Juan, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína). No se recomienda la administración conjunta de darunavir/cobicistat con inductores del CYP3A leves a moderados (por ejemplo: Efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasona, y bosentán). Para la administración de forma conjunta con inhibidores fuertes del CYP3A, se aplican las mismas recomendaciones independientemente de si Darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat. Medicamentos que pueden estar afectados por Darunavir potenciado con ritonavir: Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de Darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas. Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho). El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de 14 veces la exposición sistémica a Darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto, Darunavir sólo se debe administrar en combinación con un potenciador farmacocinético. Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de Darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de Darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de Darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico. Aunque el efecto sobre CYP2C8 solo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de Darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico. Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración de forma conjunta con substratos de estos transportadores puede provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos compuestos (por ejemplo: dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán). Medicamentos que pueden estar afectados por Darunavir potenciado con cobicistat: Las recomendaciones de Darunavir potenciado con ritonavir son también adecuadas para Darunavir potenciado con cobicistat, con relación a los sustratos de CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3. Cobicistat 150 mg administrado concomitantemente con Darunavir 800 mg una vez al día, potencia los parámetros farmacocinéticos de Darunavir en una forma comparable a ritonavir. A diferencia de ritonavir, cobicistat no induce al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Tabla de Interacciones: Los estudios de interacciones se han realizado solamente en adultos. Algunos de los estudios de interacción (indicados con # en la tabla siguiente) se han llevado a cabo con dosis de Darunavir inferiores a las recomendadas o con un régimen diferente de dosificación. Por tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad. El perfil de interacción de Darunavir depende de si ritonavir o cobicistat se utiliza como potenciador farmacocinético. Por lo tanto, Darunavir puede tener diferentes recomendaciones para la medicación concomitante, dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o cobicistat. Ninguno de los estudios de interacción presentes en la tabla ha sido llevado a cabo con Darunavir potenciado con cobicistat. Se aplican las mismas recomendaciones, a no ser que se indique específicamente. Para mayor información sobre cobicistat, debe consultarse la ficha técnica de cobicistat. La siguiente tabla recoge las interacciones entre Darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%. En la siguiente tabla se especifica el potenciador farmacocinético específico cuando las recomendaciones difieren. Cuando la recomendación es la misma para Darunavir cuando se administra de forma conjunta con una dosis baja de ritonavir o con cobicistat, se utiliza el término “Darunavir potenciado”.
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Interacciones y dosis recomendadas con otros medicamentos |
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Medicamentos por áreas terapéuticas |
Interacción |
Recomendaciones relativas a la administración de forma conjunta |
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ANTIRRETROVIRALES DEL VIH |
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Inhibidores de la integrasa |
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Dolutegravir |
Dolutegravir AUC ↓ 32% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos |
Darunavir potenciado y dolutegravir se pueden utilizar sin ajustes de dosis. |
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Elvitegravir |
Elvitegravir AUC ↔ elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin 17% darunavir Cmax ↔ |
Cuando se utiliza darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en combinación con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser 150 mg una vez al día. No se debe utilizar Darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat en combinación con otro antirretroviral que requiera fármaco potenciador dado que no se ha establecido una recomendación de dosis para esta combinación. No se ha establecido la farmacocinética y recomendaciones de posología para distintas dosis de darunavir ni para elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de darunavir con dosis bajas de ritonavir a dosis distintas de 600/100 mg dos veces al día con elvitegravir. La administración de forma conjunta de darunavir con dosis bajas de ritonavir y elvitegravir en presencia de cobicistat no está recomendada. |
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Raltegravir |
Algunos de los estudios sugieren que raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir. |
Hasta el momento el efecto de raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. Darunavir potenciado se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis. |
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Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs) |
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Didanosina 400 mg una vez al día |
Didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ |
La combinación de darunavir potenciado y didanosina se puede utilizar sin ajustes de dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la administración de darunavir potenciado con alimentos. |
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Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día |
Tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% Tenofovir Cmax ↑ 24% # Darunavir AUC ↑ 21% # Darunavir Cmin ↑ 24% # Darunavir Cmax ↑ 16% (↑ Tenofovir a consecuencia del efecto sobre el transporte de MDR-1 en los túbulos renales) |
Puede estar indicado el control de la función renal cuando Darunavir potenciado se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos. La administración de forma conjunta de darunavir con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. |
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Abacavir Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina |
