COMPOSICIÓN:

Cada mL de DEXMETINOVA® 400 µg/100 mL, contiene 4,72 µg de dexmedetomidina clorhidrato, equivalentes a 4,0 µg de dexmedetomidina base. Cada frasco vial por 100 mL contiene 472 µg de dexmedetomidina clorhidrato, equivalentes a 400 µg de dexmedetomidina como base.

INDICACIONES: Sedación de pacientes con y sin ventilación mecánica en unidades de cuidado intensivo (UCIs), quirófanos y procedimientos diagnósticos. Sedación de pacientes en unidades de cuidado intensivo (UCIs), o en salas de cirugía durante procedimientos quirúrgicos o de diagnóstico.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: La dexmedetomidina activa los receptores a2-adrenérgicos y provoca la disminución del tono simpático, con una atenuación de las respuestas neuroendocrinas y hemodinámicas asociadas a la anestesia y la cirugía; que reduce los requisitos de anestésicos y opiáceos; y causa sedación y analgesia.

FARMACOCINÉTICA: Después de la administración intravenosa, la dexmedetomidina exhibe los siguientes parámetros farmacocinéticos: Una fase de distribución rápida, con una vida media de distribución (t1/2) de aproximadamente 6 minutos; una vida media de eliminación (t1/2) de aproximadamente 2 horas; y volumen de distribución en estado estacionario (Vss) es de 118 litros aproximadamente. El aclaramiento se estima en aproximadamente 39 L/h. El peso corporal medio asociado a esta estimación del aclaramiento fue de 72 kg. La dexmedetomidina presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 0,2 a 0,7 µg/kg/hora cuando se administra por infusión intravenosa durante un máximo de 24 horas. La Tabla 8 muestra los principales parámetros farmacocinéticos cuando se infundió dexmedetomidina HCl (después de la dosis de carga apropiadas) en las tasas de infusión de mantenimiento de 0,17 µg/kg/h (concentración plasmática objetivo de 0,3 ng/mL) durante 12 y 24 horas, 0,33 µg/kg/h (concentración plasmática objetivo de 0,6 ng/mL) durante 24 horas, y 0,70 µg/kg/h (concentración plasmática objetivo de 1,25 ng/mL) durante 24 horas. En otros estudios, los parámetros farmacocinéticos después de la dosis de mantenimiento de dexmedetomidina HCl de 0,2 a 1,4 µg/kg/h por > 24 horas fueron similares a los parámetros farmacocinéticos después de la dosis de mantenimiento de dexmedetomidina HCl por < 24 horas. Los valores de aclaramiento (CL), volumen de distribución (V), y t1/2 eran 39,4 L/h, 152 L, y 2,67 horas, respectivamente. Distribución: El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) para la dexmedetomidina fue aproximadamente 118 L. La unión de la dexmedetomidina a las proteínas se evaluó en el plasma de sujetos masculinos y femeninos sanos normales. La unión a proteína promedio fue del 94% y se mantuvo constante en las distintas concentraciones plasmáticas analizadas. La unión a proteínas fue similar en hombres y mujeres. La fracción de dexmedetomidina que se une a las proteínas plasmáticas fue significativamente menor en pacientes con insuficiencia hepática en comparación con los sujetos sanos. El potencial para desplazar a la dexmedetomidina de la unión de proteínas por fentanilo, ketorolaco, teofilina, digoxina y lidocaína se investigó in vitro y no se observaron cambios significativos en la unión a proteínas plasmáticas de la dexmedetomidina. El potencial para el desplazamiento de la unión de proteínas de la fenitoína, warfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina y digoxina por la dexmedetomidina se exploró in vitro y ninguno de estos compuestos parecía ser desplazado significativamente por la dexmedetomidina. Metabolismo: La dexmedetomidina sufre una biotransformación casi completa con muy poca dexmedetomidina excretada sin cambios en la orina y heces. La biotransformación implica tanto la glucuronidación directa, así como el metabolismo mediado por el citocromo P450. Las principales vías metabólicas de la dexmedetomidina son: N-glucuronidación directa a metabolitos inactivos; hidroxilación alifática (mediada principalmente por el CYP2A6) de la dexmedetomidina para generar 3-hidroxi-dexmedetomidina, el glucurónido de 3-hidroxi-dexmedetomidina y 3-carboxi-dexmedetomidina; N-metilación de la dexmedetomidina para generar 3-hidroxi-N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi-N-metil-dexmedetomidina y dexmedetomidina N-metil-O-glucurónido. Eliminación: La vida media de eliminación terminal (t1/2) de la dexmedetomidina es de aproximadamente 2 horas y el aclaramiento se estima en aproximadamente 39 L/h. Un estudio de balance de masas demostró que tras nueve días se recuperó una media de 95% de la radiactividad en la orina y 4% en las heces, después de la administración intravenosa de dexmedetomidina radiomarcada. No se detectó dexmedetomidina sin cambios en la orina. Aproximadamente el 85% de la radioactividad recuperada en la orina se excretó dentro de las 24 horas después de la infusión. El fraccionamiento de la radiactividad excretada en la orina demostró que los productos de N-glucuronidación representaron aproximadamente el 34% de la excreción urinaria acumulativa. Además, la hidroxilación alifática del fármaco original para formar 3-hidroxi-dexmedetomidina, el glucurónido 3-hidroxi-dexmedetomidina y el ácido-3-carboxílico de dexmedetomidina juntos representaron aproximadamente el 14% de la dosis hallada en la orina. La N-metilación de la dexmedetomidina para formar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi-N-metil dexmedetomidina y N-metil-O-glucurónido dexmedetomidina representó aproximadamente el 18% de la dosis en la orina. El propio metabolito N-Metil era un componente circulante menor y no fue detectado en la orina. Aproximadamente el 28% de los metabolitos urinarios no se han identificado.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a la dexmedetomidina. Precauciones y advertencias: Monitoreo: Hacer monitoreo continuo de los pacientes mientras reciben DEXMETINOVA® premezclada. Bradicardia y paro sinusal: Se han producido en voluntarios jóvenes sanos con elevado tono vagal o con diferentes vías de administración, por ejemplo, rápida administración intravenosa o bolo. Hipotensión y bradicardia: Puede requerir intervención médica. Puede ser más pronunciado en pacientes con hipovolemia, diabetes mellitus o hipertensión crónica y en los ancianos. Usar con precaución en pacientes con bloqueo cardiaco avanzado o disfunción ventricular severa. La co-administración con otros vasodilatadores o agentes cronotrópicos negativos: Usar con precaución debido a los efectos farmacodinámicos aditivos. Hipertensión transitoria: Observado principalmente durante la dosis de carga. Considere la posibilidad de reducir la velocidad de carga de la infusión. Excitabilidad: Los pacientes pueden excitarse/alertarse con estimulación; esto por sí solo no debe ser considerar como falta de eficacia. La exposición prolongada a la dexmedetomidina más allá de 24 horas puede estar asociado con la tolerancia y taquifilaxia y un aumento en los eventos adversos relacionados con la dosis.

