COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: CÁPSULAS conteniendo clorhidrato de ziprasidona monohidratado, equivalente a 40 u 80 mg de ziprasidona.

FORMAS FARMACÉUTICAS: La ziprasidona está disponible como cápsulas de administración oral.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la esquizofrenia y manía bipolar.

Esquizofrenia: La ziprasidona está indicada para el manejo de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, y para el mantenimiento de la mejoría clínica y la prevención de recaídas durante el tratamiento continuo.1

Manía bipolar: La ziprasidona está indicada para el tratamiento de los episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin características psicóticas.65,66

DETALLES FARMACÉUTICOS

Incompatibilidades: Ninguna conocida.

Precauciones especiales para el desecho de productos medicinales usados o materiales de desperdicio y otro manejo del producto: Sin requerimientos especiales.

Es posible que la información de prescripción de este producto haya sido revisada y actualizada después de la fecha de impresión del PLM 2016. Para obtener información más actualizada comuníquese con la Dirección Médica de Pfizer S.A.S Teléfono: (1) 6002300 Ext. 2509 Bogotá – Colombia.

GEODON® 40 mg cápsulas (Reg. San. INVIMA 2011M-0000777-R1).

GEODON® 80 mg cápsulas (Reg. San. INVIMA 2011M-0000643-R1).

Título del Documento del Producto: Ziprasidona cápsulas

Fecha de la última revisión: Abril 30 de 2012

Fecha Efectiva: Julio 25 de 2012

CDS versión: 11.0

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Después de la administración oral de dosis múltiples de ziprasidona con alimentos, las concentraciones séricas pico se producen típicamente seis a ocho horas post-dosis. La ziprasidona demostró una cinética lineal dentro del rango de dosis terapéuticas de 40-80 mg dos veces al día, en sujetos alimentados.43

La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg, es de 60% con alimentos. La absorción de la ziprasidona es disminuida en más de un 50%, cuando se administra en condiciones de ayuno.44 En un estudio de dosis múltiples, se demostró bioequivalencia entre la suspensión oral y las cápsulas de ziprasidona, bajo condiciones de estado estacionario. En un estudio de administración de dosis única, se demostró bioequivalencia con respecto al área bajo la curva (ABC). Con la suspensión oral se obtuvo una Cmax un poco menor, que con las cápsulas.69

La dosificación dos veces al día, generalmente resulta en la obtención del estado estacionario en el lapso de tres días. Las exposiciones sistémicas en el estado estacionario, se relacionan con las dosis. 45

La vida media de eliminación terminal promedio de la ziprasidona en el estado estacionario, es de aproximadamente 6,6 horas después de la administración oral.46 La depuración sistémica promedio de la ziprasidona administrada por vía intravenosa, es de 7,5 mL/min/kg y el volumen de distribución es de aproximadamente 1,5 L/kg. La ziprasidona se une extensamente (> 99%) a las proteínas plasmáticas y aparentemente esta unión es independiente de la concentración del fármaco.47

La ziprasidona sufre un extenso metabolismo después de su administración oral, con tan sólo una pequeña cantidad excretada en la orina (< 1%) o en las heces (< 4%) como fár­maco inalterado. La ziprasidona es depurada principalmente por 3 vías metabólicas, con formación de 4 metabolitos circulantes principales, sulfóxido de benziso­tiazol piperazina (SBP), sulfona de SBP, sulfóxido de ziprasidona y S-metil-dihidroziprasidona.48 Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta en la orina, y aproximadamente el 66% en las heces. La zipra­sidona inalterada representa aproximadamente el 44% del material presente en el suero, relacionado con el fármaco libre.49

