FÓRMULA: Cada vial/frasco AMPOLLA con polvo contiene:

Rasburicasa 1,5 mg

Excipientes: Fosfato dihidrógeno sódico dihidrato 0,06 mg; alanina 15,90 mg; manitol 10,60 mg; fosfato disódico dodecahidrato 12,60-14,30 mg; fosfato disódico dihidrato 1,0 mg.

Cada AMPOLLA con disolvente contiene:

Poloxámero 188 1,0 mg; agua para inyección c.s.p 1 ml.

FASTURTEC® es una enzima urato-oxidasa recombinante. El principio activo rasburicasa se obtiene por modificación genética de una cepa de Saccharomyces cerevisiae. Rasburicasa es una proteína tetramérica con subunidades idénticas de una masa molecular de aproximadamente 34 kDa.

Un ml de concentrado contiene 1,5 mg de rasburicasa.

1 mg corresponde a 18,2 UAE*.

*Una Unidad de Actividad Enzimática (UAE) se corresponde a la actividad de la enzima que transforma un mmol de ácido úrico en alantoína por minuto bajo las condiciones descritas: +30ºC±1ºC TEA pH 8,9 tamponado.

INDICACIONES: Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia aguda para prevenir insuficiencia renal aguda en pacientes con neoplasia hematológica maligna, con elevada carga tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la quimioterapia.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Uricolítico.

Código ATC: V03AF07

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES

Acción Farmacológica: En seres humanos, el ácido úrico es el último paso de la vía catabólica de las purinas. El aumento agudo de los niveles plasmáticos de ácido úrico subsiguiente a una gran lisis de células malignas y durante la quimioterapia citorreductora, puede conducir al deterioro de la función renal y a insuficiencia renal, ligadas a la precipitación de cristales de ácido úrico en los túbulos renales. La rasburicasa es un agente uricolítico de elevada potencia que cataliza la oxidación enzimática del ácido úrico a alantoína, un producto hidrosoluble, que se excreta fácilmente por vía renal.

La oxidación enzimática del ácido úrico conduce a la formación estequiométrica de peróxido de hidrógeno. El incremento de peróxido de hidrógeno por encima de los niveles normales puede ser eliminado por antioxidantes endógenos y únicamente se incrementa el riesgo en pacientes con hemólisis debido a déficit de G6PD y en pacientes con anemia congénita.

En voluntarios sanos, se observó un notable descenso de los niveles plasmáticos de ácido úrico relacionado con el intervalo de dosis entre 0,05 mg/kg y 0,20 mg/kg de FASTURTEC®.

Eficacia clínica y seguridad: En un estudio comparativo de fase III aleatorizado, realizado en 52 pacientes pediátricos, 27 pacientes fueron tratados con rasburicasa utilizando la dosis recomendada de 0,20 mg/kg/día, intravenosamente, de 4 a 7 días (<5 años: N=11; 6-12 años: N=11; 12-17 años: N=5), y 25 pacientes con dosis diarias de alopurinol oral, de 4 a 8 días. Se observó una acción significativamente más rápida de FASTURTEC® en comparación con alopurinol. A las 4 horas de la primera dosis, se observó una diferencia significativa (p < 0,0001) en el cambio del porcentaje medio desde el nivel basal de las concentraciones plasmáticas de ácido úrico en el grupo de FASTURTEC® (-86,0%), comparado con el grupo de alopurinol (-12,1%).

El tiempo transcurrido hasta la primera confirmación de normalización del ácido úrico en pacientes hiperuricémicos es de 4 horas para FASTURTEC® y de 24 horas para alopurinol. Además, este rápido control del ácido úrico en esta población se acompaña de mejoría de la función renal. A su vez, ello permite una excreción eficaz de la carga sérica de fosfato, evitando un posterior deterioro de la función renal debido a una precipitación calcio/fósforo.

