COMPOSICIÓN: Las TABLETAS Recubiertas de GLYXAMBI® contienen 10 o 25 mg.

D-Glucitol,1,5-anhidro-1-C-[4-cloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahidro-3furanil]oxi]fenil]metil]fenil]-, (1S) (= empagliflozina) y 5 mg 1H-Purina-2,6-diona, 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinil] -7-(2-butin-1-il)-3,7-dihidro-3-metil-1-[(4-metil-2-quinazolinil)metil]- (=linagliptina)

Excipientes, c.s.

INDICACIONES: GLYXAMBI® está indicado como tratamiento complementario de un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en los adultos con diabetes mellitus tipo 2 que requieren empagliflozina y linagliptina y que no han respondido a metformina.

dosificación y grupo etario

La dosis inicial recomendada es GLYXAMBI® 10 mg/5mg (empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg) una vez al día. En los pacientes que toleran un régimen de GLYXAMBI® 10 mg/5 mg una vez al día y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a GLYXAMBI® 25 mg/5mg (empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg) una vez al día. GLYXAMBI® puede tomarse con las comidas o alejado de ellas, en cualquier momento del día.

Pacientes con insuficiencia renal: El uso de GLYXAMBI® no está recomendado en pacientes con valores persistentes de TFGe (Tasa de Filtración Glomerular estimada) < 45 ml/min/1,73 m2. (ver Advertencias y precauciones especiales).

No se requiere ningún ajuste de dosis para los pacientes con TFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m2.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada: No se recomienda ningún ajuste de la posología en función de la edad. La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años o más es limitada. No se recomienda el inicio de un tratamiento con GLYXAMBI® en esta población (ver Advertencias y precauciones especiales).

Población pediátrica: La seguridad y eficacia de GLYXAMBI® en niños menores de 18 años de edad no ha sido establecida. No se recomienda el uso de GLYXAMBI® en pacientes menores de 18 años.

Tratamiento combinado: Cuando GLYXAMBI® se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse el uso de una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de que se produzca un cuadro de hipoglucemia (ver secciones Interacciones y Efectos secundarios).

Dosis omitidas: Si el paciente omite una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. No se debe duplicar la dosis el mismo día.

MODO DE ACCIÓN: Combinación de empagliflozina/linagliptina: El mecanismo de acción de la empagliflozina, que es independiente de la vía metabólica de la insulina y de la función de las células β, es diferente y, a la vez, complementario de los mecanismos de los medicamentos que existen actualmente para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Por lo tanto, se comprobó que la eficacia de la empagliflozina se suma al efecto de todos aquellos fármacos que tienen otros mecanismos de acción, como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

La combinación de empagliflozina y linagliptina, tras la administración de dosis únicas por vía oral, evidenció un efecto superior sobre el control glucémico (PTOG) en comparación con las respectivas monoterapias evaluadas en ratas ZDF diabéticas. El tratamiento crónico con empagliflozina en combinación con linagliptina mejoró significativamente la sensibilidad a la insulina (evaluada mediante estudios de clamp euglucémico-hiperinsulinémico) en ratones db/db diabéticos. La mejora en la sensibilidad a la insulina fue significativamente superior con la combinación, en comparación con las monoterapias.

Empagliflozina: La empagliflozina es un inhibidor competitivo, selectivo, reversible y altamente potente del SGLT-2, con un valor de IC50 de 1,3 nM. Tiene una selectividad 5000 veces mayor frente al SGLT-1 humano (IC50 de 6278 nM), responsable de la absorción de glucosa en los intestinos. En los riñones, la glucosa filtrada se reabsorbe casi por completo a través del SGLT2 (hasta un 90%) y en un menor grado por el SGLT1 localizado en los segmentos S1 y S3 del túbulo proximal del nefrón, respectivamente. La empagliflozina, al inhibir la reabsorción de la glucosa en los riñones, conduce a un aumento de la excreción urinaria de glucosa que desencadena un descenso de la glucemia tras la administración de dosis orales únicas, y también en el contexto del tratamiento crónico. Además, el efecto glucosúrico de la empagliflozina, que conduce a una pérdida calórica, se tradujo en un descenso del peso corporal.

La empagliflozina mejora el control glucémico en los pacientes con DMT2 mediante la reducción de la reabsorción de la glucosa a nivel renal. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo glucurético varía en función de la concentración de glucosa en sangre y la TFG (tasa de filtración glomerular). Mediante la inhibición del SGLT-2 en los pacientes con DMT2 e hiperglucemia, el exceso de glucosa se excreta a través de la orina.

Este mecanismo de acción de la empagliflozina, que es independiente de la insulina, contribuye a un bajo riesgo de hipoglucemia.