Ziprasidona se metaboliza principalmente a través de 2 vías: Reducción y metilación para generar S-metildihidroziprasidona los cuales corresponden a aproximadamente dos tercios del metabolismo, y el metabolismo oxidativo que corresponde al otro tercio. Los estudios in vitro utilizando fracciones subcelulares hepáticas indican que S- metildihidroziprasidona se genera en dos pasos. Estos estudios muestran que el primer paso está mediado principalmente por reducción química realizada por el glutation así como por reducción enzimática por la aldehído oxidasa. El segundo paso es la metilación mediada por tiol metiltransferasa. Los estudios in vitro indican que CYP3A4 es el citocromo principal P-450 que cataliza el metabolismo oxidativo de ziprasidona.50,92

Cuando se estudian in vitro, la ziprasidona, la S-metil-dihidroziprasidona y el sulfóxido de ziprasidona comparten propiedades que pudiesen predecir la prolongación del intervalo QTc. La S-metil-dihidroziprasidona se elimina principalmente por excreción fecal y metabolismo catalizado por la CYP3A4. El sulfóxido se elimina por extracción renal y a través de una vía metabólica secundaria catalizada por la CYP3A4.50

En un estudio de fase I, el inhibidor de la CYP3A4 ketoconazol (400 mg/día), aumentó las concentraciones séricas de ziprasidona en < 40%. En el Tmáx esperado para la ziprasidona, la concentración sérica de la S-metil-dihidroziprasidona aumentó en aproximadamente 55% durante el tratamiento con ketoconazol. No se observó una prolongación adicional del intervalo QTc.51

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de ziprasidona, después de su administración oral en sujetos jóvenes o de edad avanzada, de sexo masculino o femenino.52

La evaluación farmacocinética de las concentraciones séricas de ziprasidona de pacientes tratados oralmente, no reveló ninguna diferencia farmacocinética significativa entre fumadores y no fumadores.53,54

No se han observado diferencias farmacocinéticas marcadas con ziprasidona oral en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, comparativamente con sujetos con funcionamiento renal normal.55 Se desconoce si las concentraciones séricas de los metabolitos, son mayores en esos pacientes.

En los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B), las concentraciones séricas de zipra­sidona después de su administración oral fueron 30% más altas y la vida media de eliminación terminal fue cerca de dos horas más prolongada, que en los sujetos normales.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Estudios de Unión a Receptores: La ziprasidona tiene una elevada afinidad por los receptores de la dopamina del tipo 2 (D2) y una afinidad sustancialmente mayor hacia los receptores de la serotonina del tipo 2A (5HT2A). La ziprasidona también interactúa con los receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D y 5HT1A, siendo su afinidad por ellos igual o mayor que su afinidad por el receptor D2. La ziprasidona tiene afinidad moderada por los transporta­dores de la serotonina neuronal y de la norepinefrina. La zipra­sidona presenta afinidad moderada por los receptores H1 y alfa1 de la histamina. El antagonismo de estos últimos receptores, se ha relacionado con somnolencia e hipo­tensión ortostática, respectivamente. La ziprasidona ha demostrado que tiene una afinidad insignificante en los receptores muscarínicos M1. El antagonismo de este receptor se ha relacionado con disminución de la ­memoria.40

Estudios Funcionales de Receptores: Se ha demostrado que la ziprasidona es antagonista de ambos receptores, tipo 2A de la serotonina (5HT2A) y tipo 2 de la dopamina (D2). Se ha propuesto que la actividad antipsicótica es mediada, en parte, a través de esta combinación de acciones antagónicas.

