COMPOSICIÓN: Cada vial de 50 mL contiene obinutuzumab 1000 mg/40 mL de concentrado para solución para infusión.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Leucemia linfocítica crónica: GAZYVA en combinación con clorambucilo está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han sido tratados previamente.

Linfoma folicular: Gazyva® en combinación con quimioterapia, seguido por el tratamiento de mantenimiento con Gazyva, esta indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular en estadio Ill o IV, o enfermedad voluminosa en estadio II ‘(definida como diametro tumoral mayor o igual que 7 centfmetros) ECOG 0-1 que no hayan sido tratados previamente

GAZYVA en combinación con bendamustina, seguido por el tratamiento de mantenimiento con GAZYVA, está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular (LF) que no hayan respondido o hayan presentado progresión de la enfermedad durante el tratamiento con rituximab o con un esquema que contuviera rituximab, o después del mismo.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES: Embarazo: GAZYVA no debe administrarse durante el embarazo a no ser que el posible beneficio para la madre justifique el riesgo para el feto. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con GAZYVA y en los 18 meses posteriores a éste. Se debe considerar la posibilidad de retrasar la inmunización con vacunas elaboradas con microorganismos vivos en los lactantes cuyas madres hayan estado expuestas a GAZYVA durante el embarazo, hasta que la cifra de linfocitos B de los lactantes vuelva a estar dentro del intervalo normal.

No se han realizado estudios en embarazadas. En un estudio de la reproducción en el macaco cangrejero, no se evidenció toxicidad embriofetal ni efectos teratógenos, pero sí una depleción completa de los linfocitos B en las crías. Las cifras de linfocitos B se normalizaron en las crías, y a los 6 meses de edad la función inmunitaria se había restablecido. Además, la concentración sérica de GAZYVA en las crías fue similar a la observada en las madres el día 28 después del parto, mientras que la concentración en la leche el mismo día fue muy baja, lo que indica que GAZYVA atraviesa la barrera placentaria.

Lactancia: Dado que la IgG humana se segrega en la leche materna, y puesto que se desconoce el potencial de absorción y daño para el lactante, se aconsejará a las mujeres que no amamanten a sus hijos durante el tratamiento con GAZYVA y en los 18 meses posteriores a la administración de la última dosis (v. Propiedades farmacocinéticas, Eliminación). En estudios en animales se ha demostrado que GAZYVA se excreta en la leche materna.

Uso en pediatría: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de GAZYVA en menores de 18 años.

Uso en geriatría

Leucemia linfocítica crónica: En el estudio fundamental en la LLC, el 46 % (156 de 336) de los pacientes tratados con GAZYVA más clorambucilo tenían 75 o más años (mediana de la edad de 74 años). Estos pacientes sufrieron más eventos adversos graves y eventos adversos mortales que los pacientes menores de 75 años. No se observaron diferencias significativas en cuanto a la eficacia entre los pacientes de 75 o más años y los menores de 75 años.

Linfoma no hodgkiniano: En los estudios fundamentales en el LNH de baja malignidad, los pacientes de 65 o más años presentaron más eventos adversos graves, y eventos adversos que implicaron la retirada o eventos adversos mortales que los pacientes menores de 65 años. No se observaron diferencias clínicamente importantes en cuanto a la eficacia.

Insuficiencia renal

Leucemia linfocítica crónica: En el estudio fundamental en la LLC, el 27 % (90 de 336) de los pacientes tratados con GAZYVA más clorambucilo tenían una insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [ClCr] <50 ml/min). Estos pacientes sufrieron más eventos adversos graves y eventos adversos mortales que los asociados a un ClCr ≥50 ml/min (v. Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales). No se observaron diferencias significativas en cuanto a la eficacia entre los pacientes con un ClCr <50 ml/min y los pacientes con un ClCr ≥50 ml/min. Se excluyó del estudio a los pacientes con un ClCr <30 ml/min.

Linfoma no hodgkiniano: En los estudios fundamentales en el LNH de baja malignidad, el 7,7 % de los pacientes (GAO4753g: 14 de 204) y el 5 % de los pacientes (BO21223: 35 de 698) tenían una insuficiencia renal moderada (ClCr <50 ml/min). Estos pacientes sufrieron más eventos adversos graves, eventos adversos de grado 3 a 5 y eventos adversos que implicaran la retirada del tratamiento (pacientes del estudio BO21223 solamente) que los asociados a un ClCr ≥50 ml/min (v. Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales). Se excluyó de los estudios a los pacientes con un ClCr <40 ml/min.

Insuficiencia hepática: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de GAZYVA en pacientes con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES: GAZYVA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (mediada por IgE) al obinutuzumab o a cualquiera de los excipientes.

INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Instrucciones para la dilución: La preparación de GAZYVA debe realizarla un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica. Para su preparación se debe utilizar una aguja y una jeringa estériles.

Para los ciclos 2-6 en la LLC y para todos los ciclos en el linfoma folicular: Se extraen 40 ml del concentrado líquido de GAZYVA del vial y se diluyen en bolsas de infusión de PVC o de poliolefina sin PVC que contengan solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % estéril y apirógena.

Preparación de las bolsas de infusión para la dosis del día 1 del ciclo 1 administrada en 2 días, sólo en la LLC.

