CUANTITATIVA: Viales conteniendo 100 mg de anidulafungina POLVO para solución inyectable intravenosa.

La solución reconstituida contiene 3,33 mg/mL de anidulafungina y la solución diluida contiene 0,77 mg/mL de anidulafungina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la candidemia y otras formas de infecciones severas por Candida, incluyendo abscesos intraabdominales y peritonitis (ver la sección Propiedades farmacodinámicas)2,3,4,5,6

DETALLES FARMACÉUTICOS

Incompatibilidades1: Este medicamento no puede ser mezclado o administrado conjuntamente con otros medicamentos o electrolitos, excepto los que se mencionan en la Sección Precauciones especiales para la disposición de un medicamento usado o de materiales de desecho derivados de tal medicamento y otras manipulaciones del producto.

Período de validez

Polvo liofilizado: 3 años1

Producto Reconstituido: Si no es usada inmediatamente, ECALTA® inyectable reconstituido debe conservarse entre 2 °C -8 °C hasta por una (1) hora. No congelar. La estabilidad química y física en uso de la solución reconstituida, ha sido demostrada por 1 hora a 5 ºC.

Solución de Infusión:60,62 La solución para infusión deberá ser almacenada a una temperatura entre 2 °C- a 8 °C y deberá ser administrada dentro de las 24 horas siguientes. No congelar. La estabilidad química y física de la solución de infusión, fue demostrada para 24 horas a 5 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente.63

Precauciones especiales de almacenaje

Producto sin reconstituir: Almacenar entre temperaturas de 2 °C -8 °C. No congelar.

Para las condiciones de almacenaje de medicamento reconstituido y diluido, ver la sección Periodo de validez.

Naturaleza y contenidos de los envases/empaques: 100 mg de liofilizado en un vial de vidrio Tipo 1 de 30 mL, con tapón elastomérico fluorotec y flip off de aluminio/ polipropileno con tapa flip-off, en caja. 64

Precauciones especiales para la disposición de un medicamento usado o de materiales de desecho derivados de tal medicamento y otras manipulaciones del producto: La anidulafungina puede ser reconstituida en agua estéril para inyección y diluida subsiguientemente SOLAMENTE con cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) para infusión o glucosa 50 mg/mL (5%) para infusión. La compatibilidad de la anidulafungina reconstituida con sustancias intravenosas, aditivos o medicamentos diferentes al cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) para infusión o glucosa 50 mg/mL (5%) para infusión, no ha sido establecida.

Reconstitución: Reconstituya asépticamente cada vial en 30 mL de agua estéril para inyección, para obtener una concentración de 3,33 mg/mL. El tiempo de reconstitución puede ser hasta 5 minutos.

La solución reconstituida debe estar transparente y libre de partículas visibles. La solución reconstituida debe ser diluida dentro de una hora.61

Dilución e Infusión: Transfiera asépticamente el contenido del/los vial(es) reconstituido(s) a una bolsa IV (o frasco) conteniendo o cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) para infusión o glucosa 50 mg/mL (5%) para infusión, suficiente para obtener la concentración apropiada de anidulafungina. La tabla que sigue proporciona los volúmenes necesarios para obtener cada dosis.

Requerimientos de dilución para la administración de la anidulafungina

Los medicamentos de administración parenteral, deben ser inspeccionados visualmente antes de la administración, para detectar materia particulada y cambio de color, siempre que la solución y el envase lo permitan. Si se identifica materia particulada o cambio de color, descartar la solución.

Si la solución para infusión no es usada inmediatamente debe ser almacenada a una temperatura entre 2° C a 8° C. No congele. La solución para infusión deberá será administrada dentro de las siguientes 24 horas.

La velocidad de infusión no debe sobrepasar 1,1 mg/minuto.10,11 (ver Secciones Advertencias y precauciones especiales de utilización y Efectos indeseables) La velocidad de infusión es equivalente a 1,4 mL/min para la dosis de 50 mg,100 mg y 200 mg.

Solo para usarlo una vez. Los materiales de desecho se deben disponer de acuerdo con los requisitos locales.

FORMA FARMACÉUTICA: Anidulafungina polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable intravenosa.

Polvo: Sólido liofilizado blanco o blancuzco.1

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Características Farmacocinéticas Generales49: La farmacocinética de la anidulafungina ha sido caracterizada en sujetos saludables, poblaciones especiales y pacientes. Se observó una variabilidad intersujeto baja en la exposición sistémica (coeficiente de variación de aproximadamente 25%). El estado estacionario se alcanzó el primer día, después de una dosis de carga (el doble de la dosis de mantenimiento).

Distribución19: La farmacocinética de la anidulafungina se caracteriza por una vida media de distribución rápida (0,5-1 hora) y un volumen de distribución de 30-50 L, que es similar al volumen de líquido corporal total. La anidulafungina se une extensamente (>99%) a las proteínas del plasma humano. 50

Biotransformación26: No se ha observado metabolismo hepático de la anidulafungina. La anidulafungina no es un sustrato, inductor o inhibidor clínicamente relevante de las isoenzimas del citocromo P450. Es improbable que la anidulafungina tenga efectos clínicamente relevantes sobre el metabolismo de drogas metabolizadas por las isoenzimas del citocromo P450.