La ziprasidona también es un antagonista potente de los receptores 5HT2C y 5HT1D, un agonista potente del receptor 5HT1A e inhibe la recaptación neuronal de la norepinefrina y la serotonina.41

Estudios TEP en Humanos: Usando tomografía por emisión de positrones (TEP), se demostró que el bloqueo de los receptores, a las 12 horas de administrar dosis únicas de 40 mg, fue mayor de 80% para los receptores tipo 5HT2A y mayor de 50% para los receptores tipo D2.42

Información Adicional de Estudios Clínicos: En un estudio comparativo doble-ciego, se midieron parámetros metabólicos que incluían niveles en ayuno de colesterol total, triglicéridos, insulina y un índice de resistencia a la insulina (RI). En los pacientes que recibían la ziprasidona, no se observaron cambios significativos desde línea-base en ninguno de dichos parámetros metabólicos.62

Resultados de un estudio a largo plazo sobre seguridad posterior a la comercialización del producto: Se llevó a cabo un estudio aleatorio posterior a la autorización del producto de 18,239 pacientes con seguimiento observacional por un año con el propósito de determinar si el efecto de ziprasidona sobre el intervalo QTc se asocia con un incremento del riesgo de la mortalidad distinta del suicidio en los pacientes con esquizofrenia. Dicho estudio, el cual se efectuó en contextos naturalistas de la práctica clínica, no demostró ninguna diferencia en el índice de mortalidad distinta del suicidio entre los tratamientos de ziprasidona y olanzapina.90

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al principio activo o alguno de sus componentes. Pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT, incluyendo el Síndrome del QT prolongado congénito, 9 infarto al miocardio reciente, 9 insuficiencia cardiaca descompensada;9 arritmias cardiacas que requieran tratamiento con fármacos antiarrítmicos de las Clases IA y III.9 (Véase la Sección Advertencias especiales y precauciones para el uso).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Uso en el Embarazo: No se han conducido estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, a las mujeres en edad fértil que tomen la ziprasidona, se les debe aconsejar el uso de algún método contraceptivo adecuado. Los neonatos expuestos a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre de embarazo están en riesgo de síntomas extrapiramidales y/o de abstención después de la aplicación. En estos neonatos se han presentado reportes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, disnea y trastornos alimenticios. Ziprasidona debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el posible beneficio para la madre supera el posible riesgo para el feto.91 (Ver sección Información de Seguridad Preclínica).

Uso en la lactancia: No se sabe si la ziprasidona se excreta en la leche materna. A las pacientes se les debe recomendar que eviten amamantar a un niño, si están tomando ziprasidona.29

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA MANEJAR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La ziprasidona puede ocasionar somnolencia. Se le debe advertir a los pacientes, que tengan especial cuidado al operar maquinarias peligrosas, inclusive automóviles, hasta que tengan una certeza razonable de que la ziprasidona no los afecta adversamente.

EFECTOS INDESEABLES

Esquizofrenia: La tabla 1 presenta los eventos adversos relacionados con el tratamiento que ocurrieron, con una frecuencia ³ 1% y mayor que la del placebo, en estudios clínicos de corto-plazo, controlados con placebo, de ziprasidona en la esquizofrenia.

La incidencia de convulsiones fue rara, ocurriendo en menos del 1% de los pacientes tratados con ziprasidona.31

En estudios clínicos doble ciegos, controlados con tratamiento activo, la Escala de Carga de Trastornos del Movimiento, que es una medida compuesta de síntomas extrapiramidales, fue estadísticamente significativa (p ? 0,05) a favor de la ziprasidona versus haloperidol y risperidona. En los pa­cientes tratados con ziprasidona y con placebo, se observaron cambios comparables en las escalas de acatisia de Simpson Agnus y de Barnes. Además, la frecuencia reportada de acatisia y del uso de medicamentos anticolinérgicos, fue mayor en los pacientes tratados con haloperidol y risperidona, que en los tratados con ziprasidona.32

Se ha consignado una baja incidencia de aumento y pérdida de peso durante los estudios clínicos.33,34

Solo hubo elevaciones transitorias de la prolactina, durante la dosificación crónica con ziprasidona. 35

En un estudio clínico de 52 semanas controlado con placebo, la tasa de discontinuaciones debidas a eventos adversos fue similar entre los pacientes tratados con ziprasidona y los tratados con placebo.36

Manía bipolar: La tabla 2 presenta los eventos adversos relacionados con el tratamiento, que ocurrieron con una frecuencia ³ 5% y mayor que la del placebo, en estudios clínicos de corto-plazo, controlados con placebo de ziprasidona, en manía bipolar.

