COMPOSICIÓN: Cada TABLETA contiene 15 mg de Ácido Folínico en forma de Folinato de Calcio.

CÓDIGO MIPRES: FOLINATO DE CALCIO 15 mg Tabletas

Código MIPRES principio activo: N.A.

Código MIPRES producto: Fórmula de Contingencia

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Folinato de Calcio 15 mg tabletas está indicado en:

• Anemia megaloblástica por deficiencia de folatos.

• Disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato en terapia citotóxica, y sobredosis. En terapia citotóxica, este proceso es conocido comúnmente como “Rescate con Folinato de Calcio”.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: El nivel plasmático máximo se alcanza 2 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad de una dosis oral es del 92% en comparación con la biodisponibilidad de la administración intravenosa. La absorción digestiva se satura con dosis superiores a 25 mg, por lo cual no se recomiendan dosis superiores a estas por vía oral.

Metabolismo: El metabolito mayor del ácido folínico es el ácido 5-metil-tetrahidrofólico (5-metil-THF).

Distribución: El volumen de distribución del total de folatos tras la administración de 25 mg de Folinato de Calcio oral es de 44 litros.

Eliminación: La semivida terminal total de los metabolitos activos es de unas 6 horas. El 80-90% se excreta con la orina (metabolitos 5- y 10-formil-tetrahidrofolatos inactivos), 5-8% con las heces.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

El Folinato de Calcio es un racemato donde la forma-L (L-5-formil-tetrahidrofolato, L-5-formil-THF), es un enantiómero activo y mientras que la forma D es inactiva.

El Folinato de Calcio es la sal de calcio del ácido 5-formil tetrahidrofólico. Es un metabolito activo del Ácido Folínico y una coenzima esencial de la síntesis de ácido nucleico en la terapia citotóxica.

El Folinato de Calcio se utiliza con frecuencia para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas de folato, como el metotrexato. El Folinato de Calcio y los antagonistas de folato comparten el mismo sistema de transporte de membrana y compiten por el transporte de las células, estimulando el flujo de antagonistas de folatos. También protege a las células de los efectos del antagonista de folatos mediante la reposición del depósito reducido de folatos. El Folinato de Calcio sirve como una fuente pre-reducida de folato H4; puede por tanto eludir el bloqueo de antagonistas de folatos y proporcionar una fuente para las distintas formas de coenzimas del ácido fólico.

CONTRAINDICACIONES: Este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los componentes de la formulación. También está contraindicado en pacientes con anemia perniciosa u otras anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de vitamina B12.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. No se han realizados estudios formales con Folinato de Calcio sobre la toxicidad reproductora en animales. No hay indicios de que el Folinato de Calcio induzca efectos dañinos si se administra durante el embarazo. Durante el embarazo, el metotrexato sólo debería administrarse con indicaciones estrictas, donde deben sopesarse los beneficios que el fármaco supone para la madre frente a los posibles riesgos para el feto. Si durante el embarazo o periodo de lactancia debiera realizarse un tratamiento con metotrexato u otros antagonistas de folatos, no hay limitaciones respecto al uso de Folinato de Calcio con el objeto de disminuir la toxicidad o contrarrestar los efectos.

Lactancia: Se desconoce si el Folinato de Calcio se excreta en la leche materna. El Folinato de Calcio puede utilizarse durante la lactancia cuando se considere necesario acorde a las indicaciones terapéuticas.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No hay evidencia de que el Folinato de Calcio ejerza algún efecto sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS:

En la clasificación por órganos, las reacciones adversas están enumeradas por orden de frecuencia (número de pacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías:

• Muy frecuentes: ≥ 10%

• Frecuentes: ≥ 1% y < 10%

• Poco frecuentes: ≥ 0,1% y < 1%

• Raras: ≥ 0,01% y < 0,1%

• Muy raras: < 0,01%

• Frecuencia no conocida: no puede estimarse la frecuencia a partir de datos disponibles

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con levofolinato de Calcio en combinación con otros agentes cuya asociación con estos trastornos es conocida. No puede excluirse alguna contribución del levofolinato de Calcio en estos casos de SSJ/NET.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Cuando el Folinato de Calcio se administra conjuntamente con un antagonista del Ácido Fólico (por ejemplo, cotrimoxazol, pirimetamina) la eficacia del antagonista del Ácido Fólico puede ser reducida o neutralizada completamente, en caso de no respetar las dosis recomendadas.