No se ha estudiado. Puesto que las diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos y darunavir potenciado. |
Darunavir de forma conjunta se puede utilizar con estos INTIs sin ajustar la dosis. La administración de forma conjunta de darunavir con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. |
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Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs) |
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Efavirenz 600 mg una vez al día |
Efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz Cmax ↑ 15% # Darunavir AUC ↓ 13% # Darunavir Cmin ↓ 31% # Darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz como consecuencia de la inhibición del CYP3A) (↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A) |
Puede estar indicado el control de la toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con efavirenz. Efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. No se recomienda la administración de forma conjunta con darunavir administrado conjuntamente con cobicistat. |
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Etravirina 100 mg dos veces al día |
Etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ |
La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis. No se recomienda la administración de forma conjunta de darunavir administrado conjuntamente con cobicistat. |
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Nevirapina 200 mg dos veces al día |
Nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% Nevirapina Cmax ↑ 18% # Darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos (↑ nevirapina como consecuencia de la inhibición del CYP3A) |
La combinación de darunavir administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis. No se recomienda la administración de forma conjunta de darunavir administrado conjuntamente con cobicistat. |
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Rilpivirina 150 mg una vez al día |
Rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% Rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ |
Darunavir potenciado y rilpivirina, se puede utilizar sin ajustes de dosis. |
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Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin coadministración adicional de dosis bajas de ritonavir† |
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Atazanavir 300 mg una vez al día |
Atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% Atazanavir Cmax ↓ 11% # Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔ Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día. |
La combinación de Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y atazanavir se puede administrar sin necesidad de ajustar la posología. Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4. |
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Indinavir 800 mg dos veces al día |
Indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% Indinavir Cmax ↔ # Darunavir AUC ↑ 24% # Darunavir Cmin ↑ 44% # Darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dos veces al día Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con indinavir 800 mg dos veces al día. |
Cuando se utilice en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día en caso de intolerancia. Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4. |
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Saquinavir 1.000 mg dos veces al día |
# Darunavir AUC ↓ 26% # Darunavir Cmin ↓ 42% # Darunavir Cmax ↓ 17% Saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día. |
No se recomienda combinar darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir. Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4. |
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Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con administración de forma conjunta de dosis bajas de ritonavir† |
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Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dos veces al día |
lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basado en valores de dosis no normalizados |
Debido a una disminución en la exposición (AUC) de darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de darunavir potenciado y la combinación de lopinavir/ritonavir está contraindicada. |
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ANTAGONISTAS DEL CCR5 |
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Maraviroc 150 mg dos veces al día |
Maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Las concentraciones de darunavir, ritonavir se mostraron en línea con los datos previos |
La dosis de maraviroc debería ser 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con darunavir potenciado. |
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ANESTÉSICOS |
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Alfentanilo |
No se ha estudiado. El metabolismo de alfentanilo es mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por darunavir potenciado. |
El uso concomitante de darunavir potenciado puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada. |
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ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS |
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Disopiramida Flecainida Mexiletina Propafenona Amiodarona Bepridilo Dronedarona Lidocaína (sistémica) Quinidina Ranolazina |
No se ha estudiado. Se espera que darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos. (inhibición CYP3A) |
Hay que tener precaución y, si es posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con Darunavir potenciado. Darunavir potenciado y amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaína sistémica, quinidina, o ranolazina está contraindicado. |
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Digoxina dosis única de 0,4 mg |
Digoxina AUC ↑ 61% digoxina Cmin ND digoxina Cmax ↑ 29% (↑ digoxina, posiblemente como consecuencia de la inhibición de la glicoproteína P) |
Puesto que la digoxina posee un índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible en caso de pacientes que toman tratamiento con darunavir potenciado. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto. |
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ANTIBIÓTICOS |
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Claritromicina 500 mg dos veces al día |
Claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% Claritromicina Cmax ↑ 26% # Darunavir AUC ↓ 13% # Darunavir Cmin ↑ 1% # Darunavir Cmax ↓ 17% Las concentraciones del metabolito 14OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con darunavir/ritonavir. (↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P) |
