COMPOSICIÓN:

Cada 2 mL de SOLUCIÓN inyectable contiene dexmedetomidina clorhidrato 236 µg (Equivalentes a 200 µg de dexmedetomidina como base).

INDICACIONES: Está indicado para la sedación de pacientes con y sin ventilación mecánica en unidades de cuidados intensivos, quirófanos y para procedimientos diagnósticos.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: La dexmedetomidina activa los receptores a2-adrenérgicos y provoca la disminución del tono simpático, con una atenuación de las respuestas neuroendocrinas y hemodinámicas asociadas a la anestesia y la cirugía; que reduce los requisitos de anestésicos y opiáceos; y causa sedación y analgesia.

FARMACOCINÉTICA: Después de la administración intravenosa, la dexmedetomidina exhibe los siguientes parámetros farmacocinéticos: una fase de distribución rápida, con una vida media de distribución (t1/2) de aproximadamente 6 minutos; una vida media de eliminación (t1/2) de aproximadamente 2 horas; y volumen de distribución en estado estacionario (Vss) es de 118 litros aproximadamente. El aclaramiento se estima en aproximadamente 39 L/h. El peso corporal medio asociado a esta estimación del aclaramiento fue de 72 kg. La dexmedetomidina presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 0,2 a 0,7 µg/kg/hora cuando se administra por infusión intravenosa durante un máximo de 24 horas. La Tabla 8 muestra los principales parámetros farmacocinéticos cuando se infundió dexmedetomidina HCl (después de la dosis de carga apropiadas) en las tasas de infusión de mantenimiento de 0,17 µg/kg/h (concentración plasmática objetivo de 0,3 ng/mL) durante 12 y 24 horas, 0,33 µg/kg/h (concentración plasmática objetivo de 0,6 ng/mL) durante 24 horas, y 0,70 µg/kg/h (concentración plasmática objetivo de 1,25 ng/mL) durante 24 horas. En otros estudios, los parámetros farmacocinéticos después de la dosis de mantenimiento de dexmedetomidina HCl de 0,2 a 1,4 µg/kg/h por > 24 horas fueron similares a los parámetros farmacocinéticos después de la dosis de mantenimiento de dexmedetomidina HCl por < 24 horas. Los valores de aclaramiento (CL), volumen de distribución (V), y t1/2 eran 39,4 L/h, 152 L, y 2,67 horas, respectivamente. Distribución: El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) para la dexmedetomidina fue aproximadamente 118 L. La unión de la dexmedetomidina a las proteínas se evaluó en el plasma de sujetos masculinos y femeninos sanos normales. La unión a proteína promedio fue del 94% y se mantuvo constante en las distintas concentraciones plasmáticas analizadas. La unión a proteínas fue similar en hombres y mujeres. La fracción de dexmedetomidina que se une a las proteínas plasmáticas fue significativamente menor en pacientes con insuficiencia hepática en comparación con los sujetos sanos. El potencial para desplazar a la dexmedetomidina de la unión de proteínas por fentanilo, ketorolaco, teofilina, digoxina y lidocaína se investigó in vitro y no se observaron cambios significativos en la unión a proteínas plasmáticas de la dexmedetomidina. El potencial para el desplazamiento de la unión de proteínas de la fenitoína, warfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina y digoxina por la dexmedetomidina se exploró in vitro y ninguno de estos compuestos parecía ser desplazado significativamente por la dexmedetomidina. Metabolismo: La dexmedetomidina sufre una biotransformación casi completa con muy poca dexmedetomidina excretada sin cambios en la orina y heces. La biotransformación implica tanto la glucuronidación directa, así como el metabolismo mediado por el citocromo P450. Las principales vías metabólicas de la dexmedetomidina son: N-glucuronidación directa a metabolitos inactivos; hidroxilación alifática (mediada principalmente por el CYP2A6) de la dexmedetomidina para generar 3-hidroxi-dexmedetomidina, el glucurónido de 3-hidroxi-dexmedetomidina y 3-carboxi-dexmedetomidina; N-metilación de la dexmedetomidina para generar 3-hidroxi-N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi-N-metil-dexmedetomidina y dexmedetomidina N-metil-O-glucurónido. Eliminación: La vida media de eliminación terminal (t1/2) de la dexmedetomidina es de aproximadamente 2 horas y el aclaramiento se estima en aproximadamente 39 L/h. Un estudio de balance de masas demostró que tras nueve días se recuperó una media de 95% de la radiactividad en la orina y 4% en las heces, después de la administración intravenosa de dexmedetomidina radiomarcada. No se detectó dexmedetomidina sin cambios en la orina. Aproximadamente el 85% de la radioactividad recuperada en la orina se excretó dentro de las 24 horas después de la infusión. El fraccionamiento de la radiactividad excretada en la orina demostró que los productos de N-glucuronidación representaron aproximadamente el 34% de la excreción urinaria acumulativa. Además, la hidroxilación alifática del fármaco original para formar 3-hidroxi-dexmedetomidina, el glucurónido 3-hidroxi-dexmedetomidina y el ácido-3-carboxílico de dexmedetomidina juntos representaron aproximadamente el 14% de la dosis hallada en la orina. La N-metilación de la dexmedetomidina para formar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi-N-metil dexmedetomidina y N-metil-O-glucurónido dexmedetomidina representó aproximadamente el 18% de la dosis en la orina. El propio metabolito N-Metil era un componente circulante menor y no fue detectado en la orina. Aproximadamente el 28% de los metabolitos urinarios no se han identificado.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al medicamento. Embarazo, lactancia. En niños y pacientes menores de 18 años.