La glucosuria que se observa con la empagliflozina está acompañada de una ligera diuresis que podría contribuir a una reducción moderada y sostenida de la presión arterial.

Linagliptina: La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4, una enzima que está involucrada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP (péptido similar al glucagón 1, polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). La linagliptina se une de manera muy eficaz a la DPP-4 de manera reversible y conduce así a un incremento sostenido y una prolongación de los niveles de incretinas activas. La linagliptina se une selectivamente a la DPP-4 y evidencia una selectividad 10000 veces mayor en comparación con la actividad relacionada con la DPP-8 o la DPP-9 in vitro [51]. GLP-1 y GIP incrementan la biosíntesis de insulina y la secreción de estas sustancias a partir de las células beta del páncreas en presencia de niveles de glucosa en sangre normales y elevados. Además, GLP-1 también reduce la secreción de glucagón a partir de las células pancreáticas alfa, lo cual se traduce en una reducción de la producción hepática de glucosa. La linagliptina incrementa de manera dependiente de la glucosa la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón, lo cual se traduce en una mejoría general de la homeostasis de la glucosa.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Los datos sobre el uso de empagliflozina y linagliptina en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios no clínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de GLYXAMBI® durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: No existen datos sobre la excreción de la empagliflozina y de la linagliptina en la leche materna en los seres humanos.

Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han mostrado la excreción de la empagliflozina y la linagliptina en la leche. No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes en los seres humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con GLYXAMBI®.

Fertilidad: No se han llevado a cabo estudios sobre el efecto de GLYXAMBI® o sus componentes individuales sobre la fertilidad en los seres humanos.

Los estudios no clínicos realizados con empagliflozina sola y con linagliptina sola no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios en torno a los efectos de este producto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas recubiertas.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD19.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la empagliflozina o a la linagliptina o a cualquiera de los excipientes.

REACCIONES ADVERSAS: Un total de 2173 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de GLYXAMBI®, de los cuales 1005 fueron tratados con GLYXAMBI®. En los estudios clínicos, los pacientes recibieron tratamiento durante un período máximo de 24 o 52 semanas.

La reacción adversa al fármaco producida con mayor frecuencia fue la infección de las vías urinarias (ver la descripción de los efectos secundarios seleccionados).

En general, el perfil de seguridad de GLYXAMBI® fue comparable a los perfiles de seguridad de los componentes individuales (empagliflozina y linagliptina).

Los efectos secundarios que se presentan en la Tabla 1 listados por clasificación por sistema y órgano están basados en los perfiles de seguridad de la monoterapia de empagliflozina y linagliptina, y también se informaron en estudios clínicos realizados con GLYXAMBI® y en la vigilancia posterior a su comercialización. No se identificaron efectos secundarios adicionales con GLYXAMBI® en comparación con los componentes individuales.

Descripción de los efectos secundarios seleccionados: Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para los efectos secundarios independientemente de la causalidad.Hipoglucemia: En estudios clínicos combinados de GLYXAMBI® en pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado con tratamiento de base con metformina, la incidencia de eventos confirmados de hipoglucemia fue baja (<1,5%; para conocer los eventos clínicos confirmados por estudio véase la Tabla 2).

Un paciente al que se le administraba GLYXAMBI® experimentó un evento de hipoglucemia grave confirmado (definido por el investigador) en los estudios con control activo- o con placebo- y ninguno requirió asistencia.

Hipoglucemia con empagliflozina: La frecuencia de hipoglucemia dependió del tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios y fue similar para empagliflozina y para el placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de un régimen de metformina y como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia fue mayor en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación con aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más una sulfonilurea, y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/-sulfonilurea.

Hipoglucemia grave con empagliflozina (eventos que requieren asistencia): La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (< 1%) y similar para la empagliflozina y para el placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de un régimen de metformina y como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina.

La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue mayor en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación con aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más una sulfonilurea, o como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/-sulfonilurea.

Hipoglucemia con linagliptina

El evento adverso informado con mayor frecuencia en los estudios clínicos con linagliptina fue la hipoglucemia, el cual se observó en el contexto de la combinación triple de linagliptina más metformina más sulfonilurea (22,9% vs. 14,8% en el caso del placebo).

Los eventos de hipoglucemia en los estudios controlados con placebo (10,9%; N = 471) fueron leves (80%; N = 384), moderados (16,6%; N = 78) o graves (1,9%; N = 9).

Infección de las vías urinarias: En los estudios clínicos realizados con GLYXAMBI®, la frecuencia de eventos adversos de infección de las vías urinarias (GLYXAMBI® 25 mg/5 mg: 9,2%; GLYXAMBI® 10 mg/5 mg: 8,8%) ha sido comparable a la de los eventos reportados en estudios clínicos con empagliflozina.

