COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: CÁPSULAS DURAS con 267 mg de pirfenidona.

Tabletas recubiertas con 801 mg de pirfenidona.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ESBRIET está indicado para tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) leve a moderada en adultos.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES: Embarazo: Efectos teratogénicos: No existen datos sobre el uso de ESBRIET en mujeres embarazadas.

En animales, la pirfenidona y sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria y pueden acumularse en el líquido amniótico.

En la rata, se observó una prolongación de la gestación y una disminución de la viabilidad fetal al administrar dosis altas (≥1.000 mg/kg al día). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ESBRIET durante el embarazo.

Fecundidad: En estudios preclínicos no se han observado efectos adversos en la fecundidad/fertilidad.

Lactancia: Se desconoce si la pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche materna en el ser humano. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han revelado la excreción y la posible acumulación de la pirfenidona o sus metabolitos en la leche. No se puede descartar que exista un riesgo para los niños alimentados con lactancia natural.

A la hora de decidir si se debe suspender la lactancia materna o el tratamiento con ESBRIET, se tendrá en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de ESBRIET para la madre.

Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de ESBRIET en pacientes pediátricos.

Uso en geriatría: No es preciso ajustar la dosis en función de la edad.

Insuficiencia renal: V. Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales.

Insuficiencia hepática: V. Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales.

DATOS FARMACÉUTICOS: Conservación: No debe conservarse a una temperatura superior a 30 °C.

Este medicamento no debe usarse después de la fecha de caducidad, indicada con «VEN» en el envase.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

• Historia de angioedema con pirfenidona (v. Precauciones especiales de uso)

• Uso concomitante de fluvoxamina (v. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

• Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal.

• Insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min.) o enfermedad renal terminal que precise diálisis.

INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Eliminación de los medicamentos no utilizados o caducados: La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Evítese tirar los medicamentos por los desagües o a la basura doméstica, y utilícense los sistemas de recogida disponibles localmente.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. ESBRIET puede causar mareos y cansancio, lo cual puede influir en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS: Propiedades farmacodinámicas Mecanismo de acción: No se conoce completamente el mecanismo de acción de la pirfenidona. Sin embargo, los datos existentes indican que la pirfenidona tiene propiedades antifibróticas y antiinflamatorias en diversos sistemas in vitro y modelos animales de fibrosis pulmonar (fibrosis inducida por bleomicina y fibrosis inducida por trasplante).

La fibrosis pulmonar idiopática es una neumopatía fibrótica e inflamatoria crónica que se ve afectada por la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleucina 1β (IL-1β), habiéndose demostrado que la pirfenidona reduce la acumulación de células inflamatorias en respuesta a diversos estímulos.

ESBRIET atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de citocinas y proteínas asociadas a la fibrosis y el aumento de la biosíntesis y la acumulación de la matriz extracelular en respuesta a citocinas que son factores de crecimiento, como el factor de crecimiento y transformación β (TGF-β) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: Se comparó la farmacocinética de la pirfenidona y de la 5-carboxi-pirfenidona, su metabolito, en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y en sujetos con función hepática normal. Los resultados evidenciaron un aumento medio del 60% de la exposición a la pirfenidona después de administrar una dosis única de 801 mg de pirfenidona (3 cápsulas de 267 mg) a pacientes con insuficiencia hepática moderada. La pirfenidona debe usarse con cautela en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, y es preciso vigilarlos estrechamente para detectar signos de toxicidad, sobre todo si están tomando concomitantemente algún inhibidor conocido del CYP1A2. (v. Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones).

Insuficiencia renal: No se observaron diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de la pirfenidona en sujetos con insuficiencia renal de leve a grave en comparación con los sujetos con función renal normal. El fármaco original se metaboliza predominantemente a 5-carboxi-pirfenidona. El ABC0-∞ de la 5-carboxi-pirfenidona fue significativamente mayor en los grupos de pacientes con insuficiencia renal moderada (p = 0,009) y grave (p < 0,0001) que en el grupo de pacientes con función renal normal.