REACCIONES ADVERSAS: La base de datos de seguridad contiene 106 estudios clínicos llevados a cabo en más de 30 países en Europa, Norteamérica, Sudamérica, Oriente Medio, África y el Lejano Oriente. También se incluyeron estudios llevados a cabo en Australia, Nueva Zelanda y Japón. Está compuesta por 18 estudios en unidades de cuidados intensivos (UCI), 45 estudios no-UCI y 43 estudios en fase I que incluyen 19 estudios farmacocinético (PK), 15 estudios farmacodinámicos (PD) y otros 9 estudios realizados en voluntarios sanos. Son evaluados más de 7.500 sujetos en estudio que recibieron un medicamento inyectable, dexmedetomidina, placebo o un comparador (midazolam o propofol), además de los estudios donde los datos no se agruparon para el análisis de seguridad. En total: 2.103, 2.230 y 432 sujetos en los datos combinados recibieron dexmedetomidina a diferentes dosis y duraciones en la UCI, no-UCI y en los estudios con voluntarios, respectivamente (Tabla 1). Además, hay más de 1 millón de exposiciones a dexmedetomidina, con base en las ventas, principalmente en los EE.UU. desde 1999.

En los estudios doble ciego en UCI controlados con comparador se administró una dosis de hasta 1,4 µg/kg/h durante 14 días en 3 estudios y 30 días en 1 estudio. La mayoría de los otros estudios en UCI, se llevaron a cabo con un nivel máximo de dosis de 0,7 µg/kg/h durante un máximo de 24 horas. El programa de dosificación en los estudios no-UCI fueron variables, algunos sujetos recibieron un solo bolo de dexmedetomidina y otras pacientes reciben una infusión continua, a veces durante varias horas. Los estudios no-UCI con infusiones se basan comúnmente en las concentraciones plasmáticas objetivo (en su mayoría entre 0,2 a 0,6 ng/mL) aunque las dosis reales fueron variables (Tabla 2).

La mayoría de los sujetos recibieron dexmedetomidina durante menos de 24 horas, incluyendo una proporción significativa de los sujetos en los estudios UCI doble ciego controlados con comparador. 112 sujetos recibieron dexmedetomidina durante más de 5 días y sólo 22 sujetos por más de 10 días. Muy pocos sujetos requirieron sedación continua por más de 14 días. La exposición más larga a la dexmedetomidina fue de 15,6 días. En estudios no-UCI casi todas las infusiones continuas fueron más cortas de 24 horas.

Reporte de Reacciones adversas: En las tablas 4 y 5 se detalla el número de sujetos en todos los estudios de la UCI (placebo y comparador controlado) que experimentaron una reacción adversa y las RA (Reacciones Adversas) con una incidencia > 2% y estadística y significativamente mayores que el comparador:

Las dos reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con dexmedetomidina fueron bradicardia (23,7%) e hipotensión (21,7%). Estas reacciones adversas fueron más frecuentes que en los pacientes tratados con propofol (9,8% bradicardia e hipotensión 11,9%) o midazolam (bradicardia e hipotensión 11.9% 17.3%).

Sobre la base de más de 1,5 millones de días de tratamiento de pacientes con dexmedetomidina en todo el mundo, el número de informes de casos individuales recibidos en este período es de 978 e incluyó en total 1497 efectos adversos, 731 de los cuales fueron graves y 766 de los cuales no fueron graves. Los eventos más frecuentes fueron hipotensión, incluida en 358 informes y bradicardia incluida en 221 informes. La hipertensión está incluida en 65 informes, el aumento de la aspartato aminotransferasa en 58, el aumento de la alanina aminotransferasa en 34, el aumento de la bilirrubina en sangre en 33 y función hepática anormal en 29 informes. La exposición prolongada a la Dexmedetomidina más allá de 24 horas puede estar asociado con la tolerancia y taquifilaxia y un aumento en los eventos adversos relacionados con la dosis.