Se debe tener precaución cuando claritromicina se combina con darunavir potenciado. En los pacientes con insuficiencia renal se debe consultar la dosis recomendada en la Ficha Técnica de claritromicina. |
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ANTICOAGULANTES |
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Apixabán Etexilato de dabigatrán Rivaroxabán |
No se ha estudiado. La administración de forma conjunta de darunavir potenciado con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P) |
No se recomienda el uso de darunavir potenciado y estos anticoagulantes. |
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Warfarina |
No se ha estudiado. Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con darunavir potenciado. |
Se debería controlar el cociente internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con darunavir potenciado. |
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ANTIEPILÉPTICOS |
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Fenobarbital Fenitoína |
No se ha estudiado. Se prevé que fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y su potenciador. (dado que son inductores de las enzimas CYP450) |
Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos. El uso de estos medicamentos con darunavir/cobicistat está contraindicado. |
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Carbamazepina 200 mg dos veces al día |
Carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ |
No se recomienda ningún ajuste de dosis para darunavir/ritonavir. Si es necesario combinar darunavir/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de darunavir/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%. El uso de carbamazepina con Darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat está contraindicado. |
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ANTIDEPRESIVOS |
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Paroxetina 20 mg una vez al día Sertralina 50 mg una vez al día Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona |
Paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% Paroxetina Cmax ↓ 36% # Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔ Sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% Sertralina Cmax ↓ 44% # Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↓ 6% # Darunavir Cmax ↔ A diferencia de estos datos con darunavir/ritonavir, darunavir /cobicistat puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A). El uso concomitante de darunavir potenciado y estos antidepresivos puede aumentar las concentraciones de los antidepresivos (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A). |
Si los antidepresivos se administran junto con darunavir potenciado, la aproximación recomendada es un ajuste de la dosis del antidepresivo en base a una evaluación clínica de la respuesta del antidepresivo. Además, en los pacientes con una dosis estable de estos antidepresivos que inician tratamiento con Darunavir potenciado se debe vigilar la respuesta del antidepresivo. Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre conjuntamente darunavir potenciado con estos antidepresivos y puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidepresivo. |
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ANTIDIABÉTICOS |
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Metformina |
No se ha estudiado. Se espera que en base a consideraciones teóricas darunavir administrado conjuntamente con cobicistat aumente las concentraciones plasmáticas de metformina. (inhibición MATE1) |
Se recomienda una vigilancia estrecha de los pacientes y ajuste de la dosis de metformina en pacientes que estén tomando darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat. (no aplica para Darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir) |
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ANTIMICÓTICOS |
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Voriconazol |
No se ha estudiado. Ritonavir puede reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol. (inducción de las enzimas CYP450) Las concentraciones de voriconazol pueden aumentar o disminuir cuando se administra de forma conjunta darunavir administrado conjuntamente con cobicistat (inhibición de las enzimas CYP450) |
Voriconazol no se debe combinar con darunavir potenciado, a menos, que el balance beneficio-riesgo justifique el empleo de voriconazol. |
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Ketoconazol 200 mg dos veces al día |
Ketoconazol AUC ↑ 212% ketoconazol Cmin ↑ 868% Ketoconazol Cmax ↑ 111% # Darunavir AUC ↑ 42% # Darunavir Cmin ↑ 73% # Darunavir Cmax ↑ 21% (inhibición del CYP3A) |
Se recomienda precaución y monitorización clínica cuando se combine con Darunavir potenciado. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de ketoconazol no debe exceder los 200 mg. |
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Fluconazol Posaconazol |
No se ha estudiado. Darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas del antimicótico (inhibición de glicoproteína P) y posaconazol o fluconazol pueden aumentar las concentraciones de darunavir (inhibición de CYP3A). |
Se recomienda precaución y vigilancia clínica. |
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Itraconazol |
No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de itraconazol y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir e itraconazol (inhibición del CYP3A) |
Se recomienda precaución y monitorización clínica cuando se combine con darunavir potenciado. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los 200 mg. |
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Clotrimazol |
No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de clotrimazol y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o clotrimazol. darunavir AUC24h ↑ 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional) |
Se recomienda precaución y monitorización clínica, cuando se necesita la administración de forma conjunta de clotrimazol. |
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MEDICAMENTOS ANTIGOTA |
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Colchicina |
No se ha estudiado. El uso concomitante de colchicina y Darunavir potenciado puede aumentar la exposición a colchicina. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteínaP) |
Si se requiere administrar Darunavir potenciado en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con colchicina. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, el uso de colchicina con Darunavir potenciado está contraindicado. |
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ANTIMALÁRICOS |
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Artemeter/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas |
Artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinina AUC ↓ 18% dihidroartemisinina Cmin ↔ dihidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ |
La combinación de Darunavir potenciado y artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con precaución. |
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ANTIMICOBACTERIANOS |
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Rifampicina Rifapentina |
No se ha estudiado. Rifapentina y rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias (inducción de la enzima CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuida aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina. |
La combinación de rifapentina y darunavir potenciado no está recomendada. La combinación de rifampicina y darunavir potenciado está contraindicada. |
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Rifabutina 150 mg días alternos |
Rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin** ↑ ND rifabutina Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma de los grupos activos de rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito) En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable para rifabutina entre el tratamiento de 300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg días alternos en combinación con darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además, el AUC de la suma de los grupos activos de la rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable. No hay datos de comparación de la dosis de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg. (Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró junto con 100 mg de ritonavir y rifabutina (150 mg días alternos). |
En pacientes que reciben la combinación con darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de 300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos) y una mayor supervisión de las reacciones adversas relacionadas con rifabutina. En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina. Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH. Basado en el perfil de seguridad de Darunavir/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para Darunavir/ritonavir. En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a 300 mg/día. La administración de forma conjunta de Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat y rifabutina no está recomendada. |
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ANTINEOPLÁSICOS |
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Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus |
No se ha estudiado. Se espera que darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos (inhibición de CYP3A). |
Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que darunavir potenciado, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos asociados a estos agentes. Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos medicamentos con Darunavir potenciado. No se recomienda el uso concomitante de everolimus y darunavir potenciado. |
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ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO |
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Ticagrelor |
No se ha estudiado. La administración de forma conjunta con Darunavir potenciado puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a ticagrelor. |
La administración concomitante de darunavir potenciado con ticagrelor está contraindicada. Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo prasugrel). |
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ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS |
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Quetiapina |
No se ha estudiado. Se espera que darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos (inhibición de CYP3A). |
La administración concomitante de darunavir potenciado y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden llevar a un estado de coma. |
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Perfenazina Risperidona Tioridazina Pimozida Sertindol |
No se ha estudiado. Se espera que Darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos (inhibición de CYP2D6 y/o glicoproteína P). |
Puede ser necesaria una reducción de la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con darunavir potenciado. Está contraindicada la administración concomitante de darunavir potenciado y pimozida o sertindol. |
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ß-BLOQUEANTES |
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Carvedilol Metoprolol Timolol |
No se ha estudiado. Se espera que darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos ß- bloqueantes (inhibición de CYP2D6). |
Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir potenciado con ß-bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del ß-bloqueante. |
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BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO |
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Amlodipino Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo |
No se ha estudiado. Se prevé que Darunavir potenciado haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6) |
Se recomienda el control clínico de los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con darunavir potenciado. |
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CORTICOESTEROIDES |
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Fluticasona Budesonida |
En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaron considerablemente, mientras que los niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticoesteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal; esto también puede ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía P4503A, por ejemplo budesonida. Son todavía desconocidos los efectos de una alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir. |
No se recomienda la administración concomitante de Darunavir potenciado y estos glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos de los efectos sistémicos producidos por los corticoesteroides. Se debe considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide con una supervisión cuidadosa de los efectos sistémicos y locales o un cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato del CYP3A (por ejemplo, beclometasona). Además, en caso de retirada de los glucocorticoides, la reducción progresiva de la dosis debería ser realizada durante un periodo largo. |
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Dexametasona (por vía sistémica) |
No se ha estudiado. La dexametasona puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir (inducción del CYP3A). |