La anidulafungina sufre degradación química lenta a temperatura y pH fisiológico, para formar un péptido de anillo abierto que carece de actividad antimicótica. La vida media de degradación in vitro de la anidulafungina, bajo condiciones fisiológicas, es aproximadamente de 24 horas. In vivo, el producto de anillo abierto es convertido subsiguientemente a productos de degradación peptídicos, que se eliminan preferencialmente a través de excreción biliar.

Eliminación51: La depuración de la anidulafungina es de alrededor de 1 L/h. La anidulafungina tiene una vida media de eliminación predominante de aproximadamente 24 horas, que caracteriza la mayor parte del perfil concentración plasmática-tiempo y una vida media terminal de 40 - 50 horas, que caracteriza la fase de eliminación terminal del perfil.

En un estudio clínico de dosis única, se administró anidulafungina marcada radioactivamente (14C) (~88 mg) a sujetos saludables52. Aproximadamente un 30% de la dosis radioactiva administrada se eliminó en las heces durante 9 días, del cual menos del 10% era droga intacta. Menos del 1% de la dosis radioactiva administrada fue excretada en la orina. Las concentraciones de anidulafungina cayeron por debajo del límite de cuantificación a los 6 días post-dosificación. En la sangre, orina y heces, se recuperaron cantidades insignificantes de radioactividad derivada de la droga, a las 8 semanas post-dosificación.

Linealidad53: La anidulafungina muestra una farmacocinética lineal en un amplio rango de dosis diarias únicas (15-130 mg).

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Propiedades generales

Grupo Farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, otros antimicóticos

Código ATC: JO2 AX 06

Modo de Acción41: La anidulafungina es una equinocandina semisintética, un lipopéptido sintetizado a partir de un producto de fermentación del Aspergillus nidulans.

La anidulafungina inhibe selectivamente a la 1,3-ß-D glucano sintasa, un sistema enzimático que está presente en hongos, pero no en las células mamíferas. Esto resulta en la inhibición de la formación del 1,3-b-D-glucano, que es un componente esencial de la pared celular fúngica. La anidulafungina ha mostrado actividad fungicida contra las especies Candida y actividad contra regiones de crecimiento celular activo de las hifas de Aspergillus fumigatus.

Actividad in vitro42,7: La anidulafungina es activa in vitro contra Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C.krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. lusitaniae y C. guilliermondii43 y especies de Aspergillus incluyendo A. fumigatus, A. flavus, A. niger y A. terreus.44 Su actividad no es afectada por resistencia a otras clases de agentes antimicóticos.45

La CIMs se determinaron de acuerdo con los métodos estándar de referencia M27 y M3840 aprobados por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (Clinical and Laboratory Standard Institute, CLSI). Aún no se ha dilucidado la relación entre la respuesta clínica y la actividad in vitro.

Ha habido reportes aislados de Candida con susceptibilidad reducida a las equinocandinas incluyendo anidulafungina, pero la importancia clínica de esta observación es desconocida.

Actividad in vivo46: La anidulafungina administrada parenteralmente fue eficaz contra Candida spp. En modelos de ratones y conejos inmunocompetentes e inmunocomprometidos. El tratamiento con anidulafungina prolongó la supervivencia y disminuyó la carga en órgano de Candida spp.

Las infecciones experimentales incluyeron infección diseminada de C. albicans en conejos neutropénicos, infección esofágica/orofaríngea en ratones neutropénicos con C. albicans resistente al fluconazol e infección diseminada en ratón neutropénico con C. glabrata resistente al fluconazol.

La anidulafungina también ha demostrado actividad contra Aspergillus fumigatus en modelos de infección en ratones y conejos.

En combinación con otros agentes antimicóticos: Los estudios in vitro de anidulafungina en combinación con fluconazol, itraconazol y anfotericina B, no sugieren antagonismo de la actividad antimicótica contra las especies de Candida. Se desconoce la significación clínica de estos resultados.47 Estudios in vitro han evaluado la actividad de la anidulafungina en combinación con itraconazol, voriconazol and anfotericina B, contra Aspergillus spp. La combinación de la anidulafungina y anfotericina B mostró indiferencia por 16 de 26 aislamientos, mientras que la anidulafungina en combinación con cualquiera, itraconazol o voriconazol, mostró sinergismo contra 18 de 26 aislamientos. Se desconoce la significación clínica de estos resultados.48