INTERACCIONES:

Interacciones medicamentosas: Estudios in vitro: Estudios in vitro en microsomas de hígado humano han demostrado la ausencia de interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450, que es probable sean de relevancia clínica.

PRECAUCIONES: Pacientes con abuso y dependencia de drogas. Administrar con precaución en pacientes con trastornos bradicardicos severos preexistentes (Bloqueo cardiaco avanzado), o en pacientes con disfunción ventricular severa preexistente, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia cardiaca, en pacientes con control nervioso autónomo desensibilizado: Los pacientes geriátricos de más de 65 años, los pacientes diabéticos hipovolémicos o con hipertensión arterial crónica.

DOSIFICACIÓN:

Premedicación para procedimiento anestésico; pacientes no intubados: Inicial, infusión de carga de 1 µg/kg intravenoso durante 10 minutos; para procedimientos menos invasivos (como, cirugía oftálmica), la infusión intravenosa de una carga inicial de 0,5 µg/kg, durante 10 minutos puede ser suficiente. Premedicación para procedimiento anestésico; pacientes no intubados: Mantenimiento, infusión intravenosa de 0,6 µg/kg durante 10 minutos; para los procedimientos menos invasivos (como, cirugía oftálmica), la infusión intravenosa de una carga inicial de 0,5 µg/kg, durante 10 minutos puede ser suficiente. Premedicación para procedimiento anestésico, pacientes no intubados: Mantenimiento, infusión intravenosa de 0,6 µg/kg/h o titulada a efecto clínico deseado con dosis que van de 0,2 a 1 µg/kg/h. Premedicación para procedimiento anestésico, pacientes no intubados: Inicial, (despierto, intubación con fibra óptica) infusión de carga de 1 µg/kg intravenoso durante 10 minutos, seguido de infusión de mantenimiento de 0,7 µg/kg/h hasta que se asegure el tubo endotraqueal. Premedicación para procedimiento anestésico, pacientes no intubados: 1 µg/kg por vía intranasal, diluida en solución fisiológica hasta un volumen total de 0,8 mL, se administra bilateralmente (0,4 mL cada fosa nasal); Una condición de sedación efectiva en un pequeño estudio aleatorizado. Sedación, intubado/pacientes de la UCI con ventilación mecánica: Inicial, infusión de carga de 1 µg/kg intravenoso durante 10 minutos; No se requiere dosis de carga al convertir desde terapia con sedante alternativo. Sedación, intubado/pacientes de la UCI con ventilación mecánica: Mantenimiento, 0,2 a 0,7 µg/kg/h infusión intravenosa continua titulada a efecto clínico deseado para un máximo de 24 horas.

SOBREDOSIFICACIÓN: La tolerabilidad de la dexmedetomidina HCl se estudió en sujetos sanos que recibieron dosis en y por encima de la dosis recomendada de 0,2 a 0,7 µg/kg/h. La concentración máxima alcanzada en sangre en este estudio fue de aproximadamente 13 veces el límite superior del rango terapéutico. Los efectos más notables se observan en dos sujetos que alcanzaron las dosis más altas, en primer grado bloqueo atrioventricular y en segundo grado bloqueo cardíaco. No se observó compromiso hemodinámico con el bloque atrioventricular y el bloqueo cardíaco, se resolvieron espontáneamente en un minuto. Cinco pacientes recibieron una sobredosis de dexmedetomidina HCl en los estudios de sedación en la unidad de cuidados intensivos. Dos de estos pacientes no tenían síntomas reportados; un paciente recibió una dosis de carga de 2 µg/kg durante 10 minutos (el doble de la dosis de carga recomendada) y un paciente recibió una infusión de mantenimiento de 0,8 µg/kg/h. Otros dos pacientes que recibieron una dosis de carga de 2 µg/kg durante 10 minutos, experimentaron bradicardia y/o hipotensión. Un paciente que recibió una dosis de carga en bolo de dexmedetomidina HCl sin diluir (19,4 µg/kg), tuvo un paro cardíaco del que fue reanimado con éxito.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por 5 viales con 2 mL de solución inyectable cada uno. Reg. San. INVIMA 2015M-0016474.

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura inferior a 30 °C.