COMPOSICIÓN: Cada TABLETA recubierta contiene efavirenz 600 mg.

INDICACIONES: Tratamiento combinado antiviral de adultos, adolescentes y niños infectados con el VIH-1.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: Efavirenz es un INNTI de VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del VIH-2 o las polimerasas de ADN celular (a, ß, ? o δ).

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La absorción de efavirenz se aumenta con la ingesta de una comida con alto contenido de grasa o con una ingesta alta de calorías. Se recomienda administrar con el estómago vacío. Distribución: Efavirenz presenta un alto porcentaje de fijación a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 99,5 - 99,75%), en especial a albúmina. La concentración de efavirenz en el líquido cefalorraquídeo excede la fracción libre en suero. Metabolismo: Estudios clínicos en humanos y estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente a través del sistema del citocromo P450 con la obtención de metabolitos hidroxilados, que posteriormente sufren un proceso de glucoronidación. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isoenzimas responsables del metabolismo del efavirenz, y que el efavirenz inhibe las isoenzimas del Citocromo P450 2C9, 2C19 y 3A4. En los estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 solo a concentraciones muy superiores a las alcanzadas en clínica. En pacientes con la variante genética homocigótica G516T de la isoenzima CYP2B6, puede incrementarse la exposición plasmática a efavirenz. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo, sin embargo no puede excluirse la posibilidad de que aumente la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz. Se ha visto que efavirenz induce al CYP3A4 y CYP2B6, dando lugar a la inducción de su propio metabolismo, que puede ser clínicamente relevante en algunos pacientes. En voluntarios no infectados, la administración de dosis múltiples de 200 - 400 mg al día durante 10 días produjo una acumulación del medicamento inferior a la prevista (22 - 42% inferior) y una vida media más corta comparada con la administración a dosis única. También se ha visto que Efavirenz induce a la UGT1A1. Las exposiciones de raltegravir (un sustrato de la UGT1A1) se reducen en presencia de efavirenz. Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe el CYP2C9 y CYP2C19 ha habido informes contradictorios tanto de exposiciones aumentadas como disminuidas a sustratos de estas enzimas cuando se co-administran con efavirenz in vivo; el efecto neto de la coadministración no está claro. Eliminación: Efavirenz posee una vida media relativamente larga de 52 a 76 horas después de la administración de dosis únicas y 40 - 55 horas tras dosis múltiples. Del 16 al 61% de efavirenz se excreta sin cambios, por vía fecal. Aproximadamente un 14 - 34% de una dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis es excreta en la orina como efavirenz sin alterar. Insuficiencia hepática: Daño hepático leve (Child-Pugh clase A): No es necesario ajuste de dosis. Se recomienda precaución. Moderada a grave (Child-Pugh clase B o C): Contraindicado su uso. Insuficiencia renal: La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se elimina inalterada en la orina, por lo que el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz debería ser mínimo. Sexo, raza, personas de edad avanzada: Aunque los datos limitados sugieren que las mujeres y los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, no parecen ser menos tolerantes a efavirenz. No se han realizado estudios farmacocinéticos en ancianos. Referirse a la dosis de adultos. Población pediátrica: Niños y adolescentes (≥ 3 meses y ≥ 3.5 kg): La dosis recomendada de efavirenz en combinación con un IP y/o INTI para pacientes de 3 a 17 años de edad se describe en la siguiente tabla. Las cápsulas duras de efavirenz deben administrarse solo a niños capaces de tragar cápsulas duras sin problemas.

La seguridad y la eficacia de efavirenz no han sido estudiadas en pacientes menores de 3 años o con menos de 13 kg de peso.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de sus componentes. No deberá ser administrado concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida o bepridil porque la competencia por la CYP3A4 del efavirenz podría resultar en inhibición del metabolismo de estos fármacos, y crear el potencial de eventos adversos serios y/o amenazantes para la vida (ej., Arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria). Efavirenz no debe ser administrado concomitantemente con voriconazol, porque el efavirenz disminuye significativamente la concentración plasmática de voriconazol, mientras que el voriconazol también incrementa significativamente la concentración plasmática del efavirenz. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): los pacientes en tratamiento con efavirenz no deben utilizar concomitantemente productos que contengan la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que se puede esperar que esto resulte en concentraciones reducidas en plasma de efavirenz. Este efecto es debido a una inducción del CYP3A4 y puede resultar en pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia. No debe ser utilizado como único agente para tratar el VIH o agregado como Único agente a un régimen de tratamiento que esté fallando. Debe evitarse el embarazo en mujeres en tratamiento con efavirenz. Contiene tartrazina que puede producir reacciones alérgicas, tipo angioedema, asma, urticaria y shock anafiláctico.