Información Proveniente de Estudios Clínicos

Candidemia y Otras Formas de Candidiasis Invasiva3: La seguridad y eficacia de la anidulafungina se evaluó en un estudio fundamental de Fase 3, aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, multinacional, de pacientes con candidemia y/u otras formas de candidiasis invasiva, asociada con signos clínicos de infección. Los pacientes se asignaron al azar para recibir anidulafungina IV una vez al día (dosis de carga de 200 mg seguida por dosis de mantenimiento de 100 mg) o fluconazol IV (dosis de carga de 800 mg seguida por dosis de mantenimiento de 400 mg). Los pacientes se estratificaron en función del puntaje APACHE II (= 20 y >20) y por la presencia o ausencia de neutropenia. Se excluyeron del estudio los pacientes con endocarditis, osteomielitis o meningitis por Candida, o los que presentaban infección debida a C. krusei. El tratamiento se administró por lo menos durante 14 y por no más de 42 días. Se permitió que los pacientes en ambos brazos de tratamiento fuesen cambiados a fluconazol oral después de al menos 10 días de tratamiento intravenoso, siempre que pudiesen tolerar una medicación oral, permanecieran sin fiebre por lo menos durante 24 horas y los cultivos de sangre más recientes fuesen negativos para especies de Candida.

Los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de la medicación del estudio y tenían un cultivo positivo para especies de Candida, tomado de un sitio normalmente estéril, antes de ingresar al estudio (población con intención-de-tratar modificada [ITTM]), fueron incluidos en el análisis primario de respuesta global al final del tratamiento IV. Una respuesta global exitosa requería mejora clínica y erradicación microbiológica. Los pacientes fueron seguidos durante seis semanas, después de culminar el tratamiento.

Doscientos cincuenta y seis pacientes (con edades de 16 a 91 años) fueron aleatorizados a tratamiento y recibieron por lo menos una dosis de la medicación del estudio. Doscientos cuarenta y cinco pacientes (127 anidulafungina, 118 fluconazol) llenaron los criterios de inclusión en la población ITTM. De ellos, 219 pacientes (116 anidulafungina (91,3%), 103 fluconazol (87,3%)) tuvieron solamente candidemia; 5,5% de los pacientes en el brazo anidulafungina y 9,3% de los pacientes en el brazo fluconazol tuvieron infecciones en otros sitios normalmente estériles; finalmente, 3,1% de los pacientes en el brazo anidulafungina y 3,4% de los pacientes en el brazo fluconazol, tuvieron ambas (candidemia e infecciones en otros sitios normalmente estériles). Las especies más frecuentemente aisladas en la línea base de observación inicial de eventos, fueron C. albicans (63,8% anidulafungina, 59,3% fluconazol), seguida por C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) y C. tropicalis (11,8%, 9,3%). La mayoría (97%) de los pacientes fueron no-neutropénicos (RAN (*Recuento Absoluto de Neutrófilos) > 500) y 81% tuvo puntajes APACHE II menores o iguales a 20.

Al final de la terapia IV, la anidulafungina fue superior al fluconazol en el tratamiento de pacientes con candidemia y/u otras formas de candidiasis invasiva. En el brazo anidulafungina, 96 pacientes (75,6%) tuvieron éxito total versus 71 pacientes (60,2%) en el brazo fluconazol.  La diferencia entre los grupos en la tasa de éxito global (tasa de éxito global de la anidulafungina menos la tasa de éxito global del fluconazol), fue de 15,4% (IC 95%: 3,9, 27,0).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a la anidulafungina o a cualquiera de los componentes de ECALTA® u otras equinocandinas.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Ver sección Advertencias y precauciones especiales de utilización.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA MANEJAR Y USAR MAQUINARIAS: Ver sección Advertencias y precauciones especiales de utilización.

EFECTOS INDESEABLES7,23,38: Novecientos veintinueve (929) pacientes han recibido anidulafungina intravenosa en estudios clínicos (672 en estudios de Fase 2/3 y 257 en estudios de Fase I). De los 669 pacientes de Fase 2/3 con datos de seguridad disponibles, quinientos cinco (505) recibieron anidulafungina durante = 14 días.

Tres estudios (uno comparativo vs. fluconazol, 2 no-comparativos) valoraron la eficacia de la anidulafungina (100 mg) en pacientes con candidemia y otras infecciones por Candida en tejidos profundos. En esos tres estudios (base de datos de candidiasis invasiva/candidemia (ICC)), un total de 204 pacientes recibieron anidulafungina, 119 de ellos por = 14 días. Los eventos adversos fueron típicamente leves a moderados y raramente llevaron a discontinuación. La siguiente tabla incluye los eventos adversos relacionados con la droga (MedDRA términos) para esta base de datos de ICC (N=204), con las frecuencias correspondientes a Común (= 1/100, = 1/10); o Infrecuente (= 1/1000, <1/100), y de reportes postcomercialización con una frecuencia desconocida (No puede ser estimada con los datos disponibles). Dentro de cada agrupación de frecuencia, los efectos indeseables están presentados en orden decreciente de seriedad.

Se han reportado eventos adversos relacionados con la infusión de anidulafungina, incluyendo exantema, urticaria, rubefacción, prurito, disnea, broncoespasmo e hipotensión. (Ver Sección Advertencias y precauciones especiales de utilización).