En los estudios con empagliflozina, la frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue similar en los pacientes tratados con empagliflozina 25 mg y en los tratados con placebo (7,0% y 7,2%), y más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg (8,8%). La intensidad de las infecciones de las vías urinarias observada con este fármaco fue similar a la observada con placebo, con informes de cuadros de intensidad leve, moderada y grave. Los eventos de infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con la empagliflozina, en comparación con el placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en los pacientes de sexo masculino.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales

En los estudios clínicos realizados con GLYXAMBI®, la frecuencia de eventos adversos de infección genital (GLYXAMBI® 25 mg/5 mg: 3,1%; GLYXAMBI® 10 mg/5 mg: 3,5%) ha sido comparable a la de los eventos reportados en estudios clínicos con empagliflozina.

En los estudios de empagliflozina, los casos de moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales se informaron con mayor frecuencia con empagliflozina 10 mg (4,0%) y con empagliflozina 25 mg (3,9%) que con placebo (1,0%), y se informaron con una frecuencia mayor con empagliflozina que con el placebo en las pacientes de sexo femenino, diferencia ésta que fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron de intensidad grave.

Aumento de la micción

En los estudios clínicos realizados con GLYXAMBI®, la frecuencia de eventos adversos de aumento de la micción (GLYXAMBI® 25 mg/5 mg: 1,7%; GLYXAMBI® 10 mg/5 mg: 0,8%) ha sido comparable a la de los eventos reportados en estudios clínicos con empagliflozina.

Tal como era esperado por su mecanismo de acción, en los estudios clínicos con empagliflozina se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por TP (término preferente), que incluye polaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg (3,5%) y en aquellos tratados con empagliflozina 25 mg (3,3%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (1,4%). El aumento de la micción fue principalmente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia informada fue comparable entre el placebo y la empagliflozina (< 1%).

Depleción de volumen

En los estudios clínicos realizados con GLYXAMBI®, la frecuencia de eventos adversos de depleción de volumen (GLYXAMBI® 25 mg/5 mg: 0,6%; GLYXAMBI® 10 mg/5 mg: 0,5%) en los grupos de tratamiento con Glyxambi ha sido comparable a las frecuencias de los eventos reportados en estudios clínicos con empagliflozina.

En los estudios clínicos de empagliflozina, la frecuencia general de eventos adversos de pacientes con depleción de volumen fue similar a la observada con el placebo (placebo, 0,3%; empagliflozina 10 mg, 0,6%, y empagliflozina 25 mg, 0,4%). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de la glucosa está asociado con un mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar la hidratación en los pacientes de 75 años o más. En los pacientes de ≥ 75 años, la frecuencia de pacientes con eventos de depleción de volumen fue similar para empagliflozina 10 mg (2,3%) en comparación con el placebo (2,1%), pero resultó incrementada en el caso de empagliflozina 25 mg (4,3%).

INTERACCIONES: No se han observado interacciones entre los dos componentes de esta combinación a dosis fija en los estudios clínicos realizados.

No se han llevado a cabo estudios de interacción medicamentosa con GLYXAMBI® y otros medicamentos; sin embargo, estos estudios se han realizado con los principios activos en forma individual.

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando la empagliflozina o la linagliptina se coadministró junto con otros medicamentos de uso común. Sobre la base de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de GLYXAMBI® cuando este medicamento se coadministra con medicamentos comúnmente prescritos (ver sección Propiedades farmacológicas), con excepción de los mencionados a continuación.

Insulina y sulfonilureas: La insulina y las sulfonilureas pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede suceder que se requiera una dosis menor de insulina o sulfonilureas para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con GLYXAMBI® (ver las secciones Posología y administración, Advertencias y precauciones especiales, y Efectos secundarios).

Diuréticos: El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los diuréticos del asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión (ver la sección Advertencias y precauciones especiales).

Inhibidores e inductores de la UGT: La empagliflozina es metabolizada principalmente a través de las uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas (UGT); sin embargo, no es de esperar un efecto clínicamente relevante de los inhibidores de la UGT sobre la empagliflozina (ver sección Propiedades farmacológicas).

No se ha estudiado el efecto de inducción de la UGT sobre la empagliflozina. Debe evitarse la administración concomitante de inductores conocidos de las enzimas UGT debido al riesgo de que disminuya la eficacia de la empagliflozina.