Para distinguir convenientemente las dos bolsas de infusión para la dosis inicial de 1000 mg, se recomienda utilizar bolsas de diferentes tamaños, de modo que se puedan diferenciar la dosis de 100 mg del día 1 del ciclo 1 y la dosis de 900 mg del día 1 (continuación) o el día 2 del ciclo 1. Para preparar las 2 bolsas de infusión, se extraen 40 ml de concentrado líquido de GAZYVA del vial y se diluyen 4 ml en una bolsa de infusión de 100 ml y los 36 ml restantes en una bolsa de infusión de 250 mg de PVC o de poliolefina sin PVC que contenga solución salina acuosa al 0,9 % estéril y apirógena. Se debe rotular claramente cada bolsa de infusión.

No deben utilizarse otros diluyentes, como una solución de glucosa (5 %) (v. Incompatibilidades).

La bolsa debe invertirse suavemente para mezclar la solución sin que se produzca demasiada espuma.

Los medicamentos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para descartar la presencia de partículas o cambios de color.

Incompatibilidades: No se han observado incompatibilidades entre GAZYVA y las bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno o poliolefina, los equipos de infusión de cloruro de polivinilo, poliuretano o polietileno, los filtros facultativos para vía i.v. con superficies de contacto con el producto de polietersulfona, las llaves de tres vías para infusión fabricadas con policarbonato o los catéteres de poliuretano, cuando se utilizaron concentraciones de 0,4-20,0 mg/ml tras diluir GAZYVA con solución de cloruro de sodio al 0,9 %. El producto diluido no se debe agitar ni congelar.

No deben usarse otros diluyentes, como soluciones de glucosa (al 5 %), ya que no se ha estudiado su uso.

Eliminación de los medicamentos no utilizados o caducados: La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Evítese tirar los medicamentos por los desagües o a la basura doméstica, y utilícense los sistemas de recogida disponibles localmente.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos de GAZYVA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se advertirá a los pacientes que sufran síntomas relacionados con la infusión que no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan los síntomas.

PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS: Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: GAZYVA es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-CD20 de tipo II, del isotipo IgG1, obtenido mediante glicoingeniería. Actúa específicamente contra el dominio extracelular del antígeno transmembranario CD20 presente en la superficie de los linfocitos pre-B y de los linfocitos B maduros, tanto malignos como no malignos, pero no en la superficie de los hemocitoblastos, los linfocitos pro-B, los plasmocitos normales u otros tejidos normales. La modificación del fragmento Fc de GAZYVA mediante glicoingeniería determina que la afinidad de este anticuerpo por los receptores FcℽRIII presentes en células inmunitarias efectoras como los linfocitos citolíticos naturales (NK) y los macrófagos y monocitos sea mayor que la de los anticuerpos no sometidos a dicha modificación.

En estudios preclínicos, GAZYVA induce la muerte celular directa e interviene en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y en la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA) por medio del reclutamiento de células efectoras del sistema inmunitario con receptores FcℽRIII [22, 25, 26, 27, 28, 29, 30]. Además, GAZYVA muestra una baja citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) [22]. En modelos animales, GAZYVA causa una profunda depleción de los linfocitos B y muestra una gran eficacia antineoplásica [22, 31]. En comparación con los anticuerpos anti-CD20 de tipo I, GAZYVA, un anticuerpo de tipo II, se caracteriza por inducir una mayor actividad citocida directa con una reducción concomitante de la citotoxicidad dependiente del complemento. En comparación con los anticuerpos anti-CD20 no modificados por glicoingeniería, GAZYVA se caracteriza por una mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y una mayor fagocitosis celular dependiente de anticuerpos como consecuencia de dicha modificación por glicoingeniería. Esto se traduce en una mayor depleción de linfocitos B y una eficacia antitumoral superior en modelos animales.

Efectos farmacodinámicos: En el ensayo clínico fundamental, BO21004/CLL11, el 91 % (40 de 44) de los pacientes evaluables tratados con GAZYVA presentaban depleción de los linfocitos B (definida como una cifra de linfocitos B CD19+ <0,07 × 109/l) al final del periodo de tratamiento, y se mantuvieron en ese estado durante los 6 primeros meses de seguimiento. La cifra de linfocitos B se recuperó al cabo de 12-18 meses de seguimiento en el 35 % (14 de 40) de los pacientes sin enfermedad progresiva y en el 13 % (5 de 40) de los pacientes con enfermedad progresiva.

En el ensayo clínico fundamental en pacientes con LNH de baja malignidad (GAO4753/GADOLIN), el 97 % (171 de 176) de los pacientes evaluables tratados con GAZYVA presentaron una disminución del número de linfocitos B al final del periodo de tratamiento, y en el 97 % (61 de 63) se mantuvo la disminución del número de linfocitos B durante más de 6 meses después de la última dosis. Se observó una recuperación de la cifra de linfocitos B en un plazo de 12-18 meses de seguimiento en el 11 % (5 de 46) de los pacientes evaluables.