Infecciones e Infestaciones

• Infrecuente: Fungemia, Candidiasis, Colitis por Clostridium, candidiasis oral.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático

• Común: Trombocitopenia, coagulopatía.

• Infrecuente: Trombocitemia.

Trastornos del Sistema Inmunitario

• Desconocida: Choque Anafiláctico, reacción anafiláctica.

Trastornos del Metabolismo y nutrición

• Común: Hiperpotasemia, hipopotasemia, hipomagnesemia.

• Infrecuente: Hiperglucemia, hipercalcemia, hipernatremia.

Trastornos del Sistema Nervioso

• Común: Convulsión, cefalea.

Trastornos oculares

• Infrecuente: Dolor ocular, trastorno visual, visión borrosa.

Trastornos cardiacos

• Infrecuente: Fibrilación atrial, arritmia sinusal, extrasístoles ventriculares, bloqueo de rama derecha.

Trastornos Vasculares

• Común: Rubefacción.

• Infrecuente: Trombosis, hipertensión, oleadas de calor.

Trastornos Gastrointestinales

• Común: Diarrea.

• Infrecuente: Dolor abdominal superior, vómito, incontinencia fecal, náusea, estreñimiento.

Trastornos Hepatobiliares

• Común: Gamma-glutamiltransferasa aumentada, fosfatasa alcalina sanguínea aumentada, aspartato-aminotransferasa aumentada, alanina-aminotransferasa aumentada.

• Infrecuente: Prueba de función hepática anormal, colestasis, enzimas hepáticas aumentadas, transaminasas aumentadas.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

• Común: Exantema, prurito.

• Infrecuente: Urticaria, prurito generalizado.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

• Infrecuente: Dolor de espalda.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

• Infrecuente: Dolor en el sitio de infusión.

Investigaciones

• Común: Bilirrubina sanguínea aumentada, recuento de plaquetas disminuido, creatinina sanguínea aumentada, QT del electrocardiograma prolongado.

• Infrecuente: Amilasa sanguínea aumentada, magnesio sanguíneo disminuido, potasio sanguíneo disminuido, electrocardiograma anormal, lipasa aumentada, recuento de plaquetas aumentado, urea sanguínea aumentada.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

• No conocidos: Broncoespasmo.

En la evaluación de seguridad de la población de pacientes de Fase 2/3 (N = 669), se observaron los siguientes eventos adversos, todos Infrecuentes (= 1/1000, <1/100): neutropenia, leucopenia, anemia, hiperuricemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipoalbuminemia, hipofosfatemia, ansiedad, delirio, estado confusional, alucinación auditiva, mareo, parestesia, mielinólisis pontina central, disgeusia, Síndrome de Guillain-Barré, temblor, percepción visual profunda alterada, sordera unilateral, flebitis, tromboflebitis superficial, hipotensión, linfangitis, dispepsia, boca seca, úlcera esofágica, necrosis hepática, edema angioneurótico, hiperhidrosis, mialgia, monoartritis, insuficiencia renal, hematuria, pirexia, calambres, edema periférico, reacción en el sitio de inyección, creatina-fosfoquinasa sanguínea aumentada, lactato-dehidrogenasa aumentada, recuento de linfocitos disminuido.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Estudios preclínicos in vitro e in vivo han demostrado que la anidulafungina no es un sustrato, inductor o inhibidor clínicamente relevante de las isoenzimas del citocromo P450.24 Los estudios de interacción solo han sido realizados en adultos. La anidulafungina tiene una depuración renal insignificante (< 1%). Se esperan interacciones mínimas con las medicaciones concomitantes (ver sección Propiedades farmacocinéticas).25

Los estudios in vitro demostraron que la anidulafungina no es metabolizada por el citocromo P450 humano, ni por los hepatocitos humanos aislamientos y que la anidulafungina no inhibe significativamente las actividades de las isoformas del CYP humano (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A), en concentraciones clínicamente relevantes. 26

No se observaron interacciones droga-droga clínicamente relevantes con las siguientes drogas, con probabilidad de ser coadministradas con la anidulafungina.

Ciclosporina (sustrato de la CYP3A4): En un estudio de 12 sujetos adultos saludables, quienes recibieron 100 mg/día de anidulafungina después de una dosis única de carga de 200 mg, y en combinación con 1,25 mg/kg de ciclosporina oral dos veces al día, no se vio significativamente alterada la concentración plasmática pico en el estado estacionario (Cmax) de anidulafungina por la ciclosporina; sin embargo, el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) en el estado estacionario, aumentó en un 22%. Un estudio in vitro demostró que la anidulafungina no tiene ningún efecto sobre el metabolismo de la ciclosporina. Los eventos adversos observados en este estudio, fueron compatibles con los observados en otros estudios donde solamente se administró anidulafungina.  No se requieren ajustes de las dosis de ninguna de estas drogas, cuando son coadministradas.27