Inductores de P-gp o isoenzimas CYP3A4: La coadministración de rifampicina disminuyó la exposición de la linagliptina en un 40%, lo que sugiere que la eficacia de la linagliptina puede reducirse cuando se la administra en combinación con un inductor potente de la glicoproteína P (P-gp) o de la isoenzima del citocromo P450 (CYP) CYP3A4, especialmente si estos son administrados a largo plazo (ver sección Propiedades farmacológicas). La coadministración con otros inductores potentes de la P-gp y la CYP3A4, tales como la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína no ha sido estudiada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Evaluación in vitro de las interacciones medicamentosas: Para empagliflozina: La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1. En las dosis terapéuticas, el potencial de que empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1 es remoto. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas de las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1 con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administrados en forma concomitante.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo en las dosis terapéuticas. Con base en los estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina tenga alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no así, en cambio, de OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas con los sustratos de estos transportadores de captación.

Para la linagliptina: La linagliptina es un inhibidor competitivo débil e inhibe débil a moderadamente la CYP3A4 por su mecanismo de acción, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de las isoenzimas CYP.

La linagliptina es un sustrato de la glucoproteína P, e inhibe el transporte de digoxina mediado por glucoproteína P con una potencia baja. Sobre la base de estos resultados y de los estudios de interacción medicamentosa in vivo, se considera improbable que la linagliptina tenga interacciones con otros sustratos de la P-gp.

La linagliptina fue un sustrato para OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1-y OCTN2, lo que sugiere la posibilidad de una captación hepática mediada por OATP8, una captación renal mediada por OCT2 y una secreción y reabsorción renal mediada por OAT4, OCTN1 y OCTN2 de la linagliptina in vivo. Se observó una inhibición entre ligera y débil de las respectivas actividades de OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 y OATP2 como consecuencia de la linagliptina.

Evaluación in vivo de las interacciones medicamentosas: No se observaron interacciones clínicamente significativas cuando la empagliflozina o la linagliptina se coadministró junto con otros medicamentos de uso común. Sobre la base de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de GLYXAMBI® cuando este medicamento se coadministra con medicamentos comúnmente prescritos.

Empagliflozina: La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la linagliptina, la metformina, la glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la warfarina, la digoxina, el verapamilo, el ramipril, la simvastatina, la torasemida, la hidroclorotiazida, ni los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos.

El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los diuréticos de asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Linagliptina: La linagliptina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la metformina, la glibenclamida, la simvastatina, la pioglitazona, la warfarina, la digoxina, la empagliflozina ni los anticonceptivos orales, lo cual brinda evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones medicamentosas con sustratos de la CYP3A4, la CYP2C9, la CYP2C8, la glucoproteína P y el transportador de cationes orgánicos (TCO).

Se observaron cambios en la exposición total (AUC) de la linagliptina tras la coadministración con ritonavir (incremento por un factor de aproximadamente 2,0) y con rifampicina (disminución del 40%). Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

Toxicología: Se llevaron a cabo estudios de toxicidad general en ratas de hasta 13 semanas de duración con la combinación de empagliflozina y linagliptina. Se observaron signos de toxicidad con exposiciones mayores a 13 veces la exposición de la AUC clínica. Estos estudios indicaron que la combinación de empagliflozina y linagliptina no tuvo ningún efecto sumatorio en lo que respecta a la toxicidad.

Carcinogenia: No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con la combinación de empagliflozina y linagliptina.

Empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratas hembra en dosis de hasta la dosis más alta, de 700 mg/kg/día, que es equivalente a aproximadamente 72 veces la exposición clínica de 25 mg sobre la base del AUC. En las ratas macho, se observaron lesiones proliferativas vasculares benignas (hemangiomas) de los ganglios linfáticos mesentéricos relacionadas con el tratamiento con 700 mg/kg/día, pero no así con 300 mg/kg/día, lo que equivale a aproximadamente 26 veces la exposición clínica de 25 mg. Estos tumores son frecuentes en las ratas y es improbable que este hallazgo sea de relevancia para los seres humanos. Empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de hasta 1000 mg/kg/día, valor éste que equivale a aproximadamente 62 veces la exposición clínica de 25 mg. Los tumores renales no se observaron en los ratones macho con 300 mg/kg/día, valor que equivale a aproximadamente 11 veces la exposición clínica de 25 mg. Hubo un incremento en los carcinomas y adenomas renales en los ratones macho tratados con empagliflozina en un nivel de dosis de 700 mg/kg/día, que equivale a aproximadamente 45 veces la exposición clínica de 25 mg. El modo de acción de estos tumores es dependiente de la predisposición natural del ratón macho a padecer patologías renales y de una vía metabólica que no es representativa de aquella de los seres humanos. Los tumores renales observados en el ratón macho no se consideran relevantes para los seres humanos.

Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratas macho y hembra a las que se les administraron dosis orales de linagliptina de 6, 18 y 60 mg/kg/día. No hubo evidencia de una mayor incidencia de tumores en ninguno de los órganos con dosis de hasta 60 mg/kg/día. Esta dosis conduce a exposiciones aproximadamente 418 veces más altas que la exposición humana con la dosis diaria máxima recomendada para humanos adultos (maximum recommended human dose, MRHD) de 5 mg/día sobre la base de las comparaciones de los valores de AUC. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratones macho y hembra a los que se les administraron dosis orales de 8, 25 y 80 mg/kg/día. No hubo evidencia de un potencial carcinogénico con dosis de hasta 80 mg/kg/día, equivalentes a aproximadamente 242 veces la exposición humana observada con la MRHD.

Genotoxicidad: No se han llevado a cabo estudios de genotoxicidad con la combinación de empagliflozina y linagliptina.

La empagliflozina y la linagliptina no son genotóxicas.

Toxicidad para la reproducción: Los productos combinados administrados durante el período de organogénesis no fueron teratógenos en ratas administrados en una dosis combinada de hasta, e inclusive, 700 mg/kg/día de empagliflozina y 140 mg/kg/día de linagliptina, las cuales son equivalentes a 253 y 353 veces la exposición sobre la base del AUC clínico. No se observó toxicidad para las madres en una combinación de 300 mg/kg/día de empagliflozina y 60 mg/kg/día de linagliptina, valores éstos que son 99 y 227 veces la exposición basada en el AUC clínico. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo renal tras la administración de empagliflozina sola, de linagliptina sola o de los productos combinados.

Los estudios noclínicos demuestran que la empagliflozina atraviesa la placenta durante las últimas etapas de la gestación en un grado muy limitado, pero no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere al desarrollo embrionario temprano. Empagliflozina administrada durante el período de organogénesis no fue teratógena en dosis de hasta 300 mg/kg en las ratas ni en los conejos; dicho valor corresponde a aproximadamente 48 y 122 veces o 128 y 325 veces la dosis clínica de empagliflozina sobre la base de la exposición del AUC asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis de empagliflozina que causaron toxicidad materna en las ratas también causaron malformaciones consistentes en la curvatura de los huesos de extremidades con exposiciones aproximadamente 155 y 393 veces más altas que la dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis que causaron toxicidad materna en los conejos también ocasionaron un incremento en las pérdidas embriofetales en niveles de dosis aproximadamente 139 y 353 veces más altos que la dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente.

En estudios de toxicidad pre- y posnatal realizados en ratas, se observó menor aumento de peso en las crías con exposiciones maternas equivalentes a aproximadamente 4 y 11 veces la dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente.

En estudios de los efectos de la linagliptina sobre la fertilidad realizados en ratas con dosis orales de 10, 30 y 240 mg/kg/día administradas por sonda nasogástrica, los animales macho fueron tratados durante 4 semanas antes del apareamiento y durante el período de apareamiento; las hembras fueron tratadas durante el período comprendido desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día de gestación 6. No se observó ningún efecto adverso sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, la fertilidad y la tasa de nacimientos con vida hasta la dosis más alta administrada, de 240 mg/kg/día (equivalente a aproximadamente 943 veces la exposición humana con la MRHD de 5 mg/día sobre la base de las comparaciones de los valores de AUC).

En los estudios de desarrollo embriofetal en ratas y en conejos, se comprobó que la linagliptina no fue teratogénica en niveles de dosis de hasta 240 mg/kg/día (943 veces la MRHD), inclusive, en las ratas, y en niveles de dosis de hasta 150 mg/kg/día (1943 veces la MRHD), inclusive, en los conejos.

Se calculó una NOAEL (dosis máxima sin efectos adversos observados) de 30 mg/kg/día (49 veces la MRHD) y de 25 mg/kg (78 veces la MRHD) para la toxicidad embriofetal en las ratas y en los conejos, respectivamente.

En un estudio de toxicidad juvenil en ratas, en el que se administró empagliflozina desde el día 21 al día 90 posnatal, se observó dilatación pélvica y tubular renal mínima a leve y no adversa en ratas jóvenes sólo con la dosis de 100 mg/kg/día, lo que se aproxima a 11 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos hallazgos no estaban presentes luego de un período de recuperación sin el fármaco de 13 semanas.

ESTUDIOS CLÍNICOS: Un total de 2173 pacientes con DMT2 y un control glucémico inadecuado fueron tratados en estudios clínicos para evaluar la seguridad y la eficacia de GLYXAMBI®; 1005 pacientes fueron tratados con GLYXAMBI® 10 o 25 mg, y linagliptina 5 mg. En los estudios clínicos, los pacientes fueron tratados por períodos de hasta 24 o 52 semanas.