Farmacocinética en poblaciones especiales: En el análisis farmacocinético poblacional se observó que el sexo era una covariable que explica parte de la variabilidad entre pacientes: en los varones, el aclaramiento en el estado de equilibrio (Clee) es un 18 % mayor y el volumen de distribución (V) es un 19 % mayor. Sin embargo, los resultados del análisis poblacional han demostrado que las diferencias en la exposición no son significativas (mediana estimada del ABC y de la Cmáx en pacientes con LLC de 11 282 μg·d/ml y de 578,9 μg/ml en las mujeres y de 8451 μg·d/ml y 432,5 μg/ml en los varones, respectivamente, en el ciclo 6; ABC y Cmáx en pacientes con LNH de baja malignidad de 13 172 μg·d/ml y 635,7 μg/ml en las mujeres y de 9769 μg·d/ml y 481,3 μg/ml en los varones, respectivamente), lo que indica que no es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Población geriátrica: Los datos de la población geriátrica mostraron que los parámetros farmacocinéticos de GAZYVA no se ven significatvamente afectados en esta población. No se observaron diferencias significativas de la farmacocinética de GAZYVA entre los pacientes menores de 65 años (n = 454), los de 65 a 75 años (n = 317) y los mayores de 75 años (n = 190).

Población Pediátrica: No se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de GAZYVA en los pacientes pediátricos.

Insuficiencia renal: El análisis farmacocinético poblacional de GAZYVA mostró que el aclaramiento de creatinina (ClCr) no afecta a su farmacocinética. En los pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr: 50-89 ml/min, n = 464) o moderada (ClCr: 30-49 ml/min, n = 106), la farmacocinética de GAZYVA era similar a la observada en los pacientes con función renal normal (ClCr: ≥90 ml/min, n = 383). Se dispone de pocos datos farmacocinéticos (n = 8) de pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr: 15-29 ml/min), por lo que no es posible formular recomendaciones posológicas.

Insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio farmacocinético formal ni se han obtenido datos de farmacocinética poblacional en pacientes con insuficiencia hepática.

REACCIONES ADVERSAS: Ensayos clínicos: Se llevaron a cabo ensayos clínicos en pacientes con diversas neoplasias hemáticas (por ejemplo, LLC y LNH de baja malignidad) y a los que se había tratado con GAZYVA, predominantemente en combinación con quimioterapia (CHOP, CVP, clorambucilo o bendamustina). En este apartado, se presenta el perfil de seguridad observado en la población de los ensayos clínicos de aproximadamente 4900 pacientes. Véase Experiencia poscomercialización.

Las reacciones adversas más graves fueron las siguientes:

Reacciones relacionadas con la infusión, que son más frecuentes en los pacientes con LLC (v. Advertencias y precauciones generales)

Síndrome de lisis tumoral, que es más frecuente en los pacientes con una masa tumoral elevada, una cifra de linfocitos circulantes alta o insuficiencia renal (v. Advertencias y precauciones generales)

Trombocitopenia, que puede ser mortal en el ciclo 1 (v. Advertencias y precauciones generales)

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los diversos ensayos clínicos realizados en pacientes tratados con GAZYVA fueron las de reacciones relacionadas con la infusión, neutropenia, diarrea, estreñimiento y tos.

En la tabla 6 se enumeran las reacciones adversas asociadas al uso de GAZYVA en combinación con diferentes esquemas de quimioterapia en múltiples indicaciones. Las reacciones adversas enumeradas en esta tabla se encuentran en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥10 %), frecuentes (≥1%-<10 %) e infrecuentes (≥0,1 %-<1 %). Las reacciones adversas se agregan a la categoría apropiada de la tabla siguiente según la incidencia máxima (diferencia de ≥2% en comparación con el correspondiente grupo comparativo) observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de categorías MedDRA (clase de órgano o sistema afectado).

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas

Reacciones relacionadas con la infusión: Los síntomas asociados a RRI que se notificaron con mayor frecuencia (≥5 %) fueron: náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, mareos, fatiga, escalofríos, pirexia, hipotensión arterial, rubefacción, hipertensión arterial, taquicardia, disnea y malestar torácico. También se han notificado casos de síntomas respiratorios, como broncoespasmo, irritación de laringe y garganta, sibilancias, edema laríngeo, y de síntomas cardíacos, como la fibrilación auricular (v. Advertencias y precauciones).

Leucemia linfocítica crónica: La incidencia de RRI fue del 65 % en la infusión de los 1000 mg iniciales de GAZYVA (20 % de los pacientes sufrieron RRI de grado 3-4). En general, el 7 % de los pacientes sufrieron una RRI que implicó la retirada de GAZYVA. La incidencia de RRI con las infusiones posteriores fue del 3 % con la segunda dosis de 1000 mg y del 1 % posteriormente. No se notificaron RRI de grado 3-5 después de las infusiones de los 1000 mg iniciales del ciclo 1.

En los pacientes en los que se aplicaron las medidas recomendadas para la prevención de las RRI —tal como se describe en el apartado Posología y forma de administración—, se observó una disminución de la incidencia de RRI de todos los grados. Las tasas de RRI de grado 3-4 (que se basan en un número relativamente pequeño de pacientes) fueron similares antes y después de aplicar las medidas de mitigación.