Voriconazol (inhibidor y sustrato de la CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4): En un estudio de 17 sujetos saludables, quienes recibieron 100 mg/día de anidulafungina sola después de una dosis de carga de 200 mg, 200 mg dos veces al día de voriconazol oral solo después de una dosis de 400 mg dos veces al día el primer día como dosis de carga, y ambas drogas en combinación, la Cmax y el ABC en estado estacionario de la anidulafungina y el voriconazol no se vieron alterados significativamente por la coadministración. No se requieren ajustes de las dosis de ninguna de estas drogas, cuando son coadministradas.28

Tacrolimus (sustrato de la CYP3A4): En un estudio de 35 sujetos saludables, quienes recibieron una sola dosis oral de 5 mg de tacrolimus solo, 100 mg/día de anidulafungina sola después de una dosis de carga de 200 mg y ambas drogas en combinación, la Cmax y el ABC en estado estacionario de la anidulafungina y el tacrolimus no se vieron alterados significativamente por la coadministración. No se requieren ajustes de las dosis de ninguna de estas drogas, cuando son coadministradas.29

Anfotericina B liposomal: La farmacocinética de la anidulafungina fue evaluada en 27 pacientes (100 mg/día de anidulafungina), a quienes se les coadministró anfotericina B liposomal (dosis de hasta 5 mg/kg/día). El análisis farmacocinético poblacional, mostró que la farmacocinética de la anidulafungina no fue alterada significativamente por la coadministración con anfotericina B, cuando se hizo la comparación con los datos de los pacientes que no recibieron anfotericina B. No se requiere ajustar la dosis de anidulafungina.30

Rifampicina (inductor potente del CYP450): La farmacocinética de la anidulafungina fue evaluada en 27 pacientes (50 o 75 mg/día de anidulafungina), a quienes se les coadministró rifampicina (dosis de hasta 600 mg/día). El análisis farmacocinético poblacional, mostró que la farmacocinética de la anidulafungina no fue alterada significativamente por la coadministración con rifampicina, cuando se hizo la comparación con los datos de los pacientes que no recibieron rifampicina. No se requiere ajustar la dosis de anidulafungina. 31

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: Los datos no-clínicos no revelaron riesgos especiales para los humanos, de acuerdo con estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad aguda, toxicidad de dosis repetidas y toxicidad de reproducción. En estudios de 3 meses, se observó evidencia de toxicidad hepática, incluyendo enzimas elevadas y alteraciones morfológicas, tanto en ratas56 como en monos,57 en dosis 4 a 6 veces más altas que la exposición terapéutica clínica prevista. Los estudios in vitro e in vivo de genotoxicidad con anidulafungina, no dieron evidencia de potencial genotóxico.58 No se han realizado estudios de larga duración en animales, para evaluar el potencial carcinogénico de la anidulafungina.59

La administración de la anidulafungina a ratas, no indicó ningún efecto sobre la reproducción, incluyendo fertilidad masculina y femenina.32,34

La anidulafungina atravesó la barrera placentaria en ratas y fue detectada en el plasma fetal.36 Se desconoce el riesgo potencial para el feto humano.

La anidulafungina fue encontrada en la leche de ratas amamantando.36 No se sabe si la anidulafungina se excreta en la leche humana.

La anidulafungina no produjo ninguna toxicidad relacionada con el desarrollo en ratas, en la dosis más alta de 20 mg/kg/día, una dosis que es equivalente a 2 veces la dosis terapéutica de mantenimiento de 100 mg, con base en el área relativa de la superficie corporal.34 Los efectos sobre el desarrollo observados en conejos, (pesos fetales ligeramente disminuidos) ocurrieron en el grupo de la dosis más alta, dosis esta que también produjo toxicidad materna.35

PRECAUCIONES

— Reacciones relacionadas con la infusión: Se han reportado eventos adversos relacionados con la infusión de anidulafungina, como exantema, urticaria, rubefacción, prurito, disnea, broncoespasmo e hipotensión. Los eventos adversos relacionados con la infusión son infrecuentes, cuando la velocidad de infusión de la anidulafungina no excede 1,1 mg/minuto.

— Efectos sobre la capacidad para manejar y usar maquinarias: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de manejar o usar máquinas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE UTILIZACIÓN

Advertencias

— Reacciones anafilácticas: Se han reportado reacciones anafilácticas, incluyendo choque, con el uso de anidulafungina. De presentarse tales reacciones, el tratamiento con anidulafungina debe ser discontinuado y se deberá ofrecer el tratamiento apropiado.

— Efectos hepáticos: Se han observado anormalidades de laboratorio en las pruebas de función hepática, en sujetos saludables y en pacientes tratados con anidulafungina. En algunos pacientes, con condiciones médicas subyacentes serias, que estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes junto con anidulafungina, se presentaron casos de anormalidades hepáticas clínicamente significativas, se han reportado casos aislados de disfunción hepática significativa, hepatitis o insuficiencia hepática en pacientes; pero no se ha establecido una relación causal con la anidulafungina. Los pacientes que desarrollen pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con anidulafungina, deben ser monitoreados para buscar evidencia de empeoramiento de la función hepática y evaluar la relación de riesgo/beneficio de seguir administrando la terapia con anidulafungina.

