COMPOSICIÓN: Cada frasco ampolla contiene fludarabina fosfato 50 mg.

INDICACIONES: Leucemia linfocítica crónica tratamiento del linfoma no Hodgkin de bajo grado (LG-NHL).

CONTRAINDICACIONES: Insuficiencia renal o hepática, embarazo, hipersensibilidad al medicamento.

REACCIONES ADVERSAS: Los efectos adversos más comunes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), fiebre y escalofríos, infección, náuseas y vómitos. Otros efectos habitualmente reportados son: malestar, fatiga, anorexia y debilidad. Se han detectado serias infecciones oportunistas en pacientes con LLC tratados con fludarabina.

Más adelante puede observarse una lista de los efectos adversos más frecuentes y sus correspondientes reacciones, de acuerdo con los diferentes informes médicos, teniéndose en cuenta el sistema corporal.

Sistema hematopoyético: Se reportaron trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia y/o anemia) en la mayor parte de los pacientes con LLC tratados con fludarabina.

Durante el tratamiento con fludarabina, un total de 133 pacientes con LLC, el recuento absoluto de neutrófilos descendió a menos de 500/mm3, en el 59% de los pacientes estudiados; con respecto a los valores obtenidos durante el pretratamiento, el porcentaje de hemoglobina disminuyó en, por lo menos 2 gramos, en el 60% de los pacientes estudiados, mientras que el recuento de plaquetas disminuyó, a partir de los valores del pretratamiento, en un 50%, en el 55% de los pacientes estudiados. La mielosupresión puede ser severa o acumulativa.

Se observó fibrosis de la médula ósea en un paciente con LLC tratado con fludarabina. Se reportaron casos de anemia hemolítica autoinmune riesgosos y hasta fatales para la vida del paciente, luego de haberse administrado fludarabina la mayor parte de los pacientes re-estimulados desarrolló una recurrencia en el proceso hemolítico.

Metabólicas: Se ha reportado síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC tratados con fludarabina. Una complicación de esta naturaleza puede incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, hipercalcemia, hematuria, cristaluria del urato e inconvenientes de tipo renal. El inicio de este síndrome puede ser presagiado por dolor en los costados y hematuria.

Sistema nervioso: Debilidad objetiva, agitación, confusión, trastornos visuales y coma se han reportado en pacientes con LLC tratados con fludarabina quienes recibieron la dosis recomendada. Se ha observado neuropatía periférica en pacientes tratados con fludarabina inyectable y se reportó un caso de mano péndula.

Sistema pulmonar: Casos de neumonía, una frecuente manifestación infecciosa en el caso de los pacientes con LLC, tuvieron en un 16% y 22% de los pacientes tratados con fludarabina en dos estudios realizados.

Así mismo, se han observado reacciones de hipersensibilidad pulmonar frente a la administración de fludarabina seguida de disnea, tos e infiltración intersticial pulmonar.

Sistema gastrointestinal: En pacientes tratados con fludarabina se han reportado casos de trastornos gastrointestinales, tales como náusea y vómitos, anorexia, diarrea, estomatitis y hemorragia gastrointestinal.

Cardiovasculares: Otras de las reacciones adversas más comunes es el edema. Un paciente desarrolló una efusión pericárdica posiblemente relacionada con el tratamiento mediante fludarabina. No se observó ningún otro trastorno cardiovascular relacionado con la administración de este producto.

Sistema genitourinario: Raramente se reportaron casos de cistitis en pacientes tratados con fludarabina.

Piel: Se evidencio toxicidad en la piel, consistente fundamentalmente en erupciones, en pacientes tratados con fludarabina.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR: Puede reducir la capacidad para conducir o utilizar maquinarias, puesto que se ha observado fatiga, debilidad, confusión, convulsiones, agitación y alteraciones visuales.

INTERACCIONES: No resulta recomendable el uso de fludarabina en combinación con pentostatina en virtud del riesgo de que se produzca una severa toxicidad pulmonar.