REACCIONES ADVERSAS: La base de datos de seguridad contiene 106 estudios clínicos llevados a cabo en más de 30 países en Europa, Norteamérica, Sudamérica, Oriente Medio, África y el Lejano Oriente. También se incluyeron estudios llevados a cabo en Australia, Nueva Zelanda y Japón. Está compuesta por 18 estudios en unidades de cuidados intensivos (UCI), 45 estudios no-UCI y 43 estudios en fase I que incluyen 19 estudios farmacocinético (PK), 15 estudios farmacodinámicos (PD) y otros 9 estudios realizados en voluntarios sanos. Son evaluados más de 7.500 sujetos en estudio que recibieron un medicamento inyectable, dexmedetomidina, placebo o un comparador (midazolam o propofol), además de los estudios donde los datos no se agruparon para el análisis de seguridad. En total: 2.103, 2.230 y 432 sujetos en los datos combinados recibieron dexmedetomidina a diferentes dosis y duraciones en la UCI, no-UCI y en los estudios con voluntarios, respectivamente (Tabla 1). Además, hay más de 1 millón de exposiciones a dexmedetomidina, con base en las ventas, principalmente en los EE.UU. desde 1999.

En los estudios doble ciego en UCI controlados con comparador se administró una dosis de hasta 1,4 µg/kg/h durante 14 días en 3 estudios y 30 días en 1 estudio. La mayoría de los otros estudios en UCI, se llevaron a cabo con un nivel máximo de dosis de 0,7 µg/kg/h durante un máximo de 24 horas. El programa de dosificación en los estudios no-UCI fueron variables, algunos sujetos recibieron un solo bolo de dexmedetomidina y otras pacientes reciben una infusión continua, a veces durante varias horas. Los estudios no-UCI con infusiones se basan comúnmente en las concentraciones plasmáticas objetivo (en su mayoría entre 0,2 a 0,6 ng/mL) aunque las dosis reales fueron variables (Tabla 2).