En el estudio EFC4978, aleatorizado (1:1:1), multicéntrico, abierto, 275 pacientes adultos con leucemia, linfoma , y tumores sólidos malignos con riesgo de hiperuricemia y síndrome de lisis tumoral (SLT) fueron tratados al menos con una dosis de rasburicasa. La edad promedio fue de 56 años, 62% eran hombres, 80% eran caucásicos, 66% con leucemia, 29% con linfoma, 18% con hiperuricemia (ácido úrico >7,5 mg/dl), y 92% presentaba alto riesgo de SLT al inicio del estudio. El alto riesgo de SLT se define como hiperuricemia maligna, o un diagnóstico de linfoma muy agresivo o leucemia. Los pacientes del Brazo A, recibieron rasburicasa durante 5 días (n=92). Los pacientes del Brazo B recibieron rasburicasa del día 1 al día 3 seguido de alopurinol oral del día 3 al día 5 (solapándose en el día 3: Rasburicasa y alopurinol administrados aproximadamente con 12 horas de separación) (n=92). Los pacientes del Brazo C recibieron alopurinol oral durante 5 días (n=91). Rasburicasa fue administrada a dosis de 0,2 mg/kg/día, como perfusión de 30 minutos, una vez al día.

Alopurinol fue administrado oralmente a dosis de 300 mg una vez al día. Los pacientes fueron elegidos si eran de alto riesgo, o riesgo potencial para SLT. El principal endpoint de este estudio fue la velocidad de respuesta del ácido úrico, definida como la proporción de pacientes con niveles de ácido úrico plasmático = 7,5 mg/dl del día 3 al día 7 después del inicio del tratamiento antihiperuricémico.

La velocidad de respuesta en los tres brazos de tratamiento fue la siguiente: 87% en el brazo A, 78% en el brazo B, y 66% en el brazo C. La velocidad de respuesta en el brazo A fue significativamente mayor que en el brazo C (p=0,0009); la velocidad de respuesta fue mayor para el brazo B comparado con el brazo C aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

En Brazos A o B, no hubo pacientes con fracaso documentado del control de ácido úrico. En Brazo C, el 34% de los pacientes no tuvo respuesta a ácido úrico; 11% debido a la falta de control del ácido úrico y 4,4% debido a la necesidad de extender el tratamiento antihiperuricémico.

En ambos Brazos que contienen rasburicasa, los niveles de ácido úrico fueron < 2 mg/dl en el 96% de pacientes a las 4 horas de la dosis en el día 1.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Después de una perfusión de rasburicasa a una dosis de 0,20 mg/kg/día, las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan a los 2-3 días. Se observó una acumulación mínima de rasburicasa (<1,3 veces) entre los días 1 y 5 de dosificación. En pacientes, el rango de volumen medio de distribución es de 110 a 127 ml/kg en pacientes pediátricos y de 75,8 a 138 ml/kg en pacientes adultos, lo cual es similar al volumen vascular fisiológico.

El clearence renal fue de aproximadamente 3,5 ml/h/kg y la semivida terminal media fue similar entre pacientes pediátricos y adultos y varió de 15,7 a 22,5 horas. El clearence renal se incrementa (aproximadamente 35%) y, por consiguiente, la exposición sistémica es más baja en niños y adolescentes que en adultos. La eliminación renal de la rasburicasa está considerada como una vía de eliminación minoritaria.

Rasburicasa es una proteína, y por lo tanto: 1) no se espera que se una a proteínas, 2) se espera que la degradación metabólica siga la vía catabólica de las otras proteínas, es decir hidrólisis péptica, 3) no se esperan interacciones farmacológicas.

Puesto que se prevé que el metabolismo ocurra por hidrólisis péptica, una función hepática alterada no afecta a la farmacocinética de la rasburicasa.

En pacientes adultos, la exposición a rasburicasa, medida como AUC 0-24 hs y Cmáx tendió a incrementarse en un intervalo de dosis de 0,15 a 0,20 mg/kg.

En adultos, la farmacocinética no se vio afectada por la edad, el género, las enzimas hepáticas basales ni el aclaramiento de creatinina. Un estudio cruzado comparativo reveló que después de la administración de rasburicasa a 0,15 o 0,20 mg/kg, los valores geométricos medios de aclaramiento de peso corporal normalizado, fueron aproximadamente 40% más bajos en japoneses (n=20) que en caucásicos (n=26).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a uricasas o a alguno de los excipientes.

