COMPOSICIÓN: Cada frasco ampolla contiene etopósido 100 mg.

INDICACIONES: Coadyuvante en el tratamiento de carcinoma pulmonar, linfomas malignos, leucemia aguda no linfocítica, tumores testiculares.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Distribución: Después de la administración intravenosa de etopósido, las concentraciones plasmáticas máximas y las curvas de concentración plasmática vs. tiempo (AUC) mostraron una variación interindividual significativa. La distribución de etopósido en los tejidos y fluidos del cuerpo no se ha caracterizado completamente. La administración intravenosa de etopósido conduce a una rápida distribución. El volumen aparente de distribución en estado estacionario es, en promedio, de 20% a 28% del peso corporal. Después de la administración intravenosa, el etopósido es mínimamente distribuido en el fluido pleural y se ha detectado en la saliva, hígado, bazo, riñón, miometrio, el tejido cerebral sano, y el tejido de tumor cerebral. Los estudios sugieren una distribución mínima en la bilis. Se desconoce si el etopósido se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han demostrado que el etopósido atraviesa la placenta. El etopósido tiene una baja penetración en el sistema nervioso central (SNC), con concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo que van desde indetectable a menos del 5% de las concentraciones plasmáticas. Datos limitados sugieren que el etopósido se distribuye más rápidamente en el tejido tumoral del cerebro que en el tejido cerebral sano. Las concentraciones de etopósido se muestran más elevadas en el tejido pulmonar sano que en metástasis de pulmón, pero los detectados en los tumores primarios del miometrio fueron similares a los encontrados en el tejido sano del miometrio. In vitro, la unión del etopósido a las proteínas séricas es de aproximadamente 94%, a una concentración de 10 µg/mL.

Metabolismo: Los estudios in vitro sugieren que la activación metabólica de etopósido por oxidación al derivado de quinona orto puede desempeñar un papel clave en su actividad contra el ADN.

Aproximadamente el 66% de etopósido se metaboliza.

Eliminación: Tras la administración intravenosa, se reportó una disminución bifásica en las concentraciones plasmáticas de etopósido; sin embargo, algunos datos indican que el fármaco puede mostrar una versión trifásica con una prolongación de la fase terminal. En los adultos con función renal y hepática normal, la vida media promedio del medicamento es de 0,6 a 2 horas en la fase inicial y 5,3 a 10,8 horas de la fase terminal. En niños con la función renal y hepática normal, la vida media es de 0,6 a 1,4 horas en la fase inicial y de 3 a 5,8 horas en la fase terminal.

Después de 72 horas, el 44% de la dosis administrada se excreta en la orina, 29% como fármaco inalterado y el 15% como metabolito. La eliminación en las heces varía entre 2% a 16%, durante un periodo de 72 horas. El clearance plasmático total de etopósido fue variando de 19-28 mL/min/m2 en los adultos y 18 a 39 mL/min/m2 en niños con función renal y hepática normal. El clearance renal es de aproximadamente 30%-40% del clearance plasmático total. Puede ser necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: El etopósido es un agente antineoplásico, derivado semisintético de la podofilotoxina.

El mecanismo de acción del etopósido no se conoce con exactitud; sin embargo, este fármaco parece producir efectos citotóxicos que causan cambios en el ADN, inhibiendo o alterando la síntesis. El etopósido parece ser dependiente del ciclo celular y de la fase cíclica específica, induciendo a la suspensión de la fase G2 y destruyendo preferencialmente a las células de esa fase y de la fase S tardía. Se observaron dos respuestas a dosis-dependientes distintas. Las altas concentraciones (≥ 10 Ng/mL) provocan la lisis de las células en el inicio de la mitosis.

Las bajas concentraciones (0,3 a 10 Ng/mL) inhiben el inicio de la profase celular. Los daños inducidos al ADN por etopósido parecen estar relacionados con la citotoxicidad del fármaco. El etopósido parece inducir, indirectamente, roturas en una sola hebra del ADN.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al medicamento, disfunción hepática grave, embarazo. En caso de deterioro de la función hepática o renal puede producirse acumulación.

El etopósido es un fármaco clasificado en la categoría D de riesgo del embarazo. Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas sin consejo médico. Dígale a su médico inmediatamente en caso de sospecha de embarazo. acumulación.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: El efecto de etopósido en la capacidad para conducir y utilizar máquinas no ha sido sistemáticamente evaluado.