El grado previsto de acumulación del metabolito en el estado de equilibrio no es importante desde el punto de vista farmacodinámico, dado que la semivida de eliminación terminal es sólo de 1-2 horas en estos sujetos.

REACCIONES ADVERSAS: Ensayos clínicos: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante la experiencia de estudios clínicos con ESBRIET a una dosis de 2,403 mg/día en comparación con placebo, respectivamente, fueron náuseas (32.4% versus 12.2%), erupción (26.2% versus 7,7%), diarrea (18,8% versus 14,4%), fatiga (18,5% versus 10,4%), dispepsia (16,1% versus 5.0%), anorexia (11.4% versus 3.5%), dolor de cabeza (10.1% versus 7.7%) y reacciones de fotosensibilidad (9.3% versus 1.1%).

La seguridad de ESBRIET se ha evaluado en estudios clínicos que incluyeron 1,650 voluntarios y pacientes. Más de 170 pacientes han sido investigados en estudios abiertos durante más de cinco años y algunos hasta 10 años.

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas notificadas con una frecuencia de ≥ 2% en 623 pacientes que recibieron ESBRIET a la dosis recomendada de 2.403 mg / día en tres estudios combinados de Fase III pivotales. Las reacciones adversas de la experiencia poscomercialización también se enumeran en la Tabla 1. Las reacciones adversas se enumeran por la clasificación de órganos del sistema (SOC) y dentro de cada agrupación de frecuencias [Muy común (≥1/10), común (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000)] las reacciones adversas son presentadas en orden decreciente de seriedad.

Poscomercialización: Además de las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos, durante el uso de la pirfenidona desde su aprobación se han identificado las reacciones adversas que se indican en la tabla 1. Como estas reacciones notificadas proceden de la notificación voluntaria de una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible calcular su frecuencia con exactitud.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: La pirfenidona es metabolizada principalmente por el CYP1A2 (aprox. 48%), y en menor grado (<13%) por otras formas del citocromo P450, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1.

Fluvoxamina e inhibidores del CYP1A2: En un estudio de fase I, la administración conjunta de ESBRIET y fluvoxamina (un inhibidor potente del CYP1A2 que también tiene efectos inhibidores de otras isoformas del citocromo P450 [CYP2C9, 2C19 y 2D6]) hizo que la exposición a la pirfenidona aumentara 4 veces en sujetos no fumadores.

ESBRIET está contraindicado en pacientes bajo tratamiento concomitante con fluvoxamina (v. Contraindicaciones). Se suspenderá la administración de fluvoxamina antes de iniciar el tratamiento con ESBRIET y durante el mismo, ya que reduce el aclaramiento de la pirfenidona.

Extrapolaciones in vitro e in vivo indican que los inhibidores potentes y selectivos del CYP1A2 pueden aumentar la exposición a la pirfenidona aproximadamente de 2 a 4 veces. Si no se puede evitar el uso concomitante de ESBRIET y de un inhibidor potente y selectivo del CYP1A2, la dosis de ESBRIET debe reducirse a 801 mg al día (267 mg tres veces al día). Se vigilará estrechamente a los pacientes para detectar la aparición de reacciones adversas asociadas al tratamiento con ESBRIET. Se suspenderá el tratamiento con ESBRIET si fuera preciso (v. Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones).

La coadministración de ESBRIET y 750 mg de ciprofloxacino (un inhibidor moderado y selectivo del CYP1A2) aumentó la exposición a la pirfenidona en un 81%. Si no se puede evitar la administración de ciprofloxacino en dosis de 750 mg 2 veces al día, se reducirá la dosis de ESBRIET a 1.602 mg al día (534 mg, 3 veces al día). ESBRIET debe usarse con precaución cuando se administre ciprofloxacino en una dosis de 250 mg o 500 mg 1 o 2 veces al día.

Se usará ESBRIET con cautela en pacientes que reciban otros inhibidores moderados del CYP1A2.