Linfoma no hodgkiniano: En el ciclo 1, la incidencia global de RRI fue mayor en los pacientes que recibieron GAZYVA más quimioterapia que en los pacientes del grupo de comparación. En los pacientes que recibieron GAZYVA más quimioterapia, la mayor incidencia de RRI se registró el día 1, y disminuyó gradualmente en las infusiones posteriores. Esta tendencia decreciente se mantuvo durante el tratamiento de mantenimiento con GAZYVA solo.

En total, el 4 % de los pacientes sufrieron una RRI que implicó la suspensión del tratamiento con GAZYVA.

En el estudio MO40597, diseñado para caracterizar el perfil de seguridad de infusiones breves (aproximadamente 90 minutos) de GAZYVA después del ciclo 1 en pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo, la incidencia, la gravedad y los tipos de síntomas de las RRI fueron similares a los observados en pacientes que recibieron infusiones administradas a la velocidad de infusión habitual.

Neutropenia e infecciones:

Leucemia linfocítica crónica: La incidencia de neutropenia fue mayor en el grupo de GAZYVA más clorambucilo que en el grupo de rituximab más clorambucilo; la neutropenia remitió espontáneamente o con la administración de factores estimulantes de las colonias de granulocitos. La incidencia de infección fue del 38 % en el grupo de GAZYVA más clorambucilo y del 37 % en el grupo de rituximab más clorambucilo (se registraron eventos de grado 3-5 en el 12 % y 14 %, respectivamente, y los eventos mortales se registraron en <1 % en ambos grupos de tratamiento). También se notificaron casos de neutropenia prolongada (2 % en el grupo de GAZYVA más clorambucilo y 4 % en el grupo de rituximab más clorambucilo) y de neutropenia de inicio tardío (16 % en el grupo de GAZYVA más clorambucilo y 12 % en el grupo de rituximab más clorambucilo; v. Advertencias y precauciones).

Linfoma no hodgkiniano: En el grupo de GAZYVA más quimioterapia, la incidencia de neutropenia fue mayor que en el grupo de comparación, con un riesgo elevado durante el periodo de inducción. La incidencia de neutropenia prolongada y de neutropenia de inicio tardío en el grupo de GAZYVA más quimioterapia fue del 3 % y del 7 %, respectivamente. La incidencia de infección fue del 78 % en el grupo de GAZYVA más quimioterapia (los eventos de grado 3-5 se registraron en el 22 % y los eventos mortales en el 3 % de los pacientes). En los pacientes que recibieron profilaxis con factores estimulantes de las colonias de granulocitos la incidencia de infecciones de grado 3-5 fue menor (v. Advertencias y precauciones).

Trombocitopenia y eventos hemorrágicos:

Leucemia linfocítica crónica: La incidencia de trombocitopenia fue mayor en el grupo de GAZYVA más clorambucilo que en el grupo de rituximab más clorambucilo, especialmente durante el primer ciclo. El 4 % de los pacientes tratados con GAZYVA más clorambucilo sufrieron una trombocitopenia aguda (que tuvo lugar en las 24 horas siguientes a la infusión de GAZYVA (v. 2.4 Advertencias y precauciones). La incidencia total de episodios hemorrágicos fue similar en el grupo tratado con GAZYVA y en el grupo que recibió rituximab. El número de episodios hemorrágicos mortales estaba equilibrado entre los grupos de tratamiento; sin embargo, todos los eventos en pacientes tratados con GAZYVA se notificaron en el ciclo 1. No se ha establecido una relación clara entre la trombocitopenia y los eventos hemorrágicos.

Linfoma no hodgkiniano: La trombocitopenia fue más frecuente durante el ciclo 1 en el grupo que recibió GAZYVA más quimioterapia. La trombocitopenia que tuvo lugar durante la infusión o en un plazo de hasta 24 horas después de que ésta concluyera (trombocitopenia aguda) se observó más frecuentemente en pacientes tratados con GAZYVA más quimioterapia que en el grupo de comparación pertinente. La incidencia de eventos adversos hemorrágicos fue similar en todos los grupos de tratamiento. Los eventos hemorrágicos y los eventos hemorrágicos de grado 3-5 se registraron en el 12 % y el 4 % de los pacientes, respectivamente. Aunque los eventos hemorrágicos mortales afectaron a menos del 1 % de los pacientes, ninguno de estos eventos adversos mortales tuvo lugar en el ciclo 1.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con GAZYVA (v. Advertencias y precauciones).

Reactivación de la hepatitis B: Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes tratados con GAZYVA (v. Advertencias y precauciones).

Empeoramiento de afecciones cardíacas preexistentes: Se han notificado casos de eventos cardíacos mortales en pacientes tratados con GAZYVA (v. Advertencias y precauciones).

Perforación gastrointestinal: Se ha referido casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con GAZYVA, principalmente en el LNH.