El Folinato de Calcio puede disminuir el efecto de los fármacos antiepilépticos: fenobarbital, primidona, fenitoína y succinimidas, y puede aumentar la frecuencia de convulsiones en pacientes epilépticos (puede observarse una disminución de los niveles plasmáticos de fármacos anticonvulsivantes inductores enzimáticos debido al metabolismo hepático producido por los folatos que actúan como cofactores).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: El Folinato de Calcio sólo puede ser utilizado con metotrexato bajo la supervisión directa de un médico experimentado en el uso de agentes quimioterapéuticos en el cáncer.

El tratamiento con Folinato de Calcio puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas resultantes de la deficiencia en vitamina B12.

Muchos productos medicinales citotóxicos inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina) conducen a una macrocitosis. Dicha macrocitosis no debe tratarse con Folinato de Calcio.

En pacientes epilépticos tratados con fenobarbital, fenitoína, primidona, y succinimidas, existe un riesgo aumentado en la frecuencia de ataques debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos. Se recomienda la monitorización clínica, posiblemente la monitorización de las concentraciones plasmáticas y, si es necesario, la adaptación de las dosis de fármacos antiepilépticos durante la administración de Folinato de Calcio y después de la discontinuación.

Folinato de Calcio / metotrexato: El Folinato de Calcio no tiene efecto sobre la toxicidad no hematológica del metotrexato como la nefrotoxicidad resultante del metotrexato y/o precipitación del metabolito en el riñón. Los pacientes que experimentan un retraso en la eliminación del metotrexato pueden desarrollar un fallo renal reversible y toxicidades asociadas con el metotrexato. La presencia de insuficiencia renal preexistente o inducida por metotrexato está asociada potencialmente con la excreción retrasada de metotrexato y puede aumentar la necesidad de dosis mayores o de un uso más prolongado del Folinato de Calcio.

Deben evitarse dosis excesivas del Folinato de Calcio, ya que esto puede impedir la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en tumores del SNC cuando el Folinato de Calcio se acumula después de tratamientos repetidos.

La resistencia al metotrexato como resultado de un transporte de membrana disminuido implica también resistencia al rescate con Folinato de Calcio ya que ambos productos medicinales comparten el mismo sistema de transporte.

Una sobredosis accidental con un antagonista de folatos, como el metotrexato, debe tratarse como una emergencia médica. Cuando el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y el rescate de Folinato de Calcio aumenta, disminuye la efectividad del Folinato de Calcio para contrarrestar la toxicidad.

Cuando se observen anomalías de laboratorio o toxicidad clínica, siempre debe considerarse la posibilidad de que el paciente esté tomando otras medicaciones que interaccionen con el metotrexato (por ejemplo, medicaciones que puedan interferir con la eliminación de metotrexato o unión a la albúmina sérica).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Esta información es presentada a modo orientativo, la dosificación in situ queda a criterio médico según las condiciones clínicas y estado del paciente.

Tratamiento de la anemia megaloblástica por deficiencia de folatos: La terapia oral más frecuente es la de una tableta (15 mg) de Folinato de Calcio al día, normalmente durante 10-15 días. La dosis máxima es de 25 mg ya que la absorción es saturable. La tableta puede tomarse en ayunas o después de las comidas.

Tratamiento de rescate en la terapia con metotrexato: Como el régimen de dosificación para el rescate con Folinato de Calcio depende ampliamente de la posología y método de administración de dosis intermedias o altas de metotrexato, el protocolo con metotrexato dictaminará el régimen de dosis de rescate con Folinato de Calcio. Por tanto, es mejor referirse al protocolo aplicado de metotrexato de dosis intermedias o altas, en lo que respecta a la posología y método de administración del Folinato de Calcio.

Las siguientes pautas pueden servir para ilustrar los regímenes utilizados en adultos y ancianos: El rescate con Folinato de Calcio es necesario cuando el metotrexato se administra a dosis que exceden los 500 mg/m2 de superficie corporal y tiene que considerarse la posibilidad con dosis de 100 mg - 500 mg/m2 de superficie corporal. El rescate con Folinato de Calcio comenzará cuando hayan trascurrido 24 h después del comienzo de la infusión intravenosa con metotrexato. Los regímenes de dosificación varían dependiendo de la dosis de metotrexato administrada. En general, debe administrarse a una dosis de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2), cada 6 horas para un total de 10 dosis.