Deficiencia de G6PD y otras alteraciones metabólicas celulares que causan anemia hemolítica.

El peróxido de hidrógeno es el producto derivado de la conversión del ácido úrico en alantoína.

Por tanto, para evitar una posible anemia hemolítica inducida por el peróxido de hidrógeno, la rasburicasa está contraindicada en pacientes con estos trastornos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios relativos a los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Debido a que FASTURTEC® se administra concomitantemente como tratamiento de soporte de quimioterapia citoreductora de neoplasia malignas avanzadas en estado avanzado, es de esperar una alta incidencia de efectos adversos debidos tanto a la enfermedad subyacente como al tratamiento concomitante.

Cuando resulta aplicable la siguiente tabla de frecuencia CIOMS es utilizada:

Muy común: 10%; Común: =1 y <10%; Poco común: =0,1 y <1%; Rara: =0,01 y <0,1%; Muy rara: <0,01%; Desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Registros de ensayos clínicos:

Efectos indeseables (Grado 3 o 4) posiblemente atribuibles a rasburicasa:

— Trastornos gastrointestinales:

Común: Vómitos, náuseas

Poco común: Diarrea

— Trastornos del Sistema Nervioso Central:

Poco común: Cefalea

— Cuerpo en general:

Común: Fiebre

Además de las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos, reportes post-comercialización:

— Trastornos del Sistema Nervioso Central:

Poco común: Convulsiones (frecuencia estimada a partir de ensayos clínicos pivotales)

Frecuencia desconocida: Contracciones musculares involuntarias.

— Cuerpo en general:

Común: Reacciones alérgicas. Estas principalmente incluyen enrojecimiento y urticaria.

Han sido reportados casos de rinitis, broncoespasmo, hipotensión y shock anafiláctico.

— Trastornos hematológicos:

Poco común: Hemólisis que podría estar relacionada a la deficiencia de G6PD, metahemoglobinemia.

Debido a que la digestión enzimática del ácido úrico en alantoína por la rasburicasa produce peróxido de hidrógeno, se ha observado anemia hemolítica en algunas de las poblaciones de riesgo tales como las que padecen un déficit de G6PD.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Los datos preclínicos no revelan especial riesgo en humanos basándose en estudios farmacológicos de seguridad convencionales, en estudios de toxicidad con dosis repetidas y de genotoxicidad. Los estudios preclínicos no pueden interpretarse debido a la presencia de urato-oxidasa endógena en los modelos animales estándares.

ADVERTENCIAS: Rasburicasa, como otras proteínas, puede inducir respuestas alérgicas en seres humanos. La experiencia clínica con FASTURTEC® demuestra que los pacientes deberán monitorizarse estrechamente al inicio de la aparición de los efectos indeseables de tipo alérgico, especialmente, en reacción alérgica cutánea o broncoespasmo (ver “Reacciones adversas”). Si se produce una reacción alérgica grave o una reacción anafiláctica, el tratamiento debe ser inmediatamente interrumpido y debe iniciarse un tratamiento adecuado.

Actualmente, no hay suficientes datos disponibles en pacientes que hayan sido tratados previamente con FASTURTEC® como para recomendar ciclos de tratamiento múltiples. Se han detectado anticuerpos antirasburicasa en pacientes tratados y en voluntarios sanos.

Se han notificado casos de metahemoglobinemia en pacientes que recibían rasburicasa. No se sabe si los pacientes con déficit de metahemoglobina reductasa o de otras enzimas con actividad antioxidante, se incrementa el riesgo de metahemoglobinemia. Se debe interrumpir el tratamiento de inmediato y permanentemente en los pacientes que hayan desarrollado metahemoglobinemia, y se deben iniciar medidas adecuadas (Ver “Reacciones Adversas”).