Tratamiento de mantenimiento de los pacientes con LNH de baja malignidad: En el estudio GAO4753g, los pacientes del grupo de la bendamustina recibieron únicamente 6 meses de tratamiento de inducción, mientras que los pacientes del grupo de GAZYVA más bendamustina siguieron bajo tratamiento de mantenimiento con GAZYVA después del período de inducción.Durante el período de mantenimiento con GAZYVA, las reacciones adversas más frecuentes fueron las siguientes: tos (20,3%), neutropenia (12,7%), infecciones respiratorias de vías altas (12,0%), diarrea (10,1%), bronquitis (9,5%), sinusitis (9,5%), náuseas (8,9%), fatiga (8,9%), reacciones relacionadas con la infusión (8,2%), infecciones urinarias (7,0%), rinofaringitis (7,0%), pirexia (7,0%), artralgia (6,3%), vómitos (5,7%), exantema (5,7%), neumonía (5,1%), disnea (5,1%) y dolor en extremidad (5,1%). Las reacciones adversas de grado 3-5 más frecuentes fueron las siguientes: neutropenia (10,8%), neutropenia febril (1,9%) y anemia, trombocitopenia, neumonía, sepsis, infección de vías respiratorias altas e infección urinaria (todas ellas con un 1,3%).

Alteraciones analíticas: Poco después de la primera infusión de GAZYVA se ha observado una elevación transitoria de las enzimas hepáticas (AST, ALT y fosfatasa alcalina).

Para obtener más información, véase el apartado anterior, Información sobre determinadas reacciones adversas - Neutropenia y Trombocitopenia.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas, aunque se han llevado a cabo algunos subestudios de interacciones farmacológicas de GAZYVA con bendamustina, CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolona), FC (fludarabina, ciclofosfamida) y clorambucilo. La administración concomitante de GAZYVA no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de la bendamustina, de FC o de alguno de los componentes del esquema CHOP; por otra parte, no se observaron efectos aparentes de la bendamustina, FC, el clorambucilo o CHOP en la farmacocinética de GAZYVA. No puede descartarse el riesgo de interacciones con otros medicamentos que esté recibiendo el paciente.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Advertencias y precauciones generales: Reacciones relacionadas con la infusión (RRI): Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en pacientes que recibían GAZYVA fueron reacciones relacionadas con la infusión (RRI) que ocurrieron predominantemente durante la infusión de los 1000 mg iniciales.

En los pacientes con LLC en los que se aplicaron las medidas combinadas para la prevención de las RRI (corticosteroide adecuado, analgésico/antihistamínico por vía oral, omisión de la medicación antihipertensora) se observó una incidencia reducida de RRI de todos los grados. Las tasas de RRI de grado 3-4 (que se basaron en un número relativamente pequeño de pacientes) fueron similares antes y después de aplicar las medidas de mitigación. Se deben adoptar medidas de mitigación para reducir las RRI (v. Posología y forma de administración). La incidencia y la intensidad de los síntomas relacionados con la infusión disminuyeron sustancialmente después de infundir los 1000 mg iniciales; la mayoría de los pacientes no presentaron RRI durante las administraciones posteriores de GAZYVA (v. Reacciones adversas).

En la mayoría de los pacientes, independientemente de la indicación, las RRI fueron de leves a moderadas y pudieron controlarse reduciendo la velocidad de infusión o suspendiendo temporalmente la primera infusión; no obstante, también se han notificado casos de RRI graves y potencialmente mortales que requirieron tratamiento sintomático. Las RRI pueden ser clínicamente indistinguibles de las reacciones alérgicas mediadas por IgE (por ejemplo: anafilaxia). Los pacientes con una masa tumoral elevada o con una cifra elevada de linfocitos circulantes en la LLC (>25 × 109/l) pueden tener un riesgo elevado de sufrir RRI graves. Véase la información sobre la profilaxis en Posología y forma de administración; en la tabla 4 (Pautas para la modificación de la velocidad de infusión en caso de reacciones relacionadas con la infusión) se indica cómo tratar las RRI según el grado de la reacción.

Los pacientes no deben recibir más infusiones de GAZYVA si sufren: Síntomas respiratorios agudos potencialmente mortales, una RRI de grado 4 (es decir, potencialmente mortal) o un segundo episodio de una RRI de grado 3 (prolongada o recidivante) (tras reanudar la primera infusión o durante una infusión posterior).

Durante toda la infusión y el periodo posterior a ella, se debe vigilar estrechamente a los pacientes con afecciones cardíacas o pulmonares preexistentes. Durante las infusiones i.v. de GAZYVA los pacientes pueden presentar hipotensión arterial, por lo que se planteará no administrar la medicación antihipertensora en las 12 horas anteriores a la infusión, durante cada infusión de GAZYVA y en la primera hora después de concluir la administración. Si el paciente presenta un riesgo alto de crisis hipertensiva, habrán de sopesarse los beneficios y los riesgos de suspender temporalmente la medicación antihipertensora.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de inicio inmediato (por ejemplo, anafilaxia) y de inicio tardío (por ejemplo, enfermedad del suero) en pacientes tratados con GAZYVA. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad durante o después de una infusión (por ejemplo: síntomas que suelen ocurrir en pacientes expuestos anteriormente y muy raras veces con la primera infusión), se detendrá la infusión y se suspenderá el tratamiento definitivamente. Los pacientes con hipersensibilidad conocida no deben recibir tratamiento con GAZYVA (v.Contraindicaciones). Clínicamente, la hipersensibilidad puede ser difícil de diferenciar de las reacciones relacionadas con la infusión.

