COMPOSICIÓN: Cada Cápsula Blanda contiene Enzalutamida 40 mg; excipientes.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata no metastásico de alto riesgo resistente a la castración (CPRC). El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que son asintomáticos o levemente sintomáticos después del fracaso del tratamiento de deprivación androgénica en quienes la quimioterapia no esté clínicamente indicada aún. El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración cuya enfermedad haya avanzado durante o después de la terapia con docetaxel.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Después de su administración oral, las concentraciones plasmáticas pico se obtienen alrededor de una hora después. Las comidas con alto contenido graso no afectan sustancialmente su biodisponibilidad. Las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas con el uso diario son bajas. Su concentración máxima se alcanza una o dos horas después de su administración. No se considera sustrato de transportadores de eflujo como glicoproteína P.

Distribución: Tiene alta unión a proteínas plasmáticas de 98%. También su metabolito activo N-desmetilenzalutamida tiene una unión del 95%. Su volumen aparente de distribución es de 110 L lo que indica una distribución extravascular extensa.

Metabolismo: Se metaboliza en el hígado por el CYP2C8 y CYP3A4. Tiene un metabolito activo, el N-desmetilenzalutamida y un derivado carboxílico inactivo. La formación del metabolito activo es principalmente mediada por el CYP2C8.

Excreción: Excretado en orina (71%) y heces (14%). Tiene una vida media de 5,8 días en pacientes y para su metabolito activo N-desmetilenzalutamida es de 7 a 9 días. El estado de equilibrio se logra aproximadamente a los 28 días.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: El cáncer de próstata es conocido por ser sensible a los andrógenos y responde a la inhibición de la señalización del receptor androgénico. A pesar de los niveles bajos e indetectables en suero en pacientes con castración de andrógenos, la señalización del receptor continua y promueve la progresión de la enfermedad. La estimulación del crecimiento tumoral por la vía del receptor andrógeno requiere la localización nuclear y su unión a regiones específicas del ADN. Enzalutamida es un potente inhibidor del receptor de señalización andrógeno. Inhibe competitivamente la unión del andrógeno a su receptor y consecuentemente inhibe la translocación nuclear del receptor activado e inhibe la asociación del receptor de andrógeno con el ADN, aun en presencia de una sobreexpresión del receptor y también en las células cancerosas de la próstata resistente a los antiandrógenos. El tratamiento con Enzalutamida reduce el crecimiento de las células de cáncer de próstata y puede inducir la muerte celular y regresión del tumor.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección de composición y en mujeres que están o puedan quedar embarazadas. Este medicamento está contraindicado en personas menores de 18 años.

RECOMENDACIONES GENERALES: Conservar a temperatura no mayor a 30 °C en su envase y empaque original. Manténgase fuera del alcance de los niños. Venta bajo receta médica. Producto de uso delicado. Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Enzalutamida no tiene indicación para uso en mujeres. Contraindicado su uso en embarazo. Puede causar lesiones fetales. No hay información disponible acerca de su paso a la leche materna o sus efectos en la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANEJAR MAQUINARIA: Debido al riesgo de convulsiones asociado al u so de Enzalutamida, se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de manejar vehículos o usar cualquier herramienta o máquina en que la pérdida repentina del conocimiento pudiera causar un daño grave a ellos mismos o a los demás.

REACCIONES ADVERSAS: Los eventos adversos más frecuentes son astenia, fatiga, rubor facial, fracturas e hipertensión. Otros eventos adversos importantes son caídas, trastorno cognitivo y neutropenia. Convulsiones ocurren en 0,4% de los pacientes tratados. Raros casos de síndrome de encefalopatía reversible posterior se han reportado en pacientes.

Enzalutamida tiene moderada influencia en la capacidad para manejar automóviles o maquinaria pesada ya que eventos siquiátricos y convulsiones se han reportado durante su consumo. Se debe advertir de esto a los pacientes.

Reacciones adversas observadas durante estudio clínico se listan en tabla por frecuencia, definidas como: Muy común (>1/10); comunes (>1/100 a <1/10); infrecuente (>1/1000 a <1/100); rara (>1/10,000 a <1/1,000); desconocida (no puede estimarse la frecuencia).

Convulsión: En estudio controlado, 13 pacientes (0,4%) experimentaron una convulsión de 3179 pacientes tratados con una dosis al día de 160 mg de Enzalutamida, mientras un paciente (0,1%) en el grupo placebo y un paciente en grupo bicalutamida experimentaron un episodio convulsivo. La dosis parece ser un predictor del riesgo de convulsión como reflejan datos preclínicos y datos con escalonamiento de dosis El mecanismo por el cual Enzalutamida puede reducir el umbral convulsivo es desconocido, pero está relacionado con datos en estudio in vitro que indican que Enzalutamida y su metabolito activo se unen a canal de cloro de GABA e inhibe su actividad.