Se han notificado casos de hemólisis en pacientes tratados con rasburicasa. En este caso, el tratamiento debe ser interrumpido de inmediato y permanentemente discontinuado y se deben iniciar las medidas adecuadas (Ver “Reacciones Adversas”).

No se recomienda el uso de FASTURTEC® en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

PRECAUCIONES: Se deben tomar precauciones especiales en pacientes con antecedentes de alergia atópica.

La administración de FASTURTEC® reduce los niveles de ácido úrico por debajo de los niveles normales; por este mecanismo se reduce el riesgo de desarrollo de un deterioro de la función renal causado por la precipitación de cristales de ácido úrico en los túbulos renales, siendo esta precipitación debida a una hiperuricemia. La lisis tumoral puede también provocar hiperfosfatemia, hiperpotasemia e hipocalcemia. FASTURTEC® no es directamente efectivo en el tratamiento de estas anomalías. Por lo que, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.

FASTURTEC® no ha sido investigado en pacientes con hiperuricemia relacionada con enfermedades mieloproliferativas.

No hay datos disponibles para recomendar el uso secuencial de rasburicasa y alopurinol.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se está llevando a cabo ningún estudio de metabolismo. Al ser la rasburicasa una enzima, son improbables las interacciones farmacológicas.

Debido a que la rasburicasa podría degradar en ácido úrico in vitro, se deben tener precauciones especiales para el manipuleo de la muestra para efectuar mediciones de ácido úrico en plasma.

Embarazo: No hay datos clínicos disponibles de exposición a rasburicasa de mujeres embarazadas. No se han desarrollado estudios en animales respecto a los efectos en embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto y desarrollo post-natal (ver “Datos preclínicos de seguridad”). El riesgo potencial en humanos es desconocido. FASTURTEC® no deberá utilizarse durante el embarazo excepto que el potencial beneficio para la madre justifique el potencial riesgo para el feto.

Lactancia: No se conoce si la rasburicasa se excreta por la leche materna, por lo tanto, no debe utilizarse durante la lactancia

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Tanto la solución reconstituida y como la solución diluida: Conservar a una temperatura de entre 2 – 8 ºC, no más de 24 horas.

NO UTILICE ESTE MEDICAMENTO DESPUÉS DE LA FECHA DE CADUCIDAD QUE APARECE EN EL ENVASE. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

MANTENER LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

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Importado y comercializado por:

SANOFI-AVENTIS ARGENTINA S.A.

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Tel: 011 4732 5000

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Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado Nº 50437

Dirección Técnica: Verónica N. Aguilar, Farmacéutica

Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.

Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: 0800 444 8694 / (011) 4962-6666 / 2247

Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777

Hospital Fernández: (011) 4808-2655 / 4801-7767

Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT

http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

SANOFI-AVENTIS DE CHILE S.A.

Av. Presidente Riesco N° 5435, oficina 1802, Las Condes, Santiago.

Distribuido por: Novofarma Service S.A., Av. Víctor Uribe N° 2280, Quilicura, Santiago.

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RIF. CEP

Registrado en el MPPS bajo el N° E.F.

Farm. Patroc.; USO HOSPITALARIO

Última revisión: CCDS V5_FASTURTEC®_PI_sav002/Ago14 – Aprobado por Disposición

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Transversal 23 No. 97-73, Pisos 8 y 9

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POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN - MODO DE ADMINISTRACIÓN: FASTURTEC® debe administrarse bajo supervisión de un médico calificado en quimioterapia de neoplasias hematológicas.

FASTURTEC® sólo debe utilizarse antes y durante el inicio de la quimioterapia, dado que actualmente no existen suficientes datos como para recomendar ciclos múltiples de tratamiento.

La dosis recomendada de FASTURTEC® es de 0,20 mg/kg/día.

FASTURTEC® se administra una vez al día en una perfusión intravenosa en 50 ml de solución de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9% p/v) durante 30 minutos (ver “Instrucciones de uso y manipulación”).

La duración del tratamiento con FASTURTEC® podrá variar entre 5 y 7 días. La duración exacta debe basarse en el control adecuado de los niveles séricos de ácido úrico y en el criterio médico.