Durante el tratamiento con ESBRIET, se evitará administrar fármacos o combinaciones de fármacos que sean inhibidores moderados o potentes del CYP1A2 y además de una o más de las isoformas del citocromo P450 que intervienen en el metabolismo de la pirfenidona (es decir, CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1).

Tabaco e inductores del CYP1A2: Un estudio de interacciones de fase I evaluó el efecto del tabaco (inductor del CYP1A2) en la farmacocinética de ESBRIET. La exposición a la pirfenidona fue un 50% menor en los fumadores que en los no fumadores. El consumo de tabaco puede inducir la producción de enzimas hepáticas y, en consecuencia, aumentar el aclaramiento de ESBRIET y reducir la exposición al mismo. Durante el tratamiento con ESBRIET se evitará usar concomitantemente inductores potentes del CYP1A2, como el tabaco, puesto que se ha observado una relación entre el consumo de tabaco y la posible inducción del CYP1A2. Se debe recomendar a los pacientes que dejen de tomar inhibidores potentes del CYP1A2, que dejen de fumar antes de comenzar el tratamiento con pirfenidona y no fumen durante el mismo.

En el caso de los inductores moderados del CYP1A2 (por ejemplo: omeprazol), el uso concomitante puede dar lugar, en teoría, a una disminución de las concentraciones plasmáticas de pirfenidona.

La coadministración de medicamentos que sean inductores potentes tanto del CYP1A2 como de las otras isoformas del citocromo P450 que intervienen en el metabolismo de la pirfenidona (por ejemplo: rifampicina) puede dar lugar a una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de la pirfenidona. Siempre que sea posible se evitará administrar estos medicamentos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Advertencias y precauciones generales: Función hepática: Se han referido casos de elevación de la concentración de ALT y de AST más de 3 veces por encima del límite superior normal (LSN) en pacientes que estaban recibiendo tratamiento con ESBRIET. En raras ocasiones esto se asoció a elevaciones concomitantes de la bilirrubina. Se deben realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de comenzar el tratamiento con ESBRIET, a intervalos mensuales durante los 6 primeros meses y posteriormente cada 3 meses. Si produce una elevación importante de las aminotransferasas hepáticas, se debe ajustar la dosis de ESBRIET o suspender el tratamiento siguiendo las pautas del apartado Posología y forma de administración. En pacientes con elevaciones confirmadas de la concentración de ALT, AST o bilirrubina durante el tratamiento, quizá sea preciso ajustar la dosis.

Recomendaciones en caso de elevación de la ALT, la AST y la bilirrubina sérica: Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas entre >3 y ≤5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) después de iniciar el tratamiento con ESBRIET, se debe suspender cualquier medicamento que pueda dar lugar a dicha elevación (que pueda interferir con el estudio), descartar otras causas y vigilar de cerca al paciente. Si está indicado desde el punto de vista clínico, se reducirá la dosis de ESBRIET o se interrumpirá el tratamiento. Cuando las pruebas de la función hepática vuelvan a estar dentro de los límites normales, se podrá aumentar de nuevo gradualmente la dosis de ESBRIET hasta alcanzar la dosis diaria recomendada si es que el paciente la tolera.

Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas ≤5 veces el LSN, acompañadas de síntomas o hiperbilirrubinemia, se debe suspender el tratamiento con ESBRIET y no volver a reanudarlo en ese paciente.

Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas > 5 veces por encima del LSN, acompañadas de síntomas o hiperbilirrubinemia, se debe suspender el tratamiento con ESBRIET y no volver a reanudarlo en ese paciente.

Pacientes con insuficiencia hepática: Se comparó la farmacocinética de la pirfenidona y de la 5-carboxi-pirfenidona, su metabolito, en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y en sujetos con función hepática normal. Los resultados evidenciaron un aumento medio del 60% de la exposición a la pirfenidona después de administrar una dosis única de 801 mg de pirfenidona (3 cápsulas de 267 mg) a pacientes con insuficiencia hepática moderada. La pirfenidona debe usarse con cautela en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, y es preciso vigilarlos estrechamente para detectar signos de toxicidad, sobre todo si están tomando concomitantemente algún inhibidor conocido del CYP1A2. ESBRIET no se ha estudiado, y no se recomienda su uso, en pacientes con insuficiencia hepática grave o hepatopatía terminal (v. Advertencias y precauciones y Propiedades farmacocinéticas). (v. Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones).