Las siguientes reacciones adversas se reportaron durante la experiencia post-comercialización

Trastornos del Sistema Inmune: Reacción alérgica.68

Trastornos Psiquiátricos: Insomnio,60 Manía/Hipomanía.77

Trastornos del Sistema Nervioso: Flacidez facial,86 síndrome neuroléptico68 maligno; Síndrome serotoninérgico (solo o en combinación con productos medicinales serotonínicos);78 Disquinesia tardía,86

Trastornos Cardíacos: Taquicardia,59 Torsade de pointes72 (véase la sección Advertencias especiales y precauciones de uso).

Trastornos Vasculares: Hipotensión postural,58 Síncope.79

Trastornos gastrointestinales: Disfagia,86 Edema de la lengua.86

Trastornos de la Piel y del tejido Subcutáneo: Angioedema,80 rash.61

Trastornos renales y del sistema urinario: Enuresis,86 Incontinencia urinaria.86

Trastornos del Sistema Reproductivo y las Mamas: Galactorrea,68,73 priapismo.81

Poblaciones Pediátrica y Adolescente: En un ensayo controlado con placebo sobre el trastorno bipolar (edades entre 10 y 17 años), las reacciones adversas más frecuentes (reportadas con una frecuencia > 10%) fueron sedación, somnolencia, cefalea, fatiga, náuseas y mareo. En un ensayo controlado con placebo sobre esquizofrenia (edades entre 13 y 17 años), las reacciones adversas más frecuentes (reportadas con una frecuencia > 10%) fueron somnolencia y trastorno extrapiramidal. La frecuencia, tipo y severidad de las reacciones adversas en estos pacientes fueron generalmente similares a las de los adultos con trastorno bipolar o esquizofrenia que son tratados con ziprasidona.93

En ensayos clínicos sobre trastorno bipolar y esquizofrenia pediátricos, la ziprasidona estuvo asociada con prolongación leve a moderada, del intervalo QT,relacionada con la dosis, similar a la observada en la población adulta.93

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Fármacos Antiarrítmicos Clases IA y III. (Véase la Sección Contraindicaciones y la sección Advertencias Especiales y Precauciones para el Uso - Intervalo QT).

Uso Concomitante con Otros Fármacos que Prolongan el Intervalo QT – véase la Sección Advertencias Especiales y Precauciones para el Uso - Intervalo QT.

Fármacos que Actúan en el SNC/Alcohol – véase la Sección Advertencias Especiales y Precauciones para el Uso - Fármacos que Actúan en el SNC/Alcohol).

Efectos de la Ziprasidona sobre Otros Fármacos: Usando microsomas hepáticos humanos, se demostró que la ziprasidona no tiene efectos inhibitorios sobre el CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19.82 La concentración de zipra­sidona necesaria para inhibir el CYP2D6 y CYP3A4 in vitro, es por lo menos 1.000 veces mayor que las concentraciones libres que pueden esperarse in vivo.83,84,85

• Dextrometorfano: En consistencia con los resultados in vitro, un estudio en voluntarios sanos demostró que ziprasidona no altera el metabolismo mediado por el CYP2D6 del dextrometorfano a su principal metabolito, el dextrorfano.16

• Contraceptivos orales: La administración de ziprasi­dona no resulta en ningún cambio significativo en la farmacocinética de los estrógenos (etinilestradiol, un substrato del CYP3A4) o de los compuestos que contienen progesterona.17

• Litio: La coadministración de ziprasidona y litio, no afecta la farmacocinética del litio.18