Enfermedad isquémica miocárdica: En estudios clínicos randomizados, la enfermedad isquémica ocurrió en 2,5% de pacientes tratados con Enzalutamida más ADT comparado con 1,3% de pacientes tratados con placebo más ADT.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Potenciales interacciones con otros medicamentos se describen a continuación.

Inhibidores de CYP2C8: El citocromo CYP2C8 tiene un papel importante en la eliminación de Enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Después de la administración de gemfibrozil, un inhibidor potente del CYP2C8 (600 mg dos veces al día) a sujetos masculinos sanos aumentó la AUC de Enzalutamida un 326% mientras que la Cmáx disminuyó un 18%. Deben evitarse inhibidores potentes de CYP2C8. Si el paciente debe ser tratado concomitantemente con inhibidor de CYP2C8 se debe reducir la dosis de Enzalutamida a 80 mg.

Inhibidores de CYP3A4: El citocromo CYP3A4 tiene un papel menor en el metabolismo de Enzalutamida. Después de la administración oral de itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 (200 mg/día), a sujetos masculinos sanos, el AUC de Enzalutamida aumentó un 41% mientras que la Cmáx no tuvo cambios. No son necesarios ajustes de dosis cuando se coadministra Enzalutamida con inhibidores de CYP3A4.

Inductores de CYP2C8 y CYP3A4: Después del suministro oral de rifampicina (600 mg/día) un moderado inductor de CYP2C8 y potente inductor de CYP3A4 a sujetos masculinos sanos, el AUC de Enzalutamida más el metabolito activo se redujo un 37% mientras que Cmáx se mantuvo sin cambios. No se requiere ajuste de dosis cuando Enzalutamida se coadministra con inductores de CYP2C8 y CYP3A4.

Inducción enzimas: Enzalutamida es un potente inductor enzimático y aumenta la síntesis de varias enzimas y transportadores. Por este motivo, posibles interacciones con varios productos medicinales son esperadas. Las enzimas que pueden inducirse son CYP3A4 en hígado e intestino, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y uridin difosfato glucoronil transferasa (UGT). La glicoproteína P (gp-P) puede ser inducida, y probablemente otros transportadores también como proteina 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2), proteína de resistencia al cáncer de mama (BCPR) y polipéptido 1B1 transportador de aniones orgánico (OATP1B1).

Interacciones con ciertos fármacos que son eliminados a través del metabolismo o trasporte activo son esperados. Si su efecto terapéutico es muy importante para el paciente, y el ajuste de dosis no es fácil de realizar basado en la monitorización de la eficacia o las concentraciones plasmáticas, estos medicamentos deben evitarse o usarse con precaución. El riesgo de lesión hepática después de la administración de acetaminofén se cree es mayor en pacientes que usan concomitantemente inductores enzimáticos.

Grupos de productos medicinales que pueden afectarse incluyen, pero no se limitan a: Fentanil, tramadol, claritromicina, doxiciclina, cabazitaxel, carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico, haloperidol, acenocumarol, warfarina, clopidogrel, bisoprolol, propranolol, diltiazem, nifedipino, verapamilo, digoxina, dexametasona, prednisolona, ritonavir, indinavir, diazepam, midazolam, zolpidem, tacrolimus, omeprazol, atorvastatina, simvastatina, levotiroxina.

La inducción completa de Enzalutamida puede no ocurrir hasta aproximadamente un mes después de comenzar el tratamiento cuando se alcanzan las concentraciones en estado de equilibrio de Enzalutamida. Pacientes que estén en tratamiento de moléculas sustrato de CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A deben evaluarse por posibles pérdidas del efecto farmacológico (o aumento de efectos en casos donde los metabolitos activos son formados) en el primer mes de tratamiento con Enzalutamida. Por su vida media, los efectos de Enzalutamida pueden perdurar más de un mes después de su suspensión.

Enzalutamida no causa cambios clínicamente relevantes en la AUC y Cmáx de cafeína (sustrato CYP1A2) o pioglitazona (CYP2C8). No se requieren ajuste de dosis.

No se ha evaluado in vivo el efecto en el transportador glicoproteína P (gp-P) aunque in vitro se ha demostrado que Enzalutamida puede inhibir a esta bomba de eflujo. También se ha demostrado que Enzalutamida puede inducir la gp-P por la activación del receptor nuclear pregnano (PXR). Fármacos con estrecho margen terapéutico que sean sustrato de gp-P (ej: Colchicina, dabigatrán, digoxina) deben usarse con precaución al usar concomitantemente con Enzalutamida y pueden requerir ajuste de dosis para mantener las concentraciones plasmáticas óptimas.