La mayoría de los sujetos recibieron dexmedetomidina durante menos de 24 horas, incluyendo una proporción significativa de los sujetos en los estudios UCI doble ciego controlados con comparador. 112 sujetos recibieron dexmedetomidina durante más de 5 días y sólo 22 sujetos por más de 10 días. Muy pocos sujetos requirieron sedación continua por más de 14 días. La exposición más larga a la dexmedetomidina fue de 15,6 días. En estudios no-UCI casi todas las infusiones continuas fueron más cortas de 24 horas.

Reporte de Reacciones adversas: En las tablas 4 y 5 se detalla el número de sujetos en todos los estudios de la UCI (placebo y comparador controlado) que experimentaron una reacción adversa y las RA (Reacciones Adversas) con una incidencia > 2% y estadística y significativamente mayores que el comparador:

Las dos reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con dexmedetomidina fueron bradicardia (23,7%) e hipotensión (21,7%). Estas reacciones adversas fueron más frecuentes que en los pacientes tratados con propofol (9,8% bradicardia e hipotensión 11,9%) o midazolam (bradicardia e hipotensión 11.9% 17.3%).

Sobre la base de más de 1,5 millones de días de tratamiento de pacientes con dexmedetomidina en todo el mundo, el número de informes de casos individuales recibidos en este período es de 978 e incluyó en total 1497 efectos adversos, 731 de los cuales fueron graves y 766 de los cuales no fueron graves. Los eventos más frecuentes fueron hipotensión, incluida en 358 informes y bradicardia incluida en 221 informes. La hipertensión está incluida en 65 informes, el aumento de la aspartato aminotransferasa en 58, el aumento de la alanina aminotransferasa en 34, el aumento de la bilirrubina en sangre en 33 y función hepática anormal en 29 informes. La exposición prolongada a la Dexmedetomidina más allá de 24 horas puede estar asociado con la tolerancia y taquifilaxia y un aumento en los eventos adversos relacionados con la dosis.

INTERACCIONES: Anestésicos, sedantes, hipnóticos y opiáceos: La administración conjunta de dexmedetomidina clorhidrato con anestésicos, sedantes, hipnóticos y opioides es probable que conduzca a un aumento de los efectos. Estudios específicos han confirmado estos efectos con sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanilo y midazolam. Se han demostrado que no hay interacciones farmacocinéticas entre dexmedetomidina clorhidrato e isoflurano, propofol, alfentanilo y midazolam. Sin embargo, debido a las posibles interacciones farmacodinámicas, cuando se co-administran con dexmedetomidina clorhidrato, puede ser requerido una reducción en la dosis de DEXMETINOVA® 400 µg/100 mL o del anestésico, sedante, hipnótico u opioide concomitante.

Sevoflurano: La dexmedetomidina (0.7 ng/mL) disminuyó la Concentración Alveolar Mínima (CAM) de sevoflurano en un 17% de los pacientes sometidos a cirugía electiva.

Isoflurano: Infusiones de dosis altas y bajas de dexmedetomidina disminuyeron la concentración de la espiración final de isoflurano en un 31%-50%, respectivamente, necesaria para obtener la respuesta deseada en el 50% de los sujetos sanos.

Isoflurano: La dexmedetomidina redujo la CAM del isoflurano en un 47% de los pacientes que también recibieron tiopental y alfentanilo como agentes de inducción.

Midazolam: En individuos sanos, el efecto del midazolam en combinación con la dexmedetomidina sobre la sedación fue sinérgica, con un mayor grado de sinergia que ocurre en los niveles inferiores de la sedación. A mayores grados de sedación, el aumento del efecto de la dexmedetomidina en el midazolam fue menos pronunciado.

Propofol: En individuos sanos, la dexmedetomidina reduce las concentraciones de propofol requeridas para la sedación y la supresión de la respuesta motora en aproximadamente la mitad. Las dosis de propofol requeridas para la sedación y la inducción de la anestesia pueden ser reducidas en la presencia de dexmedetomidina.

Morfina: La dexmedetomidina reduce las dosis de morfina que requiere el 43%-52% de los pacientes ingresados en la UCI.