• Unión a las proteínas: La ziprasidona se une extensivamente a las proteínas plasmáticas. La unión in vitro de la ziprasi­dona a las proteínas del plasma, no fue alterada por la warfa­rina o el propranolol, dos fármacos con fuerte unión a las proteínas, ni la ziprasidona alteró la unión de esos fármacos en el plasma humano. Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones de drogas con la ziprasidona, explicadas por desplazamiento.19

Efectos de Otros Fármacos sobre la Ziprasidona: El ketoconazol (400 mg/día), un inhibidor potente de la CYP3A4, produjo un incremento de aproximadamente 35% en la exposición a la ziprasidona (ABC y Cmax).21

La carbamazepina, un inductor de la CYP3A4, en dosis de 200 mg dos veces al día, produjo una disminución del 36% en la exposición a la ziprasidona. 22

La cimetidina, un inhibidor inespecífico del CYP, no afectó significativamente la farmacocinética de ziprasidona.23

Antiácidos: Dosis múltiples de antiácidos contentivos de aluminio y magnesio, no afectaron la farmacocinética de la ziprasidona.24

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: La información de seguridad preclínica con ziprasidona no revela riesgos especiales para los seres humanos, con base en estudios de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de reproducción efectuados en ratas y conejos, no hubo ninguna evidencia de teratogenicidad de la ziprasidona. Se observaron eventos adversos sobre la fertilidad e incremento en el número de crías mortinatas, disminución del peso de las crías y retraso en el desarrollo funcional, con la administración de dosis que ocasionaron toxicidad materna (por ejemplo, sedación, disminución en la ganancia de peso corporal). Hubo un aumento en la mortalidad perinatal y un retraso en el desarrollo funcional de las crías, cuando las concentraciones plasmáticas maternas extrapoladas eran similares a las concentraciones máximas observadas en humanos recibiendo dosis terapéuticas.56

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES PARA EL USO

Intervalo QT: La ziprasidona causa una prolongación leve a moderada del intervalo QT.10

En las bases de datos de los estudios clínicos previos a la comercialización de la formulación oral, la incidencia de prolongación del intervalo QTc por encima de 500 mseg, fue de 3 en un total de 3.266 pacientes (0,1%) tratados con ziprasidona y de 1 en un total de 538 pacientes (0,2%) que recibieron placebo.11,57

Algunos fármacos que prolongan el intervalo QT en más de 500 mseg, incluyendo a los antiarrítmicos de las Clases IA y III, se han visto asociados con la rara manifestación de torsade de pointes, una arritmia que pone en peligro la vida. (Véase la sección Contraindicaciones).

Raras veces se han producido reportes post-comercialización de torsade de pointes, en pacientes con múltiples factores de confusión tomando ziprasidona. No se ha establecido una relación causativa con la ziprasidona.72

La ziprasidona se debe usar con precaución en pacientes con los siguientes factores de riesgo

• Bradicardia,

• Desequilibrio ­electrolítico,

• Uso concomitante con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. 72

Si se observan o se reportan síntomas cardiacos sugestivos de arritmias durante el tratamiento, se debe efectuar una evaluación diagnóstica cardiaca apropiada. Si el intervalo QTc es mayor de 500 mseg, se recomienda suspender el tratamiento (véase la Sección Contraindicaciones).

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): El Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), un complejo potencialmente fatal, ha sido reportado en asociación con fármacos antipsicóticos, incluida la ziprasidona.68,73 Si un paciente desarrolla signos y síntomas indica­tivos de SNM, o presenta una fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se le deben descontinuar todos los medicamentos antipsicó­ticos.

Disquinesia Tardía: Como ocurre con otros antipsicóticos, existe la posibilidad de que la ziprasidona cause, después de un tratamiento prolongado, disquinesia tardía y otros síntomas extrapiramidales. Si aparecen signos y síntomas de disquinesia tardía, se debe considerar una disminución de la dosis o la discontinuación de la ziprasidona.14

Convulsiones: Al igual que para otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con antecedentes de convulsiones.