La combinación de dexametasona por vía sistémica y Darunavir potenciado se debe usar con precaución. |
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Prednisona |
No se ha estudiado. Darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de prednisona (inhibición de CYP3A). |
El uso concomitante de Darunavir potenciado con dosis bajas de ritonavir y prednisona puede aumentar el riesgo de desarrollo de efectos sistémicos corticoesteroides, incluyendo el síndrome de Cushing y la supresión adrenal. Se recomienda una vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir potenciado con corticoesteroides. |
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ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA |
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Bosentán |
No se ha estudiado. El uso concomitante de bosentán y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán. Se espera que bosentán reduzca las concentraciones plasmáticasa de darunavir y/o su farmacopotenciador. (inducción de CYP3A) |
Se debe controlar la tolerabilidad de los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con darunavir y dosis bajas de ritonavir. La administración de forma conjunta de darunavir administrado conjuntamente con cobicistat y bosentán no está recomendada. |
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VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA |
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Inhibidores de la proteasa NS3-4A |
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Telaprevir 750 mg cada 8 horas |
Telaprevir AUC ↓ 35% telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40% |
No se recomienda administrar de forma conjunta Darunavir potenciado con telaprevir. |
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Boceprevir 800 mg tres veces al día |
Boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36% |
No se recomienda administrar de forma conjunta Darunavir potenciado con boceprevir. |
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Simeprevir |
Simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ? La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento sólo con simeprevir. |
No se recomienda administrar de forma conjunta darunavir potenciado y simeprevir. |
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PRODUCTOS DE FITOTERAPIA |
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Hipérico (Hypericum perforatum) |
No se ha estudiado. Se prevé que el hipérico produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir o de su potenciador farmacocinético. (inducción del CYP450) |
Darunavir potenciado administrado de forma conjunta no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan. |
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INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA |
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Lovastatina Simvastatina |
No se ha estudiado. Se espera que las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con darunavir potenciado. (inhibición del CYP3A) |
El aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de darunavir potenciado con lovastatina y simvastatina. |
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Atorvastatina 10 mg una vez al día |
Atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces # darunavir |
Si se desea administrar atorvastatina junto a darunavir potenciado, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica. |
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Pravastatina dosis única de 40 mg |
Pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% ¶ se multiplicó 5 veces sólo en un subgrupo limitado de sujetos |
Cuando se requiera administrar de forma conjunta pravastatina con darunavir potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad. |
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Rosuvastatina 10 mg una vez al día |
Rosuvastatina AUC ↑ 48%¦ rosuvastatina Cmax ↑ 144%¦ ¦ en base a datos publicados |
Cuando se requiera administrar de forma conjunta rosuvastatina con darunavir potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad. |
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ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2 |
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Ranitidina 150 mg dos veces al día |
# darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ |
Darunavir potenciado se puede administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin ajustes de dosis. |
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INMUNOSUPRESORES |
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Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus |
No se ha estudiado. La exposición a estos inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con Darunavir potenciado. (inhibición CYP3A) |
En caso de administrar de forma conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor. El uso concomitante de everolimus y darunavir potenciado no está recomendado. |
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BETA AGONISTAS INHALADOS |
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Salmeterol |
No se ha estudiado. El uso concomitante de salmeterol y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol |
No se recomienda el uso concomitante de salmeterol y darunavir potenciado. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal. |
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ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS |
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Metadona dosis única de entre 55 mg y 150 mg una vez al día |
R(-) metadona AUC ↓ 16% R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24% Darunavir/cobicistat, por el contrario, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de metadona (ver Ficha Técnica de cobicistat). |
No se requieren ajustes en la dosis de metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con darunavir potenciado. Sin embargo, puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes. |
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Buprenorfina/naloxona 8/2 mg–16/4 mg una vez al día |
Buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxona AUC ↔ naloxona Cmin ND naloxona Cmax ↔ |
No se ha establecido la importancia clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra con darunavir potenciado, pero se recomienda una cuidadosa supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea. |
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ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS |
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Etinilestradiol Noretindrona 35 µg/1 mg una vez al día |
etinilestradiol AUC ↓ 44% etinilestradiol Cmin ↓ 62% etinilestradiol Cmax ↓ 32% noretindrona AUC ↓ 14% noretindrona Cmin ↓ 30% noretindrona Cmax ↔ |