Síndrome de lisis tumoral (SLT): Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) con GAZYVA. Los pacientes a los que se considera en riesgo de sufrir un síndrome de lisis tumoral —por ejemplo: los pacientes con una gran masa tumoral o una cifra de linfocitos circulantes alta (>25 x 109/l) o insuficiencia renal (ClCr <70 ml/min) o cualquier combinación de estas condiciones— deben recibir tratamiento profiláctico. La profilaxis debe consistir en la hidratación adecuada y la administración de uricostáticos (por ejemplo: alopurinol) o alguna alternativa apropiada, como una urato-oxidasa (por ejemplo: rasburicasa), antes de comenzar la infusión de GAZYVA, tal como se describe en el apartado 2.2 Posología y forma de administración. Durante los primeros días del tratamiento se vigilará estrechamente a todos los pacientes a los que se considere en riesgo, centrándose especialmente en la función renal y en los valores de potasio y de ácido úrico. Se debe seguir cualquier guía adicional conforme a las prácticas habituales. Para tratar el síndrome de lisis tumoral, es preciso corregir las alteraciones electrolíticas, controlar la función renal y el balance hídrico, así como administrar tratamiento complementario, incluida la diálisis, como indicado.

Neutropenia: Se han descrito casos de neutropenia grave y potencialmente mortal, incluida la neutropenia febril, durante el tratamiento con GAZYVA. Se debe controlar estrechamente a los pacientes que presenten neutropenia, realizando análisis regularmente hasta que se resuelva. Si fuera necesario administrar tratamiento, se hará de acuerdo con las pautas locales, y se planteará la conveniencia de administrar factores estimulantes de las colonias de granulocitos. Si hay signos de infección concomitante, se instaurará el tratamiento que proceda. También pueden darse casos de neutropenia de inicio tardío (que tuvieron lugar 28 días después de finalizar el tratamiento) o neutropenia prolongada (que persistieron más de 28 días después de haber finalizado o suspendido el tratamiento).

Trombocitopenia: Durante el tratamiento con GAZYVA se han observado casos de trombocitopenia grave y potencialmente mortal, incluida la trombocitopenia aguda (que tuvieron lugar en un plazo de 24 horas después de la infusión). También se han descrito eventos hemorrágicos mortales en el ciclo 1 en pacientes tratados con GAZYVA. No se ha establecido una relación clara entre la trombocitopenia y los episodios hemorrágicos.

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar la trombocitopenia, en especial durante el primer ciclo; se realizarán regularmente análisis hasta que el episodio se resuelva, y se planteará la conveniencia de retrasar la administración de la dosis en caso de trombocitopenia grave o potencialmente mortal. Se deja a discreción del médico responsable la decisión de transfundir hemoderivados (es decir, plaquetas) conforme a las prácticas del centro. También se debe tener precaución, sobre todo durante el primer ciclo, el uso de cualquier medicamento administrado concomitantemente que pueda empeorar los eventos relacionados con la trombocitopenia, como los antiagregantes plaquetarios y los anticoagulantes.

Empeoramiento de las afecciones cardíacas preexistentes: En pacientes con cardiopatías, se han registrado casos de arritmias (como la fibrilación auricular y la taquiarritmia), angina de pecho, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca al ser tratados con GAZYVA (v. Reacciones adversas). Estos eventos pueden formar parte de una RRI y a veces son mortales, por lo que se vigilará estrechamente a los pacientes con antecedentes de cardiopatía. Además, se debe hidratar con cuidado a estos pacientes para evitar una posible hipervolemia.

Infecciones: GAZYVA no debe administrarse si existe una infección activa, y se procederá con cautela al plantear la posibilidad de usarlo en pacientes con antecedentes de infecciones recidivantes o crónicas. Pueden producirse graves infecciones bacterianas, fúngicas o víricas (en este último caso, de nueva aparición o reactivaciones) durante el tratamiento con GAZYVA y después de concluirlo. Se han notificado casos de infecciones mortales.

En los estudios en pacientes con linfoma folicular, se observó una incidencia elevada de infecciones en todas las fases de dichos estudios, incluido el seguimiento; la mayor incidencia se observó durante el mantenimiento. En la fase de seguimiento, las infecciones de grado 3-5 se observaron más frecuentemente en los pacientes que recibieron GAZYVA más bendamustina en la fase de inducción.

Reactivación de la hepatitis B: En pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20, incluido GAZYVA, puede producirse la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en ocasiones da lugar a una hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y la muerte (v. Reacciones adversas).

Antes de iniciar el tratamiento con GAZYVA, se deben realizar a todos los pacientes pruebas de detección del virus de la hepatitis B (VHB). Como mínimo se debe determinar el estado del paciente respecto al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y respecto al anticuerpo contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B (HBcAb). A estos se pueden añadir otros marcadores apropiados, según las pautas locales. No se debe tratar con GAZYVA a los pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con resultados positivos en las pruebas serológicas de la hepatitis B deben consultar a expertos en hepatopatías antes de iniciar el tratamiento; por otra parte, se los debe controlar y tratar conforme a las pautas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con GAZYVA (v. Reacciones adversas). Se planteará el diagnóstico de LMP en cualquier paciente que presente nuevas manifestaciones neurológicas o cambios de las manifestaciones neurológicas preexistentes. Los síntomas de LMP son inespecíficos y pueden variar dependiendo de la región del encéfalo afectada. Son comunes los síntomas motores, con signos de afectación corticoespinal (por ejemplo: debilidad muscular, parálisis y trastornos sensitivos), las anomalías sensitivas, los síntomas cerebelosos y los defectos del campo visual. Pueden producirse algunos signos y síntomas considerados como «corticales» (por ejemplo, afasia o desorientación visuoespacial). La evaluación de la LMP comprende, entre otras medidas, la consulta con un neurólogo, una exploración mediante resonancia magnética nuclear (RMN) encefálica y una punción lumbar (análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar el ADN del virus JC). Se interrumpirá el tratamiento con GAZYVA durante la investigación de una posible LMP, y se suspenderá definitivamente si se confirma el diagnóstico. También se debe plantear la suspensión o la reducción de la dosis de cualquier quimioterapia o tratamiento inmunosupresor administrados concomitantemente. Se remitirá al paciente a un neurólogo para que éste evalúe y trate la LMP.