GLYXAMBI® en adición a metformina: En un estudio de diseño factorial, los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina, 24 semanas de tratamiento con GLYXAMBI® 10 mg/5 mg y GLYXAMBI® 25 mg/5 mg brindó mejorías estadísticamente significativas en los valores de HbA1c y glucosa plasmática en ayunas (GPA) en comparación con linagliptina 5 mg y también en comparación con empagliflozina 10 o 25 mg. En comparación con linagliptina 5 mg, GLYXAMBI® brindó mejorías estadísticamente significativas en términos de peso corporal.

Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7,0% y tratados con GLYXAMBI® logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con los componentes individuales (Tabla 3). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina/linagliptina, tanto la presión arterial sistólica como la diastólica evidenciaron una disminución, que fue de -5,6/-3,6 mmHg (p<0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS [presión arterial sistólica] y PAD [presión arterial diastólica]) para GLYXAMBI® 25 mg/5 mg. y de -4,1/-2,6 mmHg (p < 0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, no especif. para PAD) para GLYXAMBI® 10 mg/5 mg.

Se observaron reducciones clínicamente significativas en los valores de HbA1c (Tabla 3) y en la presión arterial tanto sistólica como diastólica en la semana 52, que fueron de -3,8/-1,6 mmHg (p<0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS y PAD) para GLYXAMBI® 25 mg/5 mg, y de -3,1/-1,6 mmHg (p<0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, no especif. para PAD) para GLYXAMBI® 10 mg/5 mg.

Luego de las 24 semanas, el tratamiento de rescate fue usado en 1 (0,7%) paciente tratado con GLYXAMBI® 25 mg/5 mg y en 3 (2,2%) pacientes tratados con GLYXAMBI® 10 mg/5 mg, en comparación con 4 (3,1%) pacientes tratados con linagliptina 5 mg y 6 (4,3%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg y 1 (0,7 %) paciente tratado con empagliflozina 10 mg.

En un subgrupo de pacientes preespecificado, con un valor basal de HbA1c mayor o igual a 8,5%, la reducción respecto del nivel basal lograda en los niveles de HbA1c con GLYXAMBI® 25 mg/5 mg fue -1,8% a las 24 semanas (p < 0,0001 versus linagliptina 5 mg, p < 0,001 versus empagliflozina 25 mg) y -1,8% a las 52 semanas (p < 0,0001 versus linagliptina 5 mg, p < 0,05 versus empagliflozina 25 mg) y con GLYXAMBI® 10 mg/5 mg fue -1,6% a las 24 semanas (p < 0,01 versus linagliptina 5 mg, no especif. versus empagliflozina 10 mg) y -1,5% a las 52 semanas (p < 0,01 versus linagliptina 5 mg, no especif. versus empagliflozina 10mg).

GLYXAMBI® en pacientes sin tratamiento previo: En un estudio de diseño factorial, después de 24 semanas de tratamiento, GLYXAMBI® 25 mg/5 mg administrado en pacientes sin tratamiento previo ofreció una mejoría estadísticamente significativa en los niveles de HbA1c en comparación con linagliptina 5 mg, pero no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre GLYXAMBI® 25 mg/5 mg y empagliflozina 25 mg (Tabla 4). GLYXAMBI® 10 mg/5 mg tuvo una disminución de 0,4% en los niveles de HbA1c en comparación con la empagliflozina 10 mg. En comparación con linagliptina 5 mg, ambas dosis de GLYXAMBI® brindaron mejorías estadísticamente importantes en términos del peso corporal. Luego de 24 semanas de tratamiento con GLYXAMBI®, los valores de presión arterial tanto sistólica como diastólica se redujeron, a razón de -2,9/-1,1 mmHg (no especificado versus linagliptina 5 mg para PAS y PAD) para GLYXAMBI® 25 mg/5 mg y -3,6/-0,7 mmHg (p < 0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, no especif. para PAD) para GLYXAMBI® 10 mg/5 mg. El tratamiento de rescate fue usado en 2 (1,5 %) pacientes tratados con GLYXAMBI® 25 mg/5 mg y en 1 (0,7%) paciente tratado con GLYXAMBI® 10 mg/5 mg en comparación con 11 (8,3%) pacientes tratados con linagliptina 5 mg, 1 (0,8%) paciente tratado con empagliflozina 25 mg y 4 (3,0%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg.