No es necesario ajustar las dosis en poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal o hepática ni en población pediátrica).

La administración de rasburicasa no requiere cambiar el horario o la pauta de inicio de la quimioterapia citorreductora.

La solución de rasburicasa debe perfundirse por una vía diferente a la utilizada para la perfusión de los quimioterápicos para evitar cualquier incompatibilidad farmacológica. Si no puede utilizarse una vía alternativa, la vía debe lavarse con solución salina entre la perfusión de quimioterápicos y la perfusión de rasburicasa. Para instrucciones de uso, ver “Instrucciones de uso y manipulación”.

Dado que rasburicasa podría degradar el ácido úrico in vitro, se deben tomar medidas especiales durante la manipulación de la muestra para determinación del ácido úrico en el plasma, ver ”Instrucciones de uso y manipulación”.

Instrucciones de uso y manipulación: Rasburicasa debe reconstituirse con el solvente suministrado y diluirse posteriormente sólo con una solución de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9% p/v).

Reconstitución de la solución:

— Añadir el contenido de una ampolla de solvente a un frasco ampolla conteniendo rasburicasa y mezclar girándolo muy suavemente bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

— No agitar.

— Examinar visualmente antes de su uso. Sólo se utilizarán las soluciones trasparentes, sin partículas.

— De un solo uso. Toda solución no utilizada deberá desecharse.

— El solvente no contiene conservantes, por tanto, la solución reconstituida deberá diluirse bajo condiciones asépticas controladas.

Dilución antes de la perfusión:

La cantidad necesaria de solución (según el peso del paciente) debe diluirse con una solución de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9% p/v) hasta obtener un volumen total de 50 ml. La solución reconstituida no contiene conservantes, por tanto, la solución diluida deberá perfundirse inmediatamente.

Perfusión:

La solución final deberá perfundirse durante 30 minutos.

Manipulación de las muestras:

En caso de que tenga que monitorizarse el ácido úrico, deberá seguirse el siguiente procedimiento de manipulación de las muestras, para evitar la degradación in vitro. El ácido úrico debe analizarse en plasma. La sangre debe recogerse en tubos prerefrigerados que contengan heparina como anticoagulante. Las muestras deben sumergirse en un baño de agua/hielo. Las muestras de plasma deberán prepararse por centrifugación en una centrífuga previamente refrigerada (4ºC). Por último, el plasma debe mantenerse en un baño de agua/hielo y analizar el ácido úrico en las 4 horas siguientes.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Signos y síntomas: Según el mecanismo de acción de FASTURTEC®, una sobredosis dará lugar a niveles plasmáticos bajos o no detectables de ácido úrico y un aumento de la producción de peróxido de hidrógeno.

Tratamiento: Aquellos pacientes en los que se sospeche haber administrado una sobredosis, se les deberá monitorizar la aparición de hemólisis e iniciar medidas generales de soporte, ya que no se ha identificado ningún antídoto específico para FASTURTEC®.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOGÍA (LÉANSE AL FINAL DEL PROSPECTO).

Incompatibilidades: Este producto no debe mezclarse con ningún otro fármaco.

La solución de rasburicasa deberá perfundirse por una vía diferente a la utilizada para la perfusión de los quimioterápicos para evitar cualquier incompatibilidad farmacológica. Si no puede utilizarse una vía alternativa, la vía debe lavarse con solución salina entre la perfusión de quimioterápicos y la perfusión de rasburicasa.

No debe utilizarse ningún filtro durante la perfusión.

No utilizar ninguna solución de glucosa para dilución, debido a la potencial incompatibilidad.

PRESENTACIÓN: Envases con 1 y 3 frascos ampolla acompañados de 1 y 3 ampollas solventes. (Reg. San. INVIMA INVIMA 2015M-0015685).

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO

Frasco ampolla con polvo: Conservar a una temperatura de entre 2ºC - 8ºC (en heladera).

Solución reconstituida y diluida: Conservar a una temperatura de entre 2 – 8 ºC.

No congelar. No usar si el precinto de seguridad no está intacto.