Se recomienda emplear métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con darunavir potenciado. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno. |
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INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5) |
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Para el tratamiento de la disfunción eréctil Avanafilo Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo |
En un estudio de interacción#, se constató una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de 100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo administrado de forma conjunta con darunavir y dosis bajas de ritonavir. |
La combinación de avanafilo y darunavir potenciado está contraindicada. La administración simultánea de otros inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil con darunavir potenciado se debe hacer con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de darunavir potenciado y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a 25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en 72 horas. |
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Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar Sildenafilo Tadalafilo |
No se ha estudiado. El uso concomitante de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y administrado de forma conjunta darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo (inhibición de CYP3A) |
No se ha establecido una dosis segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar administrado de forma conjunta con darunavir potenciado. Hay un incremento potencial de reacciones adversas asociadas a sildenafilo (incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de Darunavir potenciado y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. No se recomienda la coadministración de tadalafilo con darunavir potenciado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. |
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INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES |
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Omeprazol 20 mg una vez al día |
# Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔ |
Darunavir potenciado se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis. |
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SEDANTES/HIPNÓTICOS |
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Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam |
No se ha estudiado. Los sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A. La administración de forma conjunta con darunavir potenciado puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos. Si darunavir potenciado se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiacepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3-4 veces los niveles plasmáticos de midazolam. |
Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir potenciado con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos. Si darunavir potenciado se administra de forma conjunta con midazolam parenteral, se debe administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento. Está contraindicado el uso de darunavir potenciado con triazolam o midazolam oral. |
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† En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de Darunavir con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (por ejemplo: (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa. |
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PRECAUCIONES: A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión. Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia. Darunavir se debe administrar siempre por vía oral con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína a1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína a1-ácido. Pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral (TAR) - administración una vez al día: Darunavir, en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, una vez al día, en pacientes previamente tratados con TAR, no se debería usar en quienes tengan una o más mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir o con una carga viral = 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l. En esta población no se han estudiado las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOS) aparte de las combinaciones con = 2 ITIANS. La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada. Población pediátrica: No se recomienda el uso de Darunavir en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso. Embarazo: Categoría C de riesgo FDA en todos los trimestres. Se debe utilizar Darunavir durante el embarazo, solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de Darunavir. Población de edad avanzada: Se dispone de información limitada sobre el uso de Darunavir en pacientes con edad mayor o igual a 65 años, por lo cual, la administración de Darunavir a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la mayor frecuencia de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones. Exantemas cutáneos graves: Se han notificado exantemas cutáneos graves, algunos de ellos con fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones, se han notificado DRESS (síndrome de hipersensibilidad sistémico con eosinofilia) y síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada. El tratamiento con Darunavir debe suspenderse inmediatamente si aparecen signos o síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a: Exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia. El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en Darunavir/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con Darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin Darunavir. Darunavir contiene una molécula de sulfonamida, por lo tanto, se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas. Hepatotoxicidad: Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej., hepatitis aguda, hepatitis citolítica) con la administración de Darunavir. Los pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática, como reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar la información relevante de estos medicamentos. Previamente al inicio de la terapia con Darunavir, utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se deben realizar las pruebas de laboratorio necesarias y los pacientes deben, asimismo, ser monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con Darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir. Si existe evidencia de una nueva disfunción hepática o empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan Darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.