Se desconoce el efecto neto de Enzalutamida en la inducción de trasportadores de aniones orgánicos. Como la deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT, el uso concomitante de Enzalutamida con medicamentos que prolongan este intervalo QT o que pueden provocar Torsaide de pointes como antiarrítmicos clase IA (quinidina) o clase III (amiodarona), metadona, moxifloxacin, antisicóticos, deben ser cuidadosamente vigilados.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Riesgo de convulsiones: Se debe tener precaución al administrar Enzalutamida a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores predisponentes incluyendo, pero no limitado a, lesión cerebral subyacente, accidente cerebrovascular, tumores cerebrales primarios, metástasis cerebrales o alcoholismo. Además, el riesgo de convulsiones puede ser mayor en los pacientes que reciben medicamentos concomitantes que reducen el umbral convulsivo.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible: Rara vez se han reportado casos del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes tratados con Enzalutamida. El SEPR es un trastorno neurológico reversible y raro que puede manifestarse con síntomas de rápida evolución como convulsiones, cefalea, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR requiere una confirmación mediante estudios por imágenes cerebrales, preferiblemente por resonancia magnética (RM). Se recomienda suspender la administración de Enzalutamida en pacientes que presenten SEPR.

Administración concomitante con cumarinas: Se debe evitar la administración concomitante con warfarina y anticoagulantes de tipo cumarínico. En caso de que Enzalutamida se administre de manera concomitante con un anticoagulante metabolizado por el CYP2C9 (como warfarina o acenocumarol), se deben realizar monitoreos adicionales del Índice Internacional Normalizado (IIN).

Insuficiencia renal: Se exige precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que Enzalutamida no se ha estudiado en esta población de pacientes.

Insuficiencia hepática: Puesto que no hay datos en pacientes con insuficiencia hepática severa y la Enzalutamida se elimina principalmente a través del hígado, no se recomienda administrar Enzalutamida a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Excipientes: Contiene sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar enzalutamida.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con Enzalutamida debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en cáncer de próstata. La posología recomendada son 160 mg de Enzalutamida al día en una sola dosis (cuatro cápsulas blandas de 40 mg).

Si el paciente olvida tomar Enzalutamida en el tiempo usual, la dosis prescrita debe tomarse lo más pronto posible. Si el paciente olvida una dosis durante todo el día, el tratamiento debe reiniciarse el día siguiente con la dosis usual.

En pacientes con eventos adversos intolerables, toxicidad > tercer grado, la dosis debe suspenderse por una semana hasta la mejoría de los síntomas o reducción a grado 2 de toxicidad y después reiniciar con la misma o una dosis reducida a 120 o 80 mg.

Las cápsulas no deben ser masticadas ni mordidas, ni disueltas en la boca. Deben ingerirse con agua y pueden tomarse con o sin alimentos.

Vía de administración: Oral.

SOBREDOSIS: No hay antídoto para Enzalutamida. En el evento de una sobredosis, el tratamiento con Enzalutamida debe detenerse y medidas de soporte general iniciadas con la consideración de su vida media cercana a los 6 días. Pacientes pueden estar en riesgo aumentado de convulsiones después de una sobredosis.

DESCRIPCIÓN: Se sabe que el cáncer de próstata es sensible a los andrógenos y responde a la inhibición de la señalización de los receptores androgénicos. La señalización de los receptores androgénicos sigue favoreciendo la progresión de la enfermedad aunque las concentraciones plasmáticas de andrógenos sean bajas o incluso indetectables. La estimulación del crecimiento de la célula tumoral a través del receptor androgénico requiere localización nuclear y unión al ADN. Enzalutamida es un inhibidor potente de la señalización de los receptores androgénicos que bloquea varios pasos en la vía de señalización del receptor androgénico.

Enzalutamida inhibe de manera competitiva la unión del andrógeno a los receptores androgénicos y, en consecuencia, inhibe la translocación nuclear de los receptores activados e inhibe la asociación del receptor androgénico activado con el ADN, incluso en situación de sobreexpresión del receptor androgénico y de células de cáncer de próstata resistentes a los antiandrógenos. El tratamiento con Enzalutamida disminuye el crecimiento de las células del cáncer de próstata y puede inducir la muerte de las células cancerosas y la regresión del tumor. En estudios preclínicos, Enzalutamida carece de actividad agonista de los receptores androgénicos.

PRESENTACIONES: Enzalutamida, Caja por 120 cápsulas blandas (Reg. San. No. 2021M-0020416)

Versión: V2 12 OCT 2023

TECNOQUÍMICAS S.A.

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