REACCIONES ADVERSAS:

Trastornos de los sistemas sanguíneo y linfático: Mielosupresión es el evento principal y más frecuente efecto adverso limitante de la dosis. La mielosupresión normalmente se manifiesta por la aparición de leucopenia (principalmente granulocitopenia) y trombocitopenia. La anemia ocurre con poca frecuencia. El punto más bajo (máximo efecto de deterioro) en el recuento de glóbulos blancos es de aproximadamente 21 días después del tratamiento. La trombocitopenia se presenta con menor frecuencia. También se puede manifestar anemia. La leucopenia y la leucopenia grave (menos de 1.000 leucocitos/mm3) se observaron en el 60 a 91% y en 7 y 17%, respectivamente, de los pacientes tratados con etopósido como agente único. La mielosupresión no es acumulativa, pero puede ser más severa en pacientes previamente tratados con otros agentes antineoplásicos o radiación. La aparición de leucemia aguda o fase pre-leucémica raramente se ha informado en pacientes tratados con etopósido en combinación con otros agentes antineoplásicos.

Trastornos oculares: ceguera cortical transitoria ha sido reportada.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas y vómitos son los principales efectos secundarios gastrointestinales y ocurren en más de un tercio de los pacientes. Los antieméticos son útiles para controlar estos efectos secundarios. Otros efectos poco frecuentes incluyen dolor abdominal, diarrea, anorexia, mucositis, esofagitis y, de leves a severos. Estomatitis se ha informado en 1-6% de los pacientes. La disfagia se ha informado.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración: fueron informados fatiga y fiebre. Después de la administración intravenosa de etopósido, en particular con soluciones concentradas, puede ocurrir flebitis.

Infecciones e infestaciones: shock séptico, sepsis, sepsis neutropénica, neumonía e infección.

Lesiones, toxicidad y complicaciones de procedimientos terapéuticos: fenómeno de radiación ha sido reportado.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, se observó en aproximadamente dos tercios de los pacientes y generalmente reversibles con la suspensión del tratamiento. Se han reportado erupciones cutáneas, pigmentación perturbada, prurito y urticaria.

Sistema nervioso central: La neuropatía periférica se ha informado en un pequeño grupo de pacientes tratados con etopósido (1 - 2%). Aunque aún no está totalmente definido, se supone que el riesgo y/o la gravedad de la neuropatía periférica aumentan cuando el etopósido se administra simultáneamente con otros agentes potencialmente neurotóxicos tales como vincristina. También se informó de la somnolencia y retrogusto.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Se observó una reacción aguda fatal asociado con broncoespasmo. Apnea se ha descrito, con la reanudación espontánea de la respiración después de la interrupción de la infusión.

Trastornos vasculares: Puede aparecer hipotensión seguido de una infusión demasiado rápida y puede ser revertido al disminuir la velocidad de infusión. Esta reacción no se asoció con toxicidad cardiaca o alteraciones electrocardiográficas y no fue observado ningún caso de hipotensión tardía. Para evitar esta reacción, el etopósido debe administrarse por infusión intravenosa lenta durante al menos 30 minutos. Si se produce hipotensión, por lo general responde a la interrupción de la infusión y la administración de líquidos u otra terapia de apoyo deben ser instituidas. En la reanudación de la infusión, la administración será más lenta. También se han reportado hipertensión y/o enrojecimiento. La presión arterial generalmente se reanuda a niveles normales unas horas después de la infusión.

Alteraciones cardiovasculares: Se registró un caso de infarto de miocardio, que se produjo en un paciente que también recibió radioterapia en mediastino. Hubo un caso de cardiotoxicidad con riesgo fatal, posiblemente relacionada con el uso del producto.

Otras reacciones adversas: Aunque rara vez, se observaron las siguientes reacciones adversas: Hepatotoxicidad (aumento de los niveles de bilirrubina sérica y las concentraciones de AST y fosfatasa alcalina); estos efectos fueron transitorios y no causaron secuelas; nefrotoxicidad (manifestada mediante el aumento de los niveles de urea y la hiperuricemia) y un caso de recurrencia de la dermatitis causada por la radioterapia.

INTERACCIONES: Puede aumentar acción citotóxica y mielosupresora de: Ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, vinblastina, adriamicina y cisplatino. Con mitomicina: Potenciación de toxicidad pulmonar. Incrementa acción de: Anticoagulantes orales (warfarina).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Etopósido debe ser administrado por personal experto en el uso de quimioterapia antineoplásica.