Eficacia reducida por: Dipiridamol y otros inhibidores de captación de adenosina.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Se ha comprobado la presencia de efectos tóxicos claramente dosis-dependientes en fludarabina. Los niveles de dosis en una porción 4 veces superior (96 mg/m2/día, durante 5 a 7 días) a aquella recomendada para el tratamiento de la LLC (25 mg/m2/día, durante 5 días) estaban asociadas con un síndrome caracterizado por una tardía ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron transcurridos de 21 a 60 días luego de la administración de la última dosis. 13, de un total de 36 pacientes (es decir, el 36%) que recibieron fludarabina en elevadas dosis (96 mg/m2/día, durante 5 a 7 días) desarrollaron esta severa neurotoxicidad. Este síndrome ha sido raramente reportado en aquellos pacientes tratados con dosis situadas dentro del rango de aquella dosificación recomendada para el tratamiento de la LLC (25 mg/m2/día, durante 5 días, cada 28 días). Si bien el efecto de la administración crónica de fludarabina sobre el sistema nervioso central es desconocido, algunos pacientes han recibido la dosis recomendada durante un lapso total de hasta 15 ciclos de terapia.

Se ha reportado casos de aplasia severa de la médula ósea y, en especial, anemia, trombocitopenia y neutropenia en pacientes tratados con fludarabina.

En un estudio fase “1” realizado sobre pacientes con tumores sólidos, el tiempo medio correspondiente a los recuentos nadir fue de 13 días (rango: 3-25 días), para los granulocitos, y de 16 días (rango: 2-32) para plaquetas.

La mayoría de los pacientes presentaba dificultades hematológicas en la línea de base, ya sea como resultado de la enfermedad o como resultado de una terapia mielosupresora anterior. Puede observarse una mielosupresión acumulativa. Mientras la mielosupresión, inducida por la quimioterapia, es menudo reversible, la administración de fludarabina requiere un cuidadoso monitoreo hematológico.

Transcurridos uno o más ciclos de tratamiento con fludarabina se han reportado casos de anemia hemolítica autoinmune a veces fatal, en pacientes con o sin antecedentes previos de anemia hemolítica autoinmune, o un Test de Coombs positivo, y que pueden, o pueden no, hallarse en una etapa de remisión de la enfermedad. Los esteroides pueden o no, ser efectivos para controlar estos episodios hemolíticos. La mayoría de los pacientes que fueron re-estimulados mediante fludarabina, inyectable desarrollaron una recurrencia en el proceso hemolítico. El o los mecanismo(s) que predispuso o predispusieron a los pacientes al desarrollo esta recomienda la evaluación periódica de recuentos sanguíneos periféricos para detectar el desarrollo de episodios de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

En aquellos pacientes con una LLC con un gran tumor, se ha reportado la existencia del síndrome de lisis tumoral asociado con el tratamiento fludarabina.

En virtud de que fludarabina puede inducir una respuesta en un momento tan temprano como lo es a la primera semana de tratamiento, deberían tomarse ciertas precauciones en relación con aquellos pacientes que corren el riesgo de desarrollar complicaciones de esta naturaleza.

Existen datos inadecuados respecto de la administración de las dosis a pacientes con insuficiencia renal. fludarabina debe ser administrado con sumo cuidado en aquellos pacientes con insuficiencia renal. Se demostró que el clearance corporal total del 2-fluoro-ara-A se encuentra inversamente correlacionado con la creatinina sérica, lo cual sugiere una eliminación renal del compuesto.

DOSIFICACIÓN: La fludarabina se reconstituye con 2 mL de agua para inyección y se diluye con 100 mL de solución de cloruro de sodio 0.9% o dextrosa al 5% y se administra por infusión IV La dosis es de 25 mg/m2 de superficie corporal en un tiempo de 30 minutos, por 5 días consecutivos, repitiendo los ciclos necesarios cada 28 días. Producto de uso exclusivo por el especialista.

SOBREDOSIS: Las elevadas dosis han sido asociadas con una irreversible toxicidad del Sistema Nervioso Central caracterizada por una tardía ceguera, coma y muerte. La administración de levadas dosis además está asociada a severas trombocitopenias y neutropenias en virtud de supresión de la médula ósea. No existe ningún antídoto conocido para los casos de sobredosis de fludarabina inyectable. El mejor tratamiento consiste en la discontinuidad del medicamento y en la adopción de una terapia de apoyo.

PRESENTACIÓN: Polvo liofilizado para reconstitución a solución inyectable. FLUDARABINA 50 mg, Caja por 1, 5 y 10 frascos ampolla (Reg. San. INVIMA 2017M-0012169-R1).

BLAU FARMACÉUTICA COLOMBIA S.A.S.

CONSERVACIÓN: Para solución inyectable después de reconstituida debe utilizarse en forma inmediata. Si no se utiliza inmediatamente los tiempos y las condiciones de almacenamiento vigentes son responsabilidad del usuario y no deberán superar a las 24 horas de 2 °C - 8 °C o bien 8 horas a temperatura ambiente.