Alfentanilo: En la presencia de dexmedetomidina, se necesita menos alfentanilo para producir el mismo grado de alivio del dolor; por lo tanto, alfentanilo puede reducirse cuando se co-administra con dexmedetomidina.

Fentanilo: En los pacientes que requieren sedación atención anestésica monitorizada, la dexmedetomidina reduce las dosis de fentanilo requerida en un 43% -44%.

Bloqueadores neuromusculares: La administración de dexmedetomidina clorhidrato durante 45 minutos a una concentración en plasma de 1 ng/mL, no da lugar a aumentos clínicamente significativos en la magnitud del bloqueo neuromuscular asociada con la administración de rocuronio.

Medicamentos unidos a proteínas: La interacción farmacocinética es poco probable. Hay cambios insignificantes en la unión a proteína de la dexmedetomidina in vitro con fentanilo, ketorolaco, teofilina, digoxina o lidocaína. Por el contrario, el desplazamiento de unión a proteínas es insignificante para fenitoína, warfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina, digoxina o por la dexmedetomidina in vitro.

PRECAUCIONES: DEXMETINOVA® 400 µg/100 mL debe ser administrada solamente por expertos en el manejo de pacientes en cuidados intensivos o en sala de operaciones. Debido a los efectos farmacológicos conocidos de la dexmedetomidina los pacientes deben estar bajo constante observación mientras reciben DEXMETINOVA® 400 µg/100 mL.

Efectos cardiovasculares: Informes de hipotensión y bradicardia se han asociado con la infusión de dexmedetomidina. Si se requiere la intervención médica, el tratamiento puede incluir la disminución o detener la infusión del medicamento, el aumento de la tasa de administración de líquidos intravenosos, la elevación de las extremidades inferiores y/o el uso de vasopresores. Debido a que la dexmedetomidina puede aumentar la bradicardia inducida por estímulos vagales, la intervención con agentes anticolinérgicos intravenosos (por ejemplo, atropina, glucopirrolato) debe ser considerada para modificar el tono vagal. Episodios de bradicardia y paro sinusal han sido asociados con la infusión de dexmedetomidina en adultos jóvenes y saludables con alto tono vagal o con otras vías de administración, incluyendo la rápida infusión intravenosa.

Se debe tener precaución en la administración de dexmedetomidina a pacientes con avanzado bloqueo cardíaco. Otras arritmias o trastornos del ritmo observados en la terapia con dexmedetomidina en el 1% de pacientes o menos incluyen (pero no se limitan a) taquicardia supraventricular y ventricular, fibrilación auricular, extrasístoles, y paro cardiaco. Hipertensión transitoria asociada con los efectos Vasoconstrictores periféricos iniciales de dexmedetomidina se ha observado con la dosis de carga. El tratamiento de esta hipertensión generalmente no es necesario, pero puede justificar una reducción en la dosis de carga o de la velocidad de infusión. Se debe tener precaución al administrar DEXMETINOVA® 400 µg/100 mL a pacientes con bloqueo cardíaco avanzado y/o disfunción ventricular severa. Debido a que la dexmedetomidina disminuye la actividad del sistema nervioso simpático, la hipotensión y/o la bradicardia pueden a ser más pronunciadas en pacientes con hipovolemia, diabetes mellitus o hipertensión crónica y en pacientes de edad avanzada.

Excitabilidad: Algunos pacientes que reciben dexmedetomidina se han observado excitables y en alerta cuando se estimulan. Esto por sí solo no debe ser considerado como prueba de falta de eficacia en ausencia de otros signos y síntomas clínicos.

Síndrome de abstinencia: Manifestaciones de abstinencia similares a las reportados para otros agentes 2-adrenérgicos, como la clonidina, son nerviosismo, agitación, dolor de cabeza, rápido aumento de la presión arterial y elevación de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas si se administra dexmedetomidina crónicamente y se detiene de manera abrupta. La seguridad y eficacia de la infusión de dexmedetomidina durante más de 24 horas no han sido evaluadas y el medicamento no está indicado para las infusiones que duran más de 24 horas. No fueron evidentes síntomas de abstinencia después de la interrupción de infusiones a corto plazo de Dexmedetomidina clorhidrato (<6 horas).

Tolerancia y taquifilaxia: El uso de la Dexmedetomidina por más de 24 horas se ha asociado con tolerancia y taquifilaxia, así como un aumento dosis-dependiente de las reacciones adversas.