Reacción y exantema por fotosensibilidad: Durante el tratamiento con ESBRIET se debe evitar o reducir al mínimo la exposición a la luz solar directa (incluidas las lámparas de luz ultravioleta). Se debe indicar a los pacientes que utilicen a diario un protector solar eficaz, que vistan ropa que los proteja de la exposición solar y que eviten usar medicamentos conocidos por causar fotosensibilidad. Se les debe indicar también que informen al médico si presentan síntomas de reacción o exantema (erupción cutánea) por fotosensibilidad. Las reacciones graves de fotosensibilidad son poco frecuentes. Puede ser preciso ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento en casos leves o graves de reacción o exantema por fotosensibilidad (v. Posología y forma de administración).

Angioedema: Se han recibido reportes de angioedema (algunos serios), tales como hinchazón de la cara, labios y/o lengua que puede ser asociados con dificultad para respirar o sibilancias en relación con el uso de ESBRIET en el entorno de post-comercialización. Por lo tanto, en los pacientes que desarrollan signos o síntomas de angioedema tras la administración de ESBRIET se debe interrumpir el tratamiento de inmediato. Pacientes con angioedema debe manejarse de acuerdo con el estándar de atención. ESBRIET no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de angioedema con pirfenidona.

Mareos: Se ha descrito mareos en pacientes tratados con ESBRIET. Por consiguiente, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación. En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes que experimentaron mareos tuvieron un único episodio, y la mayoría de esos episodios se resolvieron, con una mediana de duración de 22 días. Si los mareos no mejoran o se hacen más intensos, es posible que haya que ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento con ESBRIET.

Cansancio: Se ha descrito cansancio en pacientes tratados con ESBRIET. Por consiguiente, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación.

Pérdida de peso: Se ha descrito pérdida de peso en pacientes tratados con ESBRIET. El médico debe vigilar el peso del paciente y, cuando lo considere oportuno, recomendarle que aumenten la ingesta calórica si considera que la pérdida de peso tiene relevancia clínica.

Embarazo: No hay datos relativos al uso de ESBRIET en mujeres embarazadas.

En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico. En ratas que recibieron dosis altas (≥ 1.000 mg/kg al día), se prolongó la gestación y se redujo la viabilidad fetal.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ESBRIET durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si la pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche materna en el ser humano. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de pirfenidona o sus metabolitos en la leche y la posible acumulación de pirfenidona o sus metabolitos en la leche. No se puede excluir un riesgo para el lactante.

Se tiene que tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con ESBRIET, tras sopesar el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento con ESBRIET para la madre.

Fertilidad: No se han observado efectos perjudiciales para la fertilidad en los estudios preclínicos

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Método de administración: ESBRIET debe ingerirse entero con agua y tomarse con alimentos para reducir la posibilidad de náuseas y mareos (v. Reacciones adversas y Propiedades farmacocinéticas).

El tratamiento con ESBRIET debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la FPI.

Posología: Adultos: La dosis diaria recomendada de ESBRIET en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática es de 801 mg 3 veces al día con alimentos (dosis total de 2403 mg/día).

Una vez iniciado el tratamiento, la dosis debe aumentarse gradualmente, durante un periodo de 14 días, hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 2403 mg/d de la siguiente forma:

Días 1-7: una dosis de 267 mg administrada 3 veces al día (801 mg/d).

Días 8-14: una dosis de 534 mg administrada 3 veces al día (1602 mg/d).

Día 15 en adelante: una dosis de 801 mg administrada 3 veces al día (2403 mg/d).

En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2.403 mg/día. (v. Sobredosis).

Los pacientes que dejen de tomar el tratamiento con ESBRIET durante 14 días consecutivos o más tiempo deben reiniciar el tratamiento con una pauta de aumento gradual de la dosis durante las 2 primeras semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada.