— Embarazo y lactancia: Los estudios en animales no demostraron toxicidad reproductiva selectiva (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis sobre la fertilidad). No existen datos adecuados o bien controlados respecto al uso de la anidulafungina en mujeres embarazadas. Por lo tanto, la anidulafungina debe emplearse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo para el feto. Los estudios en animales han demostrado excreción de anidulafungina en la leche materna. Se desconoce si la anidulafungina se excreta en la leche materna humana. La decisión de continuar/interrumpir el amamantamiento o de continuar/interrumpir la terapia con anidulafungina debe tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la leche materna para el niño y el beneficio de la anidulafungina para la madre.

POBLACIONES ESPECIALES

Pacientes con infecciones fúngicas54: La farmacocinética de la anidulafungina en pacientes con infecciones fúngicas es similar, de acuerdo con los análisis farmacocinéticos poblacionales, a la observada en sujetos saludables. Con el régimen de dosis diaria 200/100 mg, a una velocidad de infusión de 1 mg/min, la Cmax en el estado estacionario y las concentraciones valles Cmin - en estado estacionario pueden alcanzar aproximadamente 7 y 3 mg/L, respectivamente, con un ABC promedio de aproximadamente 110 mg×h/L.

Peso11,19: Aunque el peso se identificó como una fuente de variabilidad en la depuración, en el análisis farmacocinético poblacional, el peso es de poca relevancia en la farmacocinética de la anidulafungina.

Género13,18: Las concentraciones plasmáticas de anidulafungina en hombres y mujeres saludables, fueron similares. En estudios de dosis múltiples en pacientes, la depuración de la droga fue un poco más rápida (aproximadamente 22%) en los hombres.

Edad Avanzada13,22: Los análisis farmacocinéticos poblacionales, mostraron que la mediana de la depuración (CL) es ligeramente diferente entre el grupo de edad avanzada (pacientes = 65, mediana del CL = 1,07 L/h) y el grupo de edad no-avanzada (pacientes < 65, mediana del CL = 1,22 L/h); sin embargo, el rango de la depuración fue similar.

Etnia13,20: La farmacocinética de la anidulafungina fue similar entre caucásicos, negros, asiáticos e hispanos.

Positividad de VIH821: No se requieren ajustes de dosis debidos a positividad del VIH, independientemente de la terapia antirretroviral concomitante.

Insuficiencia Hepática12,13,14: La anidulafungina no es metabolizada en el hígado. La farmacocinética de la anidulafungina fue estudiada en sujetos con insuficiencia hepática de clase A, B o C Child-Pugh. Las concentraciones de anidulafungina no se vieron aumentadas en sujetos con algún grado de insuficiencia hepática. Aunque se observó una ligera disminución en el ABC en los pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh C, la disminución cayó dentro del rango de los estimados poblacionales determinados para los sujetos saludables.

Insuficiencia Renal13,15,16: La anidulafungina tiene una depuración renal insignificante (<1%). En un estudio clínico de sujetos con insuficiencia renal leve, moderada, severa o en estadio terminal (dependiente de diálisis), la farmacocinética de la anidulafungina fue similar a la observada en sujetos con función renal normal. La anidulafungina no es dializable y se puede administrar independientemente del horario de la hemodiálisis.

Pediatría22,55: La farmacocinética de la anidulafungina después de dosis diarias, fue investigada en 24 pacientes inmunocomprometidos pediátricos (2 a 11 de edad) y adolescentes (12 a 17 de edad) con neutropenia. El estado estacionario se alcanzó el primer día después de una dosis de carga (el doble de la dosis de mantenimiento) y la Cmax y el ABCss aumentaron en forma proporcional con la dosis. Las exposiciones sistémicas después de dosis de mantenimiento diarias de 0,75 y 1,5 mg/kg/día, en pacientes con edades de 2 a 17 años fueron comparables a los observados en adultos después de 50 y 100 mg/día, respectivamente.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Los especímenes para cultivos fúngicos y otros estudios de laboratorio relevantes (incluyendo histopatología) deben obtenerse antes de la terapia, para aislar e identificar el/los organismo(s) causante(s). La terapia se puede instaurar antes de conocer los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio. Sin embargo, una vez que se conozcan dichos resultados, la terapia antimicótica debe ser ajustada de acuerdo a ellos.

Candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes adultos: El día 1 se debe administrar una dosis de carga de 200 mg, seguida por 100 mg diariamente a partir de entonces5,9. La duración del tratamiento se debe establecer con base en la respuesta clínica del paciente. En general, la terapia antimicótica debe continuarse durante al menos 14 días después del último cultivo positivo.

La anidulafungina debe reconstituirse con agua para inyección a una concentración de 3,33 mg/ml y diluida subsecuentemente a una concentración de 0,77 mg/ml antes de su uso. (Ver sección Precauciones especiales para la disposición de un medicamento usado o de materiales de desecho derivados de tal medicamento y otras manipulaciones del producto).