REACCIONES ADVERSAS: A continuación se enumeran las reacciones adversas graves o moderadas consideradas como posiblemente relacionadas con el medicamento (según la asignación de los investigadores) que se notificaron en los ensayos clínicos en los que se administró efavirenz a las dosis recomendadas como parte de una terapia combinada (n = 1.008). La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) incluyendo casos aislados. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Hipertrigliceridemia. Poco frecuentes: Hipercolesterolemia, hiperglicemia. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Sueños anormales, ansiedad, depresión, insomnio. Poco frecuentes: Inestabilidad emocional, agresividad, estado de confusión, euforia, alucinaciones, manía, paranoia, psicosis, intento de suicidio, ideas suicidas. Raras: Delirios, neurosis, suicidio. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Alteraciones de la coordinación cerebelar y del equilibrio, trastornos de la concentración, mareos, dolor de cabeza, somnolencia. Poco frecuentes: Agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal, convulsiones, pensamientos anormales, temblor. Trastornos oculares: Poco frecuentes: Visión borrosa. Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes: Tinnitus, vértigo. Trastornos vasculares: Frecuentes: Rubor. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos. Poco frecuentes: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: Aumento de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de gamma-glutamiltransferasa (GGT) Poco frecuentes: Hepatitis aguda. Raras: Fallo hepático. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy Frecuentes: Erupción cutánea. Frecuentes: Prurito. Poco frecuentes: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. Raras: Dermatitis fotoalérgica. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: Ginecomastia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga. Erupción cutánea: Se presenta leve a moderada que generalmente se resuelven durante la terapia continuada. La administración de los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados puede mejorar la tolerancia al efavirenz. Síntomas psiquiátricos: Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de presentar estas reacciones adversas psiquiátricas graves. Síndrome de Reconstitución Inmune: En los pacientes infectados por VIH que presenten una deficiencia inmune grave, en el momento en el que se inicie la terapia antirretroviral combinada (TARC) puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorso-cervical (joroba de búfalo). La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia. Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, como enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa. Aumento de enzimas hepáticas: Se han observado elevaciones de amino-transferasaaspartato (AST) y amino-transferasaalanina (ALT) de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN) en el 2 - 8% de los pacientes tratados con esquemas de tratamiento que contienen efavirenz. Se han detectado también elevaciones de gamma-glutamiltransferasa (GGT) de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 2-8% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz. Entre los pacientes co-infectados con Hepatitis B y C se observaron elevaciones de AST de más de cinco veces el límite superior del rango normal en 13% de los pacientes y elevaciones de ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal, desarrollado en 20% de los pacientes. Entre los pacientes co-infectados, el 3% de aquellos tratados con tratamientos con efavirenz y el 2% del brazo control, abandonaron el estudio debido a alteraciones hepáticas o del sistema biliar. Entre las razones para la interrupción del tratamiento entre los coinfectados que estaban recibiendo efavirenz se incluyó la presencia de alteraciones en los niveles de enzimas hepáticas; no se han notificado casos de interrupción del tratamiento provocada por hepatitis colestática, fallo hepático o hígado adiposo. Aumento de Amilasa: En ensayos clínicos en los que se incluyeron 1.008 pacientes, se observaron elevaciones asintomáticas de los niveles séricos de amilasa de más de 1,5 veces el límite superior del rango normal, en el 10% de los pacientes tratados con efavirenz y el 6% de los pacientes tratados con los regímenes de control. Se desconoce la relevancia clínica del aumento asintomático de los niveles séricos de amilasa. Alteración de Lípidos: Se han observado elevaciones del 10-20% de los niveles de colesterol total en algunos voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. En varios ensayos clínicos con pacientes naive a los que se les administraba regímenes que contenían efavirenz, se observaron aumentos del colesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos a las 48 semanas de tratamiento (21-31%, 23-34% y 23-49%, respectivamente). La proporción de pacientes con un índice de colesterol total/colesterol-HDL superior a 5, permaneció inalterada. La magnitud de los cambios en los niveles lipídicos puede estar influenciada por factores como la duración del tratamiento y la presencia de otros medicamentos en el tratamiento antirretroviral.