Insuficiencia hepática: Como el aclaramiento de la Dexmedetomidina clorhidrato disminuye con la severidad de la insuficiencia hepática, la reducción de la dosis debe ser considerada en pacientes con insuficiencia hepática.

DOSIFICACIÓN: DEXMETINOVA® 400 µg/100 mL es una solución estéril y apirógena de dexmedetomidina clorhidrato premezclada con solución de isotónica de cloruro de sodio al 0.9% y lista para usar.

Premedicación para el procedimiento anestésico; pacientes no intubados: Inicial, infusión de carga de 1 µg/kg intravenoso durante 10 minutos; para los procedimientos menos invasivos (es decir, cirugía oftálmica), infusión de carga inicial de 0,5 µg/kg Intravenoso durante 10 minutos puede ser suficiente.

Premedicación para el procedimiento anestésico; pacientes no intubados: Mantenimiento, infusión intravenosa de 0,6 µg/kg durante 10 minutos; para los procedimientos menos invasivos (es decir, cirugía oftálmica), infusión de carga inicial de 0,5 µg/kg Intravenoso durante 10 minutos puede ser suficiente.

Sedación, intubado/pacientes de la UCI con ventilación mecánica: Inicial, infusión de carga de 1 µg/kg intravenoso durante 10 minutos; No se requiere dosis de carga al convertir desde terapia de sedante alternativo. Sedación, intubado/pacientes de la UCI con ventilación mecánica: Mantenimiento, 0,2 a 0,7 µg/kg/h infusión continua intravenosa titulada a efecto clínico deseado para un máximo de 24 horas.

Administración: La dexmedetomidina se administra por infusión intravenosa lenta a través de un dispositivo de infusión controlada (bomba). La infusión intravenosa rápida del medicamento no está recomendada ya que se ha asociado con pérdida de selectividad 2-adrenérgica y reacciones adversas tales como hipertensión inicial transitoria, hipotensión, bradicardia y paro sinusal. La dexmedetomidina debe ser administrada sólo por personas con experiencia en el manejo de los pacientes en un entorno de cuidados intensivos. Debido a los conocidos efectos farmacológicos (por ejemplo, hipotensión, bradicardia) de la dexmedetomidina, los pacientes que reciben el medicamento debe ser monitoreados continuamente. La dexmedetomidina no debe ser infundida por períodos superiores a 24 horas.

SOBREDOSIFICACIÓN: La tolerabilidad de la dexmedetomidina HCl se estudió en sujetos sanos que recibieron dosis en y por encima de la dosis recomendada de 0,2 a 0,7 µg/kg/h. La concentración máxima alcanzada en sangre en este estudio fue de aproximadamente 13 veces el límite superior del rango terapéutico. Los efectos más notables se observan en dos sujetos que alcanzaron las dosis más altas, en primer grado bloqueo atrioventricular y en segundo grado bloqueo cardíaco. No se observó compromiso hemodinámico con el bloque atrioventricular y el bloqueo cardíaco, se resolvieron espontáneamente en un minuto. Cinco pacientes recibieron una sobredosis de dexmedetomidina HCl en los estudios de sedación en la unidad de cuidados intensivos. Dos de estos pacientes no tenían síntomas reportados; un paciente recibió una dosis de carga de 2 µg/kg durante 10 minutos (el doble de la dosis de carga recomendada) y un paciente recibió una infusión de mantenimiento de 0,8 µg/kg/h. Otros dos pacientes que recibieron una dosis de carga de 2 µg/kg durante 10 minutos, experimentaron bradicardia y/o hipotensión. Un paciente que recibió una dosis de carga en bolo de dexmedetomidina HCl sin diluir (19,4 µg/kg), tuvo un paro cardíaco del que fue reanimado con éxito.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza con 1, 5,10 y 25 frascos viales de vidrio tipo I transparente con 100 mL de dexmedetomidina clorhidrato 4,72 µg/mL (equivalente a con 4,0 µg/mL de dexmedetomidina base) Solución inyectable; cada frasco vial de solución inyectable por 100 mL contiene 472 µg de dexmedetomidina clorhidrato (equivalente a con 400 µg de dexmedetomidina base). Solución lista para usar. No requiere dilución previa a su administración. Administrar utilizando un dispositivo de infusión controlada. Solo para uso intravenoso. Vial monodosis. Descartar la porción no usada. Reg. San. INVIMA 2017M-0017757.

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 °C.