Vacunación: No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos o atenuados después del tratamiento con GAZYVA, y no se recomienda utilizar vacunas de virus vivos durante el tratamiento hasta que no se haya normalizado la cifra de linfocitos B.

Exposición intrauterina a GAZYVA y vacunación de los lactantes con vacunas elaboradas con virus vivos: Dada la posibilidad de depleción de los linfocitos B en lactantes cuyas madres han estado expuestas a GAZYVA durante el embarazo, se debe consultar con el médico del niño respecto a la seguridad de la inmunización con vacunas elaboradas con virus vivos y el momento de aplicarlas. Se debe plantear la posibilidad de retrasar la inmunización con vacunas elaboradas con microorganismos vivos de los lactantes cuyas madres hayan estado expuestas a GAZYVA durante el embarazo hasta que la cifra de linfocitos B de los lactantes se encuentre dentro del intervalo normal (v. Uso en poblaciones especiales - Embarazo).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Instrucciones generales: GAZYVA se administrará en infusión i.v. a través de una vía exclusiva, en un entorno con un equipo completo de reanimación inmediatamente disponible y bajo la estrecha vigilancia de un profesional sanitario con experiencia. La infusión de GAZYVA no debe administrarse en inyección i.v. lenta o rápida (embolada). Como vehículo de la infusión se usará una solución isotónica de cloruro de sodio al 0,9 % (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación).

Profilaxis y premedicación para prevenir el síndrome de lisis tumoral (SLT): Se considera que los pacientes con una gran masa tumoral o una cifra de linfocitos circulantes alta (>25 x 109/l) o insuficiencia renal (ClCr <70 ml/min) corren el riesgo de sufrir un síndrome de lisis tumoral y deben recibir tratamiento profiláctico. La profilaxis debe consistir en la hidratación adecuada y la administración de uricostáticos (por ejemplo: alopurinol) o alguna alternativa apropiada, como una urato-oxidasa (por ejemplo: rasburicasa), antes de comenzar la infusión de GAZYVA según la práctica habitual (v. Advertencias y precauciones). Si se considera pertinente, los pacientes seguirán recibiendo profilaxis repetida antes de cada infusión posterior.

Profilaxis y premedicación para prevenir las reacciones relacionadas con la infusión (RRI): En la tabla 1 se detalla la premedicación para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión (v. Advertencias y precauciones). Se recomienda la premedicación con corticosteroides en los pacientes con linfoma folicular; dicha premedicación es obligatoria en los pacientes con LLC en la primera infusión. A continuación, se describe la premedicación que debe administrarse en las siguientes infusiones y otro tipo de premedicación.

Al administrar las infusiones i.v. de GAZYVA puede producirse hipotensión arterial como síntoma de reacciones relacionadas con la infusión (RRI). En consecuencia, se planteará no administrar la medicación antihipertensora en las 12 horas anteriores a la infusión, durante cada infusión de GAZYVA y en la primera hora después de concluir la administración (v. Advertencias y precauciones).

Posología habitual: Leucemia linfocítica crónica (en combinación con clorambucilo1); Ciclo 1: La dosis recomendada de GAZYVA es de 1000 mg administrados durante el día 1 y el día 2, así como el día 8 y el día 15 del primer ciclo de tratamiento de 28 días, tal como se muestra en la tabla 2.

Deben prepararse dos bolsas de infusión para la primera dosis: 100 mg para la primera infusión y 900 mg para la segunda infusión. Si la administración de la dosis de 100 mg concluye sin que sea preciso modificar la velocidad de infusión o sin interrupciones, la dosis de 900 mg puede administrarse el mismo día (sin retrasar la dosis), siempre que durante toda la infusión se cuente con el tiempo, las condiciones y la supervisión médica pertinentes. Si al administrar los 100 mg iniciales fuera necesario modificar la velocidad de infusión o interrumpir la administración, la infusión de la dosis de 900 mg se administrará al día siguiente (v. tabla 2).

Ciclos 2-6: La dosis recomendada de GAZYVA es de 1000 mg, administrados el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 28 días, tal como se muestra en la tabla 2.

Dosis diferidas u omitidas (LLC): Si se omite una dosis prevista de GAZYVA, se debe administrar tan pronto como sea posible; no se esperará hasta la siguiente dosis prevista. El intervalo entre tratamientos previsto para GAZYVA debe mantenerse entre las dosis.