Fármacos que Actúan en el SNC/Alcohol: Como los principales efectos de la ziprasidona se producen sobre el SNC, se debe tener precaución cuando sea usada en combinación con otros agentes que actúen a nivel central, incluidos el alcohol y otros fármacos que actúan sobre los sistemas dopaminérgico y serotonérgico.15

Mortalidad Aumentada en Pacientes de Edad Avanzada con Psicosis Relacionadas con Demencia: Se ha demostrado que los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia están en mayor riesgo de muerte, en comparación con placebo, cuando se tratan con ciertos fármacos antipsicóticos.87,88 La información obtenida en los estudios de ziprasidona en el tratamiento de pacientes con demencia, son insuficientes para llegar a conclusiones sobre si existe o no un mayor riesgo de muerte con la ziprasidona versus placebo en esta población de pacientes. La ziprasidona no está aprobada para el tratamiento de pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia.76

Priapismo: Con la utilización de antipsicóticos, incluido ziprasidona se han reportado casos de priapismo. Como sucede con otros medicamentos psicotrópicos, esta reacción adversa no parece depender de la dosis ni estar relacionada con la duración del tratamiento.91

Hiperprolactinemia: Como ocurre con otros medicamentos que antagonizan los receptores D2 de dopamina, la ziprasidona puede elevar las concentraciones de prolactina. Alteraciones como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia se han reportado con componentes que elevan la prolactina. La hiperprolactinemia de larga duración puede conllevar, cuando está asociada con hipogonadismo, a disminución de la densidad ósea.91

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Las cápsulas de ziprasidona son para uso oral.

Uso en adultos

Esquizofrenia y manía bipolar: La dosis inicial recomendada es de 40 mg dos veces al día, ingerida con alimentos (véase la Sección Propiedades Farmacocinéticas). La dosis diaria se puede ajustar subsiguientemente, con base en el status clínico del paciente, hasta un máximo de 80 mg dos veces al día. Si está indicada, la dosis máxima recomendada pudiese ser administrada desde el Día 3 del tratamiento.3

Uso en niños: No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años.

Uso en la edad avanzada: Generalmente no se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada (65 años o más).4

Uso en la insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosificación en los pacientes con insuficiencia renal.5

Uso en la insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, se deben considerar dosis más bajas. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo que la ziprasidona se debe usar con precaución en este grupo.6 (Véase la Sección Propiedades farmacocinéticas).

Uso en fumadores: No se requieren ajustes de dosificación en los pacientes que fuman.7,8

SOBREDOSIFICACIÓN: La experiencia de sobredosificación con ziprasidona es limitada. La ingestión más grande confirmada en una sola toma, es de 12.800 mg. En este caso, se reportaron síntomas extrapiramidales y un intervalo QTc de 446 mseg (sin secuelas cardiacas).74 En general, los síntomas reportados más comúnmente en los casos de sobredosis, son síntomas extrapiramidales, somnolencia, temblor y ansiedad.75

No existe un antídoto específico para la ziprasidona. En los casos de sospecha de una sobredosis, se debe considerar la posibilidad de que pudiesen estar involucradas múltiples drogas. En los casos de sobredosificación aguda, se debe establecer y mantener una vía aérea y asegurarse de que existan ventilación y oxigenación adecuadas. Se debe considerar efectuar un lavado gástrico (después de intubación si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado, conjuntamente con un laxante. La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacciones distó­nicas de la cabeza y del cuello después de la sobredosifi­cación, puede crear un riesgo de aspiración al provocar el vómito. Se debe iniciar inmediatamente el monitoreo cardiovascular, el cual debe incluir un registro electrocardio­gráfico continuo, para identificar posibles arritmias. Debido al alto grado de unión de la zi­prasidona con las proteínas plasmáticas, es poco probable que la hemodiálisis sea de utilidad para el tratamiento de la sobredosificación. La vigilancia médica debe ser continua, hasta que el paciente se haya recuperado.39

REFERENCIAS

1. Clinical Expert Report (CER) (June 1998), Section 4.1.1, p. 11.

2. Paragraph deleted from section 4.1 (Therapeutic indications) per ziprasidone team when IPI was retired (22Sep06): The efficacy of ziprasidone in the treatment of the positive and negative symptoms of schizophrenia was established in four- and six-week placebo- and active-controlled clinical trials of hospitalized patients experiencing an acute exacerbation ofthe illness. – CER, Section 4.1.1, p. 11 and Section 4.6, p. 26.