Se recomienda que anidulafungina se administre a una velocidad máxima de infusión que no exceda los 1,1 mg/min (ver Secciones Advertencias y precauciones especiales de utilización, Efectos indeseables y Precauciones especiales para la disposición de un medicamento usado o de materiales de desecho derivados de tal medicamento y otras manipulaciones del producto)10,11.

Insuficiencia renal y hepática: No se requieren ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa.12,13,14 No se requieren ajustes de dosis para pacientes con algún grado de insuficiencia renal, incluyendo los que están en diálisis.13,15,16 La anidulafungina puede administrarse independientemente de la duración de la hemodiálisis (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). 16,17

Otras poblaciones especiales: No se requieren ajustes de dosis para pacientes adultos, con base en el género13,18 peso,11,19 etnia,13,20 VIH positivo8,21 o estatus geriátrico.13,22

Niños y adolescentes: La experiencia en niños es limitada (ver Sección Propiedades farmacocinéticas).22 No se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años, hasta que esté disponible más información, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo.

SOBREDOSIS39: Como con cualquier sobredosis, se deben usar las medidas de soporte generales que sean necesarias.

Durante los estudios clínicos, se administraron inadvertidamente 400 mg de anidulafungina como una dosis de carga única. No se reportaron eventos adversos clínicos.4 En un estudio de 10 sujetos saludables, se administró una dosis de carga de 260 mg seguida por 130 mg diarios, la anidulafungina fue bien tolerada sin toxicidad limitativa de la dosis; 3 de los 10 sujetos experimentaron aumentos transitorios, asintomáticos de las transaminasas (£ 3 x SLN (sobre el límite normal)).40

La anidulafungina no es dializable.13,15,16

PRESENTACIÓN: ECALTA® 100 mg (Reg. San. INVIMA 2008M-0007838).

REFERENCIAS

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2. Module 2 – Section 2.7.3.2.1, Summary of Clinical Efficacy

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4. Module 5 – Section 5.3.5.2: A Phase 3, Open Label, Non-Comparative, Multi-Center, Study of the Safety and Efficacy of Andulafungin in the Treatment of Patients with Candidemia and Other Forms of Invasive Candidiasis and Prevention of Complications. Clinical Study Report: VER002-9, Amended Part B. Vicuron Pharmaceuticals Inc. 24 May 2005

5. Module 5 – Section 5.3.5.2: A Phase 2, Open-Label, Randomized, Dose-Ranging Study of the Safety and Efficacy of Intravenous Anidulafungin (VER002) in the Treatment of Patients with Invasive Candidiasis. Final Clinical Study Report. Study VER002-6. Versicor, Inc. 27 March 2003

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8. Module 5 – Section 5.3.5.2: Thye, D. Addendum to Final Clinical Study Report. Randomized, open-label, non-comparator, multicenter evaluation of safety and efficacy of 2 intravenously administered 14- to 21- day dosage regiments of LY303366 in the treatment of patients with esophageal candidiasis co-infected with HIV. Protocol No. H4A-MC-XBAF. Eli Lilly and Company. 24 October 2000

9. Module 2 – Section 2.7.2.3.4.1 Summary of Clinical Pharmacology Studies

10. Module 2 – Section 2.7.2.4.1, Summary of Clinical Pharmacology Studies

11. Module 5 – Section 5.3.3.1 : LY303366: Intravenous Dose Escalation, Safety and Pharmacokinetics Study in Healthy Volunteers. Clinical Study Report. Study HA-EW-XBAE. Eli Lilly and Company. September 1997)

12. Module 2 – Section 2.7.2.3.2.5, Summary of Clinical Pharmacology Studies

13. Module 2 – Section 2.7.4.5.1, Summary of Clinical Safety

14. Module 5 – Section 5.3.3.3 : A Phase 2, Open Label Controlled Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Intravenous VER002 Administered to Patients With Impaired Hepatic Function. Final Clinical Study Report. Study VER002-2. Versicor Inc. 04 February 2003.

15. Module 2 – Section 2.7.2.3.2.6, Summary of Clinical Pharmacology Studies

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17. Module 2 – Section 2.7.2.2.3, Summary of Clinical Pharmacology Studies

18. Module 2- Section 2.7.2.3.2.1, Summary of Clinical Pharmacology Studies

19. Module 2 – Section 2.7.2.3.1.2, Summary of Clinical Pharmacology Studies

20.Module 2 – Section 2.7.2.3.2.3, Summary of Clinical Pharmacology Studies

21. Module 2 – Section 2.7.2.3.2.4, Summary of Clinical Pharmacology Studies

22. Module 2 – Section 2.7.2.3.2.2, Summary of Clinical Pharmacology Studies

23. Module 2 – 2.5 Clinical Overview: Anaphylactic reactions

24. Module 2 – Section 2.4.3.4, Nonclinical Overview

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31. Module 5 – Section 5.3.3.5.1: Knebel, W., Ludden, T., Pentikis, H. Population Modeling of Intravenous Anidulafungin. Report # RAVES00100. Versicor, Inc. 18 March 2003