Efecto hematológico: Los agentes citotóxicos tales como etopósido, pueden producir mielosupresión (incluyendo, pero no limitado a, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia y pancitopenia). Si la radioterapia y/o quimioterapia se administró antes de la iniciación del tratamiento con etopósido, un intervalo adecuado debe proporcionarse para permitir la recuperación de la médula ósea. Si el recuento de leucocitos cae por debajo de 2.000/mm3 el tratamiento debe suspenderse hasta que los niveles de los componentes sanguíneos regresen a valores aceptables (plaquetas por encima de 100.000/mm3 y leucocitos por encima de 4.000/mm3), esto sucede, por lo general, dentro de 10 días. Hemogramas de sangre periférica deben ser controlados periódicamente.

Las consecuencias clínicas de mielosupresión severa incluyen infecciones. Infecciones virales, bacterianas, fúngicas y/o parasitarias, localizada o sistémica, podrían estar asociados con el uso de etopósido solo o en combinación con otros agentes inmunosupresores. Estas infecciones pueden ser leves, pero pueden ser graves y a veces fatales. Infecciones generalizadas deben ser controladas antes del inicio del tratamiento con etopósido.

El uso de etopósido debe hacerse con precaución en pacientes con una historia de varicela o herpes zoster.

Efecto sobre el sistema inmune: El médico debe estar consciente de la posibilidad de reacciones anafilácticas, manifestadas por escalofríos, fiebre, broncoespasmo, taquicardia, disnea e hipotensión; siendo usualmente responsables de la suspensión del tratamiento y de la administración de agentes vasopresores, corticosteroides, antihistamínicos o expansores de volumen, según corresponda (ver Reacciones adversas). El riesgo de hipotensión puede reducirse con la extensión del tiempo de infusión (ver Dosis y Modo de empleo).

Leucemia secundaria: La aparición de la leucemia aguda, que puede ocurrir con o sin una fase de pre-leucémica, se ha reportado raramente en pacientes tratados con etopósido en combinación con otros agentes antineoplásicos.

Efectos renales y hepáticos: El etopósido se ha demostrado que alcanza altas concentraciones en el hígado y los riñones, presentando así un potencial de acumulación en el caso de deterioro funcional.

Efecto renal: Dado que una fracción significativa de etopósido se excreta sin cambios en la orina (aproximadamente un 30% de una dosis intravenosa) puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Efecto hepático: Durante el tratamiento con etopósido, la mielotoxicidad es más probable y más grave en pacientes con insuficiencia hepática. Una disfunción hepática grave es una contraindicación para el tratamiento con etopósido, mientras que una leve a moderada disfunción requiere un seguimiento cuidadoso.

Carcinogénesis: No se han llevado a cabo ensayos de carcinogenicidad con etopósido en animales de laboratorio. Debido a su mecanismo de acción, se puede considerar como un posible carcinógeno en seres humanos.

Extravasación: Se debe evitar la extravasación de etopósido, una vez que el fármaco causa irritación severa del tejido circundante. En el caso de extravasación, se debe suspender inmediatamente la administración y cualquier porción restante de la dosis se debe administrar en otra vena. Los procedimientos habituales de extravasación se deben seguir. El etopósido es un producto citotóxico y, por tanto, se deben tomar las precauciones apropiadas para la manipulación y preparación de soluciones. Puede experimentar reacciones cutáneas asociadas a la exposición accidental al producto. El etopósido sólo debe ser administrado por vía intravenosa y no debe ser utilizado por otros medios. Si se produce extravasación:

— Detener la infusión a la primera señal de la quemadura.

— Inyectar esteroides (hidrocortisona) por vía subcutánea alrededor de la lesión.

— Aplicar pomada de hidrocortisona al 1% en la zona afectada hasta que el enrojecimiento desaparezca.

— Aplicar apósito seco sobre la zona afectada durante 24 horas.

Efectos inmunosupresores/aumento de la susceptibilidad a las infecciones: La administración de vacunas con antígenos vivos o atenuados en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluyendo etopósido, puede dar lugar a infecciones graves o mortales. La vacunación con antígenos vivos debe evitarse en pacientes que reciben etopósido. La vacunación con antígenos muertos o inactivados se puede administrar, sin embargo, la respuesta a la vacuna puede estar disminuida.