3. CER, Section 6.2, p. 56.

4. CER, Section 3.3.4, p.8.

5. CER, Section 3.3.4, p.8.

6. CER, Section 3.3.4, p.8.

7. CER, Section 3.3.6, p. 10.

8. Appendix Z (Population Pharmacokinetics), figs. 10, 24.

9. Cardiovascular MRP-1 Assessment Report Appendix III, p. 13.

10. Cardiovascular MRP-1 Assessment Report Appendix III, pp. 7-13.

11. FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee, 19 July 2000, Briefing

Document for Zeldox Capsules, pp. 65-69.

12. CPMP/986/96 Points to Consider: The Assessment of The Potential for QT Interval Prolongation by Non-Cardiovascular Medicinal Products, p.2.

13. Statement deleted from section 4.4 (Special warnings and precautions for use) (28Feb05): In pre-marketing clinical trials there were no reported cases of NMS in patients receiving ziprasidone. – CER Section 5.6.8, p. 51.

14. CER Section 5.6.1, pp. 41-42.

15. CER Section 3.3.6, p. 10; CER Section 6.1, p. 55.

16. CER Section 3.3.6, p. 10.

17. CER Section 3.3.6, p. 10.

18. CER Section 3.3.6, p. 10.

19. CER Section 3.3.6, p. 10.

20. Paragraph deleted from section 4.5 (Interactions with other medicinal products and other forms of interaction) per ziprasidone team when IPI was retired (22Sep06): Ziprasidone is metabolized by aldehyde oxidase and to a lesser extent by CYP3A4. There are no known clinically relevant inhibitors or inducers of aldehyde oxidase. – Response to MPA Pharmacokinetic Assessor’s Request 07Jul2000, p. 2.

21. CER Sections 3.3.6, pp. 9-10.

22. CER Sections 3.3.6, p. 10.

23. CER Section 3.3.6, p. 9.

24. CER Section 3.3.6, p. 9.

25. Paragraph deleted from section 4.5 (Interactions with other medicinal products and other forms of interaction) per ziprasidone team when IPI was retired (22Sep06): Benztropine, Propranolol, Lorazepam - Pharmacokinetic evaluation of ziprasidone serum concentrations of patients in clinical trials has not revealed any evidence of clinically significant interactions with benztropine, propranolol or lorazepam. – CER Section 3.3.6, p. 10.

26. Paragraph deleted from section 4.5 (Interactions with other medicinal products and other forms of interaction) per ziprasidone team when IPI was retired (22Sep06): Benztropine, Propranolol, Lorazepam - Pharmacokinetic evaluation of ziprasidone serum concentrations of patients in clinical trials has not revealed any evidence of clinically significant interactions with benztropine, propranolol or lorazepam. – Appendix Z, figs. 13, 14, 15, 25.

27. Paragraph deleted from section 4.6 (Pregnancy and lactation) per ziprasidone team when IPI was retired (22Sep06): Reproductive toxicity studies with oral ziprasidone have not shown adverse effects on the reproductive process, other than those secondary to maternal toxicity resulting from an exaggerated pharmacological effect at doses equal to or greater than 17.5 times the maximum recommended human dose (MRHD). – Pharmatoxicological Expert Report (PER) (May 1997) Section 4.7, p. 24.