DOSIFICACIÓN: El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con Darunavir, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico. Darunavir debe administrarse siempre por vía oral junto con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia, debe consultarse el resumen de las características del producto de ritonavir, antes de instaurar el tratamiento con Darunavir. Pacientes adultos sin tratamiento ARV previo (naïve): La dosis oral recomendada de Darunavir es de 800 mg, tomados con ritonavir 100 mg, una vez al día, con los alimentos. Pacientes adultos previamente tratados con TAR: La dosis de Darunavir, en adultos previamente tratados con TAR, se presenta en la siguiente tabla.
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Dosis recomendada de Darunavir/ritonavir en pacientes adultos previamente tratados con TAR |
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Resistencia basal |
Formulación y dosis recomendada |
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Sin mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir* |
Darunavir 800 mg con ritonavir 100 mg, una vez al día, con alimentos |
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Con al menos una mutación asociada a resistencia a Darunavir* o sin información basal de resistencia |
Darunavir 600 mg con ritonavir 100 mg, dos veces al día, con alimentos |
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*Mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V. |
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Pacientes pediátricos: Darunavir no debe utilizarse en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad. Pacientes pediátricos, con un peso mayor o igual a 15 kilogramos (kg) y menor de 30 kg, sin tratamiento ARV previo (naïve) o previamente tratados con TAR, sin mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir*: Darunavir 600 mg con ritonavir 100 mg, una vez al día, con alimentos. Pacientes pediátricos, con un peso mayor o igual a 40 kilogramos (kg), sin tratamiento ARV previo (naïve) o previamente tratados con TAR, sin mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir*: Darunavir 800 mg con ritonavir 100 mg, una vez al día, con alimentos. Pacientes pediátricos, con un peso mayor o igual a 40 kilogramos (kg) previamente tratados con TAR, con al menos una mutación asociada a resistencia a Darunavir*: Darunavir 600 mg con ritonavir 100 mg, dos veces al día, con alimentos. *Mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V. Población de edad avanzada: En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, en este grupo de edad Darunavir se debe usar con cuidado. Insuficiencia hepática: Darunavir tiene metabolismo hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis. Sin embargo, Darunavir se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un aumento de la exposición de Darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar Darunavir en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C). Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Pacientes embarazadas: La dosis oral recomendada de Darunavir es de 600 mg, tomados con ritonavir 100 mg, dos veces al día, con los alimentos. Darunavir 800 mg tomado con ritonavir 100 mg una vez al día, solo debe considerarse en ciertas mujeres embarazadas que ya están en un régimen estable de Darunavir 800 mg con ritonavir 100 mg una vez al día, antes del embarazo, están virológicamente suprimidas (ARN del VIH-1 < de 50 copias/ml), y en quienes un cambio a Darunavir 600 mg con ritonavir 100 mg, dos veces al día, puede comprometer la tolerabilidad o el cumplimiento.
SOBREDOSIFICACIÓN: No existe un antídoto específico para la sobredosis con Darunavir. El tratamiento de la sobredosis con Darunavir consiste en medidas generales de apoyo, incluyendo control de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente.
PRESENTACIÓN: DARIVIH® 400 mg: Caja plegadiza con un frasco PEAD blanco, con foil de aluminio plastificado y cubierto con una sólida película PEBD y con tapa push down en PP por 60 tabletas recubiertas. Caja plegadiza con un blíster PVC/PE/PVDC/aluminio por 60 tabletas recubiertas. Caja plegadiza con un blíster PVC/PE/PVDC/aluminio por 100 tabletas recubiertas (Reg. San. INVIMA 2018M-0018273). DARIVIH® 600 mg: Caja plegadiza con un frasco PEAD blanco, con foil de aluminio plastificado y cubierto con una sólida película PEBD y con tapa push down en PP por 60 tabletas recubiertas. Caja plegadiza con un blíster PVC/PE/PVDC/aluminio por 60 tabletas recubiertas. Caja plegadiza con un blíster PVC/PE/PVDC/aluminio por 100 tabletas recubiertas (Reg. San. INVIMA 2018M-0018269).
HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.
CONSERVACIÓN: Almacenar a temperaturas no mayores de 30 °C.