Deben valorarse, al menos una vez al día, la creatinina en suero y los niveles de metotrexato. La administración de Folinato de Calcio debe mantenerse hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0,05 µmol/L, junto con una buena hidratación (3 L/día) y la alcalinización de la orina (a un pH de 7 o mayor).

• Con el régimen de dosificación habitual y una eliminación normal de metotrexato, el nivel de metotrexato en suero debería ser menor a 10 µM 24 horas después de la administración de metotrexato, menor a 1 µM a las 48 horas e inferior a 0,1µM a las 72 horas.

• Si hay un retraso tardío en la eliminación del metotrexato (el nivel en suero de metotrexato permanece por encima de 0,1 µM a las 72 horas después de la administración de metotrexato o es mayor de 0,1 µM a las 96 horas), entonces la dosis inicial de Folinato de Calcio se continuará con 15 mg cada 6 horas hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0,05 µM.

• En casos de retraso precoz en la eliminación de metotrexato (el nivel en suero de metotrexato es ≥ a 10 µM a las 24 horas ó ≥ a 1 µM a las 48 horas después de la administración de metotrexato); o se ha producido un incremento del 100% o mayor del nivel de creatinina en suero a las 24 horas de haber realizado la administración de metotrexato, se recomienda una administración de Folinato de Calcio IV. Asimismo, en presencia de toxicidad gastrointestinal, náuseas o vómitos, el Folinato de Calcio debería ser administrado parenteralmente.

La hidratación (3 L/día) y la alcalinización de la orina con bicarbonato sódico debe asegurarse concomitantemente. La cantidad de bicarbonato debe ajustarse para mantener la orina a un pH de 7 o mayor.

Antídoto para los antagonistas del ácido fólico: trimetrexato, trimetoprim, pirimetamina:

Toxicidad de trimetrexato:

Prevención: El Folinato de Calcio debe ser administrado cada día durante el tratamiento con trimetrexato y durante 72 horas después de la última dosis de trimetrexato. El Folinato de Calcio puede ser administrado por vía oral con cuatro dosis de 20 mg/m2 administradas a intervalos iguales de tiempo. Las dosis diarias de Folinato de Calcio deben ajustarse dependiendo de la toxicidad hematológica del trimetrexato.

Sobredosis (posiblemente con dosis de trimetrexato superiores a 90 mg/m2 sin administración concomitante de Folinato de Calcio): En este caso se recomienda la administración de Folinato de Calcio vía intravenosa.

Toxicidad por trimetoprim: Tras suspender trimetoprim, 7,5 mg/día de Folinato de Calcio por vía oral hasta la normalización del recuento hematológico.

Pirimetamina: En casos de altas dosis de pirimetamina o de tratamientos prolongados con bajas dosis de esta se administrarán de 7,5 mg a 45 mg/día de Folinato de Calcio basados en los recuentos hematológicos. Teniendo en cuenta que la absorción se satura a partir de 25 mg, en estas circunstancias sería recomendable usar la vía parenteral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han notificado secuelas en pacientes que han recibido significativamente más Folinato de Calcio que la dosis recomendada. Sin embargo, cantidades excesivas de Folinato de Calcio pueden anular el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del Ácido Fólico.

DESCRIPCIÓN: El Ácido Folínico, Factor Citrovorum, o Leucovorina, generalmente administrado como Folinato de Calcio, es un adyuvante usado en quimioterapia de cáncer que involucra el medicamento metotrexato. También es usado en sinergia en combinación con el agente quimioterapéutico 5-fluorouracilo.

PRESENTACIÓN: Caja, tableta, 15 mg.

Naturaleza y contenido del envase: Cada tableta contiene 15 mg de Ácido Folínico en forma de Folinato de Calcio.

Registro sanitario No.: Autorización de importación para paciente específico - INVIMA.

Código único de medicamentos (CUM): N.A.

Código ATC: V03AF03

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a temperatura inferior a 25 °C.

Importador:

VESALIUS PHARMA S.A.S.