En un subgrupo de pacientes preespecificado, con un valor basal de HbA1c mayor o igual a 8,5%, la reducción respecto del nivel basal lograda en los niveles de HbA1c con GLYXAMBI® 25 mg/5 mg fue -1,9% a las 24 semanas (p < 0,0001 versus linagliptina 5 mg, no especif. versus empagliflozina 25 mg) y -2,0% a las 52 semanas (p < 0,0001 versus linagliptina 5 mg, p < 0,05 versus empagliflozina 25 mg) y con GLYXAMBI® 10 mg/5 mg fue -1,9% a las 24 semanas (p < 0,0001 versus linagliptina 5 mg, p < 0,05 versus empagliflozina 10 mg) y -2,0% a las 52 semanas (p < 0,0001 versus linagliptina 5 mg, p < 0,05 versus empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina en pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina y linagliptina: En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina y linagliptina 5 mg, el tratamiento durante 24 semanas tanto con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg como con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg brindó mejorías estadísticamente significativas en los parámetros de HbA1c, GPA y peso corporal en comparación con el placebo/linagliptina 5 mg. Una cantidad estadísticamente significativa de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥7,0% y tratados con ambas dosis de empagliflozina/linagliptina logró un valor objetivo de HbA1c de <7% en comparación con el placebo/linagliptina 5 mg (Tabla 5). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina/linagliptina, tanto la presión arterial sistólica como la diastólica evidenciaron una disminución, que fue de 2,6/1,1 mmHg (no especif. versus placebo para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y de 1,3/0,1 mmHg (no especif. versus placebo para PAS y PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Después de 24 semanas, se observó el uso de tratamiento de rescate en 4 (3,6%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y en 2 (1,8%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, en comparación con 13 (12,0%) pacientes tratados con placebo/linagliptina 5 mg.

En un subgrupo preespecificado de pacientes con un nivel basal de HbA1c de 8,5% o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA1c lograda con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg fue del 1,3% a las 24 semanas (p<0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg) y con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg del 1,3% a las 24 semanas (p<0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg).

Linagliptina 5 mg en pacientes en los que no se logra un control adecuado con empagliflozina 10 mg y metformina: En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con empagliflozina 10 mg y metformina, el tratamiento durante 24 semanas con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg brindó mejorías estadísticamente significativas en los parámetros de HbA1c, y GPA en comparación con placebo/empagliflozina 10 mg. En comparación con placebo/empagliflozina 10 mg, empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg brindó resultados similares respecto del peso corporal. Una cantidad estadísticamente significativa de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥7,0% y tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg logró un valor objetivo de HbA1c de <7% en comparación con placebo/empagliflozina 10 mg (Tabla 6). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, tanto la presión arterial sistólica como la diastólica fueron similares a las del placebo/empagliflozina 10 mg (no especif. para PAS y PAD).

Después de 24 semanas, se observó el uso de tratamiento de rescate en 2 (1,6%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, y en 5 (4,0%) pacientes tratados con placebo/empagliflozina 10 mg.

En un subgrupo preespecificado de pacientes (n=66) con un nivel basal de HbA1c de 8,5% o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA1c lograda con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (n=31) fue del 0,97% a las 24 semanas (p=0,0875 versus placebo/empagliflozina 10 mg).

Linagliptina 5 mg en pacientes en los que no se logra un control adecuado con empagliflozina 25 mg y metformina: En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con empagliflozina 25 mg y metformina, el tratamiento durante 24 semanas con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg brindó mejoras estadísticamente significativas en los parámetros de HbA1c, y GPA en comparación con placebo/empagliflozina 25 mg. En comparación con placebo/empagliflozina 25 mg, empagliflozina 25mg/linagliptina 5 mg brindó resultados similares respecto del peso corporal. Una mayor cantidad estadísticamente significativa de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥7,0% y tratados con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg logró un valor objetivo de HbA1c de <7% en comparación con placebo/empagliflozina 25 mg (Tabla 6). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg, tanto la presión arterial sistólica como la diastólica fueron similares a las del placebo/empagliflozina 25 mg (no especif. para PAS y PAD).

Después de 24 semanas, se observó el uso de tratamiento de rescate en 0 (0,0%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg, y en 3 (2,7%) pacientes tratados con placebo/empagliflozina 25 mg.

En un subgrupo preespecificado de pacientes (n=42) con un nivel basal de HbA1c de 8,5% o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA1c lograda con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (n=20) fue del 1,16% a las 24 semanas (p=0,0046 versus placebo+empagliflozina 25 mg).

Seguridad cardiovascular: En metaanálisis preespecificados prospectivos de los eventos cardiovasculares con adjudicación independiente en pacientes con diabetes tipo 2, de 12 estudios clínicos con empagliflozina que comprendieron 10036 pacientes, y de 19 estudios clínicos de linagliptina que incluyeron 9459 pacientes, ni empagliflozina ni linagliptina incrementaron el riesgo cardiovascular.

Farmacocinética:

Farmacocinética de la combinación a dosis fija: La velocidad y el grado de absorción de empagliflozina y de linagliptina en la combinación de empagliflozina/linagliptina son equivalentes a la biodisponibilidad de empagliflozina y de linagliptina cuando se administran como comprimidos individuales.