Si el tratamiento se interrumpe durante menos de 14 días consecutivos, podrá reanudarse con la dosis diaria recomendada previa sin necesidad de un aumento gradual.

Ajustes de la dosis y otras consideraciones: Eventos gastrointestinales: Si el paciente presenta intolerancia al tratamiento debido a efectos secundarios gastrointestinales, se le debe recordar que tome el medicamento con alimentos. Si los síntomas persisten, se puede reducir la dosis de ESBRIET a (267-534 mg) 2-3 veces al día con alimentos y aumentarla gradualmente hasta alcanzar la dosis diaria recomendada según la vaya tolerando el paciente. Si los síntomas persisten, se puede indicar al paciente que interrumpa el tratamiento durante 1 a 2 semanas para dejar que remitan los síntomas.

Reacción o exantema por fotosensibilidad: Si el paciente presenta una reacción o un exantema por fotosensibilidad de leve a moderado, se le debe recordar la recomendación de utilizar diariamente un protector solar y evitar la exposición al sol (v. Advertencias y precauciones). Se puede reducir la dosis de ESBRIET a 801 mg al día (267 mg 3 veces al día). Si el exantema persiste al cabo de 7 días, se debe suspender el tratamiento con ESBRIET durante 15 días y volver a aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de la misma forma que se hizo en el periodo inicial de incremento de la dosis.

Si el paciente presenta una reacción o un exantema por fotosensibilidad de carácter grave, se le debe indicar que suspenda la medicación y consulte al médico (v. Advertencias y precauciones). Cuando haya remitido el exantema, se puede reanudar el tratamiento con ESBRIET y aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada, conforme al criterio del médico.

Función hepática: En el caso de que se produzca una elevación importante de la alanina-aminotransferasa (ALT) o la aspartato-aminotransferasa (AST), con o sin elevación de la bilirrubina, se debe ajustar la dosis de ESBRIET o suspender el tratamiento.

Pautas posológicas especiales

Ancianos: No es preciso ajustar la dosis en pacientes de 65 años y mayores (v. Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. ESBRIET debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-50 ml/min). No se recomienda el tratamiento con ESBRIET en pacientes con insufjciencia renal grave (CrCI< 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise dialisis”.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (es decir, de la clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). No obstante, dado que la concentración plasmática de pirfenidona puede aumentar en algunos pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, ESBRIET se debe utilizar con cautela en esta población. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo algún inhibidor conocido de CYP1A2 (v. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas). ESBRIET no se ha estudiado, y no se recomienda su uso, en pacientes con insuficiencia hepática grave o hepatopatía terminal (v. Advertencias y precauciones y Propiedades farmacocinéticas). Se recomienda controlar la función hepática durante el tratamiento; es posible que sea preciso ajustar la dosis si se producen elevaciones de los valores analíticos v. Posología y forma de administración, Advertencias y precauciones y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Población pediátrica: ESBRIET no debe usarse en la población pediátrica para la indicación de FPI.

SOBREDOSIS: La experiencia clínica respecto a la sobredosis es limitada. Se administraron múltiples dosis de ESBRIET de hasta una dosis total de 4.806 mg/d (6 cápsulas de 267 mg 3 veces al día) a voluntarios sanos adultos durante un periodo de aumento de la dosis de 12 días. Las reacciones adversas fueron leves y pasajeras y estaban en consonancia con las reacciones adversas de ESBRIET notificadas con mayor frecuencia.

Ante una presunta sobredosis, se debe administrar tratamiento médico de apoyo, vigilar los signos vitales y observar atentamente el estado clínico del paciente.

PRESENTACIÓN: Cápsulas duras de 267 mg por 270 cápsulas (Reg. San. No. INVIMA 2016M-0017526). Tabletas recubiertas de 801 mg por 90 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2021M-0020272)

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica.

Mayor información:

PRODUCTOS ROCHE, S. A.

Bogotá, Colombia

CDS 8.0 - Mar 2017