Linfoma folicular: La dosis recomendada de GAZYVA es de 1000 mg, administrados por vía i.v. tal como se indica en la tabla 3.

Pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo: En los pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo, GAZYVA debe administrarse con quimioterapia del siguiente modo:

Seis ciclos de 28 días en combinación con bendamustina2 o,

Seis ciclos de 21 días en combinación con CHOP, seguidos por 2 ciclos adicionales de GAZYVA solo o,

Ocho ciclos de 21 días en combinación con CVP.

Los pacientes que no hayan recibido previamente tratamiento y que presenten una respuesta completa o parcial al tratamiento con GAZYVA más quimioterapia seguirán recibiendo GAZYVA (1000 mg) solo, como tratamiento de mantenimiento, cada 2 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo de hasta 2 años.

Linfoma folicular recidivante o resistente al tratamiento: En los pacientes con linfoma folicular que han presentado una recidiva después del tratamiento con rituximab o con un esquema terapéutico que contenga rituximab, o aquellos que no responden a este tratamiento, GAZYVA debe administrarse en 6 ciclos de 28 días en combinación con bendamustina2.

Los pacientes con linfoma folicular recidivante o resistente al tratamiento que presenten una respuesta completa o parcial o tengan una enfermedad estable deben seguir recibiendo GAZYVA solo, en dosis de 1000 mg, como tratamiento de mantenimiento una vez cada 2 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo de hasta 2 años.

GAZYVA debe administrarse en el ciclo 1 a la velocidad de infusión habitual. (v. tabla 3). Si el paciente no presenta RRI de grado ≥3 durante el ciclo 1, se puede administrar GAZYVA en una infusión breve (aproximadamente 90 minutos) desde el ciclo 2 en adelante (v. tabla 4).

Véase Ensayos clínicos/Eficacia para más información sobre la dosis de bendamustina.

Dosis diferidas u omitidas (LF): Si se omite una dosis prevista de GAZYVA, se debe administrar tan pronto como sea posible; no se omitirá ni se esperará hasta la siguiente dosis prevista.

Si antes del día 8 del ciclo 1 o del día 15 del ciclo 1 se producen reacciones adversas que exijan retrasar el tratamiento, dichas dosis deben administrarse tras la resolución de las reacciones adversas. En tales casos, todas las visitas posteriores y el inicio del ciclo 2 se moverán para adaptarse al retraso del ciclo 1.

Durante el mantenimiento, se debe mantener el esquema posológico original en las dosis subsiguientes.

Ajustes posológicos durante el tratamiento (todas las indicaciones):

No se recomienda reducir la dosis de GAZYVA.

Para el tratamiento de los eventos adversos sintomáticos (incluidas las RRI), véanse la tabla 5, a continuación, y el apartado Advertencias y precauciones.

Pautas posológicas especiales: Uso en pediatría: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de GAZYVA en menores de 18 años.

Uso en geriatría: No es preciso ajustar la dosis en los mayores de 65 años (v. Uso en poblaciones especiales, Uso en geriatría/Pacientes ancianos).

Insuficiencia renal: No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado el uso de GAZYVA en pacientes con un ClCr <30 ml/min (v. Insuficiencia renal y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de GAZYVA en pacientes con insuficiencia hepática.

SOBREDOSIS: No se dispone de experiencia en ensayos clínicos en el ser humano en lo que respecta a la sobredosis. En los ensayos clínicos con GAZYVA, se han administrado dosis de 50-2000 mg por infusión. La incidencia y la intensidad de las reacciones adversas notificadas en estos estudios no parecieron depender de la dosis.

En caso de sobredosis, se procederá inmediatamente a reducir la velocidad de infusión o a interrumpir la infusión y se controlará estrechamente al paciente. Se tendrá en cuenta la necesidad de realizar regularmente hemogramas y el riesgo elevado de infecciones cuando el paciente presenta una depleción de los linfocitos B.

PRESENTACIÓN: Caja por 1 Vial de 50 mL con 1000 mg/40 mL de Gazyva. (Reg San No. INVIMA 2015M-0015888)

Condicion de venta: Con fórmula médica.

Mayor información:

PRODUCTOS ROCHE, S. A.

Bogotá, Colombia

CDS 12.0 - Sep 2021

CONSERVACIÓN: Viales: Consérvense los viales en un refrigerador a 2-8 °C. Este medicamento no debe usarse después de la fecha de caducidad, indicada con «VEN» en el envase. Manténgase el vial dentro de su caja de cartón para protegerlo de la luz. No debe congelarse. No debe agitarse.

Periodo de validez: Conforme al registro local

Periodo de validez de la solución para infusión que contiene el producto: Se ha comprobado que la solución preparada para su uso mantiene la estabilidad física y química durante 24 horas a 2-8 °C, seguidas por otras 24 horas a temperatura ambiente (≤30 °C) y de una infusión que no dure más de 24 horas.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los períodos y las condiciones de conservación antes usarlo son responsabilidad del usuario; normalmente no debería conservarse durante más de 24 horas a 2-8 °C, a no ser que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

GAZYVA no contiene conservantes antimicrobianos. Así pues, deben tomarse precauciones para que la solución para infusión no se vea comprometida desde el punto de vista microbiológico durante su preparación.