28. Statement deleted from section 4.6 (Pregnancy and lactation) per ziprasidone team when

IPI was retired (22Sep06): There was no evidence of teratogenicity at any dose level (see Section 5.3 Preclinical Safety Data). – CER Section 5.6.12, p. 52.

29. CER Section 5.6.12, p.52.

30. Table 5.3.6.2bR Incidence and Severity of Treatment-Emergent Adverse Events (Treatment Related). Short-Term Fixed-Dose Placebo-Controlled Oral Dosing Phase II/III Studies. Date of Table Generation: 10Jan97.

31. CER Section 5.6.6, pp. 49-50.

32. CER Section 5.6.1, p. 41.

33. Geodon NDA Integrated Summary of Safety Data, Section H.5.G, pp. 64-66.

34. Study 128-303, Table 8.1.

35. CER Section 5.4, p. 37.

36. CER Section 5.2, p. 31.

37. Statement deleted from section 4.9 (Overdose) (28Feb05): In the largest overdosereported during pre-marketing clinical trials, a patient experienced sedation, slurred speech and transitory hypertension (200/95 mmHg) following ingestion of a confirmed 3240 mg of oral ziprasidone. – American Journal of Psychiatry 157:5 May 2000, p. 835.

38. Statement deleted from section 4.9 (Overdose) (28Feb05): The maximum observed QTc interval was 478 msec, six hours post-ingestion. No clinically significant changes in cardiac rhythm or function were observed and the patient was discharged following overnight observation in the emergency room. – AEM report #9907409.

39. Written Summary Section 5.9, p. 83.

40. PER Section 2, pp. 1-8.

41. PER Section 2, pp. 1-8.

42. CER Section 3.2.1, p. 5.

43. CER Section 3.3.1, pp. 6-7.

44. Pharmacokinetic MRP-1 Assessment Report, Section 3.1, pp. 3-4.

45. CER Section 3.3.2, p. 7.

46. CER Section 3.3.3, p. 7.

47. CER Section 3.3.2, p. 7.

48. Response to MPA Pharmacokinetic Assessor’s Request 07July2000, pp. 1-2.

49. CER Section 3.3.3, p. 7.

50. Response to MPA Pharmacokinetic Assessor’s Request 07July2000, pp. 1-2.

51. Pharmacokinetic MRP-1 Assessment Report Amendment II, pp. 32-33.

52. CER Section 3.3.4, p. 8.

53. CER Section 3.3.6, p. 10.

54. Appendix Z (Population Pharmacokinetics), figs. 10, 24.

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59. Worldwide Labeling Safety Report, Tachycardia and Ziprasidone dated 19Jun2002.

60. Worldwide Labeling Safety Report, Insomnia and Ziprasidone dated 19Jun2002.

61. Worldwide Labeling Safety Report, Rash, Rash Maculopapular, Rash Erythematous and Ziprasidone dated 19Jun2002.

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63. Common Technical Document: Module 2.3 Quality Overall Summary. Section 2.3.S.1: General Information.

64. Common Technical Document: Module 2.3 Quality Overall Summary. Section 2.3.P.1: Description and Composition of the Drug Product Ziprasidone Hydrochloride Oral Suspension.

65. Final Study Report: Ziprasidone Protocol 128-601. A Phase III, randomized, placebocontrolled study evaluating the safety and outcome of treatment with oral ziprasidone in subjects with mania.

66. Final Study Report: Ziprasidone Protocol A1281083. A Phase III, randomized, placebocontrolled study evaluating the safety and outcome of treatment with oral ziprasidone in subjects with mania.

67. Ziprasidone Mania sNDA: Summary of Clinical Safety Treatment- Emergent Adverse Events Reported in >= 1% of Ziprasidone Subjects and at a Higher Incidence than Placebo Subjects (All Causalities). Short- Term Double- Blind Placebo- Controlled Studies without Lithium. Includes Protocols: 128- 601, A1281083.

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CDS Revision Date August 21, 2007

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