INTERACCIONES: Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que sean sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se co-administran con Efavirenz. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; sin embargo, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la co-administración con sustratos de estas enzimas no está claro. La exposición a Efavirenz puede aumentar si se administra con medicamentos (por ejemplo, Ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Las sustancias que inducen estas enzimas pueden dar lugar a concentraciones plasmáticas disminuidas de Efavirenz. En caso de que se administre concomitantemente fluconazol a un paciente mayor de 50 kg de peso, se debe aumentar la dosis; se recomienda 800 mg una vez al día. Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), porque la inhibición de su metabolismo podría llevar a la posible aparición de efectos adversos graves y potencialmente mortales. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): La co-administración de Efavirenz y la hierba de San Juan o cualquier otro medicamento a base de plantas medicinales que contenga hierba de San Juan está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden reducirse por el uso concomitante de la hierba de San Juan debido a la inducción de las enzimas que metabolizan y/o el transporte de proteínas por la hierba de San Juan. Si un paciente está tomando hierba de San Juan, interrumpir su administración, comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de Efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden aumentar al interrumpir la administración de la hierba de San Juan y la dosis de efavirenz podría necesitar ajustes. El efecto inductor de la hierba de San Juan puede persistir como mínimo hasta 2 semanas después de interrumpir el tratamiento. Otras interacciones: Las interacciones entre efavirenz e inhibidores de la proteasa, antirretrovirales que no sean IP y otros fármacos que no son antirretrovirales se enumeran a continuación en la tabla a continuación (un aumento se indica con “↑”, un descenso como “↓”, sin cambios como “↔” y una vez cada 8 o 12 horas como “c8h” o “c12h”). En caso de que los haya, los intervalos de confianza del 90% o del 95% se muestran entre paréntesis. Los estudios se llevaron a cabo en sujetos sanos a menos que se especifique lo contrario.

Interacción con la prueba de cannabis: Efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina con algunos métodos de análisis en pacientes no infectados e infectados por VIH que recibieron efavirenz. En estos casos se recomienda una prueba confirmatoria por un método más específico como cromatografía de gases/espectrometría de masas. Interacción con la prueba de benzodiacepinas: La administración de efavirenz puede resultar en falsos-positivos en la prueba en orina para benzodiacepinas. Cuando se hace pruebas de consumo de drogas ilícitas a pacientes tratados con efavirenz se desaconseja el uso de las pruebas Triage 8 y Multi 5. Interacción con la prueba de estradiol: Se pueden observar falsas elevaciones en los niveles de estradiol en los pacientes a los que se les realiza la prueba por métodos ELISA. En caso de que el fabricante de la prueba de laboratorio no otorgue suficiente información sobre la alteración de la prueba en pacientes tratados con efavirenz, se debe considerar evitar el uso de dichas pruebas y considerar alternativas tales como radioinmunoensayos o inmunoensayos por quimioluminiscencia.

PRECAUCIONES:

Síntomas del Sistema Nervioso Central (SNC): Efavirenz puede causar efectos sobre el SNC, tales como: Sueños anormales, insomnio, dificultad para concentrarse, alucinaciones, mareos y somnolencia. Los síntomas suelen presentarse durante el primero y segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven entre la segunda y cuarta semana de tratamiento, Evitar actividades potencialmente peligrosas como conducir o manejar maquinaria pesada. Redistribución de la grasa: Puede producir redistribución de la grasa: Joroba de búfalo, emaciación periférica por incremento de la circunferencia abdominal y apariencia Cushingoide. Hipercolesterolemia: El incremento en el colesterol total y triglicéridos han sido reportados. Se recomienda monitorizar antes y periódicamente durante el tratamiento. Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI): Los pacientes pueden desarrollar el síndrome de reconstitución inmune, como consecuencia de la respuesta inflamatoria a una infección oportunista latente o durante el tratamiento del VIH inicial o activación de trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves, polimiositis, Síndrome de Guillain-Barré). Posterior a la terapia se puede requerir evaluación y tratamiento. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Erupción cutánea: Puede causar erupción maculopapular leve a moderada. Usualmente ocurre en las primeras 2 semanas de iniciar la terapia; y se resuelve al mes del tratamiento continuado. La administración de antihistamínicos y/o corticoides apropiados puede mejorar tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Suspenda la administración de efavirenz en caso de desarrollar rash severo asociado a formación de ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. Si suspende el tratamiento con efavirenz, debe considerarse la interrupción del tratamiento de los demás antirretrovirales. Síntomas psiquiátricos: Puede estar asociado con efectos psiquiátricos serios, incluyendo comportamiento agresivo, depresión severa, ideación suicida, intentos suicidas no fatales, paranoia y manía. Utilice con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad mental o abuso de drogas. Se debe recomendar a los pacientes para que consulten a su médico, en caso de presentar síntomas psiquiátricos graves. Efavirenz no debe utilizarse en monoterapia para el tratamiento del VIH ni añadirse como agente único cuando un tratamiento fracasa. Como con el resto de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs), cuando efavirenz se administra en monoterapia, se produce la aparición de virus resistentes con rapidez. La elección de agentes antirretrovirales nuevos para utilizarse en combinación con efavirenz deberá tenerse en cuenta debido a la posibilidad de una resistencia viral cruzada. No se recomienda la coadministración de efavirenz con una tableta que contiene una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Cuando se prescriban medicamentos de forma conjunta con efavirenz, se debe consultar las fichas técnicas correspondientes. Se debe informar a los pacientes que no se ha demostrado que los tratamientos antirretrovirales actuales incluyendo efavirenz, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminación sanguínea. Por lo tanto deben continuar utilizando las precauciones apropiadas. Si se interrumpe la administración de cualquier medicamento antirretroviral que forme parte de un tratamiento combinado porque se sospeche intolerancia, se considerará interrupción simultánea del tratamiento antirretroviral completo. La terapia antirretroviral deberá reanudarse en el momento en el que se resuelvan los síntomas de intolerancia. No se recomienda la administración intermitente de medicamentos en monoterapia ni la reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al potencial aumento de virus resistentes. No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Efavirenz puede producir mareos, trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este producto contiene Tartrazina que producir reacciones alérgicas, tipo angiodema, asma urticaria y shock anafiláctico. Esta declaración tiene como finalidad informar a los padres y a los niños de que el producto contiene un nivel bajo de alcohol.

DOSIFICACIÓN:

Tratamiento antirretroviral concomitante: Efavirenz debe administrarse en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Adultos y adolescentes de más de 40 kg de peso: La dosis recomendada de efavirenz en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIs) con o sin un IP es de 600 mg por vía oral, una vez al día, con el estómago vacío, preferiblemente a la hora de acostarse. Ajuste de dosis: Si efavirenz se coadministra con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse hasta 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse hasta un 50%, por ejemplo, hasta 300 mg una vez al día. Cuando se termine el tratamiento con voriconazol, la dosis inicial de efavirenz debe restablecerse. Si efavirenz se coadministra con rifampicina a pacientes que pesen 50 kg o más, podría considerarse un aumento de la dosis de efavirenz hasta 800 mg/día. Niños y adolescentes (≥ 3 meses y ≥ 3.5 kg): La dosis recomendada de efavirenz en combinación con un IP y/o INTI para pacientes de 3 a 17 años de edad se describe en la siguiente tabla. Las cápsulas duras de efavirenz deben administrarse sólo a niños capaces de tragar cápsulas duras sin problemas.

La seguridad y la eficacia de efavirenz no han sido estudiadas en pacientes menores de 3 años o con menos de 13 kg de peso. Insuficiencia renal: La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se elimina inalterada en la orina, por lo que el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz debería ser mínimo. Insuficiencia hepática: Daño hepático leve (Child-Pugh clase A): No es necesario ajuste de dosis. Se recomienda precaución. Moderada a grave (Child-Pugh clase B o C): Contraindicado su uso.

SOBREDOSIFICACIÓN: Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han notificado más trastornos del sistema nervioso. El tratamiento de la sobredosis de efavirenz debe consistir en medidas de apoyo generales, como monitorización de los signos vitales y observación de la condición clínica del paciente. Puede administrarse carbón activo para facilitar la eliminación del efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con efavirenz. Como efavirenz se une en una elevada proporción a proteínas, es improbable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

PRESENTACIÓN: Efavirenz 600 mg Caja por 30 tabletas en blíster PVC/aluminio por 10 tabletas cada uno. Reg. San. INVIMA 2017M-0006650-R1.

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura inferior a 30 °C en su envase y empaque original.