Otros: El etopósido también contiene alcohol etílico como excipiente, que puede constituir un factor de riesgo en pacientes con enfermedad renal, alcoholismo, epilepsia y las mujeres embarazadas y los niños.

Uso en niños: No ha sido establecida la seguridad y eficacia en niños. Polisorbato 80, uno de los componentes del producto, fue asociado a reacciones adversas graves en lactantes prematuros.

Uso en ancianos: No es necesario ajustar la dosis. Al igual que con todos los pacientes en tratamiento con etopósido, la administración del producto en pacientes con función renal o hepática perjudicada debe realizarse con precaución.

Embarazo: El etopósido puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En estudios realizados en ratones y ratas, el etopósido ha demostrado ser teratogénico y embriotóxico, no siendo, por lo tanto, recomendable su administración a mujeres embarazadas. El etopósido no debe utilizarse en mujeres en edad fértil a menos que los beneficios esperados superen los riesgos de la terapia, o se utilice un método anticonceptivo apropiado. Si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con etopósido, se debe advertir sobre el riesgo potencial para el feto.

Mutagenicidad: Teniendo en cuenta su potencial mutagénico, el fármaco podría provocar lesiones cromosómicas en los espermatozoides humanos. Por lo tanto, los hombres tratados con etopósido deben utilizar medidas anticonceptivas.

Lactancia: No se sabe si el etopósido se excreta en la leche materna, como medida de precaución, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con el fármaco.

DOSIFICACIÓN: Se administra mediante infusión IV lenta durante al menos 30 minutos, diluida con solución salina 0.9% o dextrosa al 5%. La dosis habitual es de 50 a 120 mg/m2 de superficie corporal/día durante 5 días.

DATOS SOBRE SEGURIDAD PRECLÍNICOS: La DL50 intravenosa de etopósido fue de 220, 82 y 49 mg/kg en ratones, ratas y conejos, respectivamente. En los perros, la dosis máxima no letal fue ≤ 20 mg/kg. Los principales objetivos después de una dosis única fueron el sistema hemolinfopoyético, el tracto gastrointestinal y los testículos. Se observaron ligeros signos de toxicidad hepática y renal en los perros.

La toxicidad después de la administración parenteral repetida de etopósido fue investigada en ratas y perros. Los principales objetivos de estas especies fueron el sistema hemolinfopoyético, tracto gastrointestinal, la vejiga urinaria y los órganos reproductores masculinos. Contrariamente a lo que se observa en la toxicidad subaguda, no se observó ningún efecto grave en el tracto gastrointestinal después de uso crónico de dosis. La mayoría de los cambios de regresión durante el periodo de recuperación, a excepción de las señaladas en el tracto genitourinario.

El etopósido fue genotóxico en ensayos in vitro e in vivo y tóxico para los órganos reproductivos masculinos. Sin embargo, la fertilidad no se redujo en ratas y el etopósido no cambió parámetros gestacionales en ratas y conejos, incluso a dosis que resultaron considerablemente tóxicas para madres y fetos en ambas especies y que causaron malformaciones y anormalidades en ratas. Ninguna toxicidad a largo plazo se observó en la generación F1 y en la generación F2 no parece verse afectada por el tratamiento. No existen datos disponibles de estudios en animales sobre la carcinogenicidad de la droga, pero el etopósido, con otros fármacos citotóxicos, debe ser considerado como potencialmente carcinogénico. El fármaco se consideró desprovisto de cualquier potencial antigénico. Estudios específicos en ratones y ratas indican que la administración de etopósido en cualquier cavidad del cuerpo revestido por membranas serosas debe ser evitada.

SOBREDOSIFICACIÓN: Dosis totales de 2,4 a 3,5 g/m2 administradas por vía intravenosa a lo largo de tres días han producido mucositis severa y mielotoxicidad. Se ha notificado acidosis metabólica y casos de toxicidad hepática grave en pacientes que recibieron dosis de etopósido superiores a las recomendadas.

No se han establecidos antídotos demostrados contra la sobredosis de etopósido. El tratamiento deberá ser sintomático y de soporte.

PRESENTACIÓN: Solución inyectable. ETOPÓSIDO 100 mg/5 mL, Caja por 10 frascos ampolla (Reg. San. INVIMA 2016M-0004574-R1).

BLAU FARMACÉUTICA COLOMBIA S.A.S.

ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura inferior a 30 °C en su envase y empaque original.