32. Module 2 – Section 2.7.4.5.4, Summary of Clinical Safety

33. Module 2 – Section 2.4.4.5, Nonclinical Overview

34. Module 4 – Section 4.2.3.5.1: A Combined Segment I and Segment II Study of Intravenously Administered LY303366 on CD Rats. Study R12896 and R12996 – Toxicology Report 18. Versicor, Inc. 15 July 1999

35. Module 4 – Section 4.2.3.5.2: A Segment II Developmental Toxicity Study of LY303366 Administered Intravenously to Pregnant New Zealand White Rabbits. Study B02396 – Toxicology Report 19, Versicor, Inc. Feb 1997

36. Module 4 – Section 4.2.3.5.3: Intravenous Developmental and Perinatal/Postnatal Reproduction Toxicity Study of Anidulafungin in Rats, Including a Postnatal Behavioral/Functional Evaluation. Study 622-001. Versicor, Inc. 31 October 2002

37. Module 2 – Section 2.7.4.5.8, Summary of Clinical Safety

38. Module 2 – Section 2.7.4.2, Summary of Clinical Safety

39. Module 2 – Section 2.7.4.5.5, Summary of Clinical Safety

40. Module 5 – Section 5.3.3.1: A Phase 1 Open-Label Study to Determine the Safety, Maximum Tolerated Dose and Pharmacokinetics of Intravenous VER002-5 in Healthy Subjects. Final Clinical Study Report. Versicor, Inc. 30 October 2002

41. Module 5- Section 5.3.5.3.1.3.2, Summary of Microbiology

42. Module 5 – Section 5.3.5.3.1, Summary of Microbiology

43. Module 5 – Section 5.3.5.3.1.5.2, Summary of Microbiology

44. Module 5 – Section 5.3.5.3.1.5.5, Summary of Microbiology

45. Module 5 – Section 5.3.5.3.1.3, Summary of Microbiology

46. Module 5 – Section 5.3.5.3.1.10, Summary of Microbiology

47. Module 5 – Section 5.3.5.3.1.8.1, Summary of Microbiology

48. Module 5 – Section 5.3.5.3.1.8.2, Summary of Microbiology

49. Module 2 – Section 2.7.2.1.2, Summary of Clinical Pharmacology Studies

50. Module 4 – Section 4.2.2.3 (Plasma Protein Binding of PF-03910960 in Human, Monkey, Rat and Dog Plasma. Study DM2006-03910960-003. Pfizer Inc. 21 Jul 2006)

51. Module 2 – Section 2.7.2.3.1.4, Summary of Clinical Pharmacology Studies

52. Module 5 – Section 5.3.3.1 (A Mass Balance Study of 14C-Labeled Andidulafungin in Healthy Human Subjects After a Single Dose. Phase 1 Clinical Study Report. Study VER002-10. Versicor, Inc. February 2003)

53. Module 2 – Section 2.7.2, Summary of Clinical Pharmacology Studies

54. Module 2 – Section 2.7.2.2.5, Summary of Clinical Pharmacology Studies

55. Module 5 – Section 5.3.3.3: A Phase 1 / 2 Study of the Safety, Tolerance and Pharmacokinetics of Anidulafungin in Immunocompromised Children with Neutropenia. Clinical Study Report. VER002-12-US. Vicuron Pharmaceuticals Inc. 24 February 2005

56. Module 4 – Section 4.2.3.2 (13-Week Intravenous Infusion Toxicity Study with LY303366 in Rats with a 4-Week Recovery. Study CHW 6180-131-Toxicology Report 24. Versicor Inc. 1 July 1997

57. Module 4 – Section 4.2.3.2 (13-Week Intravenous Infusion Toxicity Study with LY303366 in Cynomolgus Monkeys with a 4-Week Recovery. Study CHW 6180-130-Toxicology Report 23. Versicor Inc. 23 June 1997

58. Module 2 – Section 2.4.4.3, Nonclinical Overview

59. Module 4 – Section 4.2.3.4.1

60. Module 3 – Section 3.2.P.2.6 Compatibility

61. Module 3 – Section 3.2.P.2.6.1, Pharmaceutical Development

62. Module 3 – Section 3.2.P.2.6.2, Pharmaceutical Development

63. Module 3 – Section 3.2.P.2.2, Pharmaceutical Development

64. Module 3 – Section 3.2.P.7, Container Closure System

Es posible que la información de prescripción de este producto haya sido revisada y actualizada después de la fecha de impresión del PLM 2016. Para obtener información más actualizada comuníquese con la Dirección Médica de Pfizer S.A.S Teléfono: (1) 6002300 Ext. 2509 Bogotá – Colombia.

Titulo del Documento del producto: Anidulafungina

Fecha de CDS que remplaza: Febrero 3, 2011

Fecha Efectiva: Enero 20, 2012

Versión CDS: 5.0

LLD_Anid_Col_20Ene2014_CDS v. 5.0_Cambio 1_NSLU_21Aug2014

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