La farmacocinética de empagliflozina y de linagliptina ha sido ampliamente caracterizada en voluntarios sanos y en pacientes con DMT2. No se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en términos de farmacocinética entre los voluntarios sanos y los pacientes con DMT2.

Farmacocinética de los componentes individuales: Empagliflozina: Absorción: Tras la administración por vía oral, empagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas pico alcanzadas en una mediana de tmax de 1,5 h posdosis. Las concentraciones plasmáticas se redujeron siguiendo un patrón bifásico con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta.

Con un régimen de una toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de empagliflozina se alcanzaron para la quinta dosis. La exposición sistémica se incrementó de manera proporcional a la dosis en el caso de las dosis únicas y del estado de equilibrio, lo que sugiere una farmacocinética lineal con respecto al tiempo.

La ingesta de una comida con alto contenido graso y alto contenido calórico previa a la toma de 25 mg de empagliflozina dio lugar a una exposición ligeramente menor en comparación con la administración en ayunas. Este efecto no se consideró clínicamente relevante, con lo cual empagliflozina puede tomarse con las comidas o alejada de ellas.

Distribución: El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio se estimó en un valor de 73,8 L, sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional. Tras la administración de una solución oral de empagliflozina radiomarcada con [14C] a sujetos sanos, su distribución en los glóbulos rojos fue de aproximadamente el 36,8% y el índice de unión a las proteínas plasmáticas fue del 86,2%.

Metabolismo: No se identificó ningún metabolito mayor de empagliflozina en el plasma humano; los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (glucurónidos 2-O-, 3-O- y 6-O). La exposición sistémica de cada metabolito fue de menos del 10% del total del material relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugirieron que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación a través de las uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

Eliminación: La vida media de eliminación terminal aparente de empagliflozina se estimó en 12,4 h, y la depuración oral aparente fue de 10,6 L/h sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional. Las variabilidades intersujeto y residuales de la depuración oral de empagliflozina fueron del 39,1% y del 35,8%, respectivamente. En concordancia con su vida media, en el estado de equilibrio se observó una acumulación de hasta un 22 %, con respecto al AUC plasmática. Tras la administración de una solución oral de empagliflozina radiomarcada con [14C] a sujetos sanos, aproximadamente el 95,6% de la radioactividad relacionada con el fármaco se eliminó en las heces (41,2%) o en la orina (54,4%). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco recuperada en las heces correspondió a fármaco original inalterado y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina era fármaco original inalterado.

Linagliptina: Absorción: Tras la administración por vía oral, linagliptina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas pico alcanzadas en una mediana de tmax de 1,5 horas posdosis.

Tras la administración de un régimen de una toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzaron para la tercera dosis. El AUC en plasma se incrementó aproximadamente un 33% luego de la administración de dosis de 5 mg en estado de equilibrio en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intrasujeto e intersujeto para el AUC fueron bajos (12,6% y 28,5%, respectivamente). El AUC en plasma aumentó de una manera menor a la proporcional a la dosis.

La biodisponibilidad absoluta de la linagliptina es de aproximadamente el 30%. Dado que la coadministración de la linagliptina junto con una comida con alto contenido graso y alto contenido calórico no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética, la linagliptina puede administrarse junto con las comidas o alejada de ellas.

Distribución: Como resultado de la unión a los tejidos, la media del volumen aparente de distribución en estado de equilibrio tras la administración de una dosis intravenosa única de 5 mg de linagliptina a sujetos sanos es de aproximadamente 1110 litros, lo cual indica que la linagliptina se distribuye ampliamente a los tejidos. La unión a las proteínas plasmáticas de la linagliptina es dependiente de la concentración, y se reduce de aproximadamente un 99 % con 1 nmol/L a 75-89% con ≥ 30 nmol/L, lo que refleja la saturación de la unión a la DPP-4 conforme mayor es la concentración de linagliptina. Con concentraciones altas, en las cuales la saturación de DPP-4 es completa, un 70-80% de la linagliptina se unió a otras proteínas plasmáticas fuera de la DPP-4, con lo cual un 20-30% correspondió a fármaco no ligado en plasma.

Metabolismo: El metabolismo desempeña un papel secundario en la eliminación de la linagliptina. Tras la administración de una dosis oral de linagliptina radiomarcada con [14C] de 10 mg, solo el 5 % de la radioactividad se excretó en la orina. El metabolito principal, con una exposición relativa del 13,3% de la dosis de linagliptina en estado de equilibrio, fue farmacológicamente inactivo y, por ende, no contribuye a la acción inhibitoria de la DPP-4 en plasma de la linagliptina.

Eliminación: Las concentraciones plasmáticas descendieron de manera al menos bifásica, con una vida media terminal prolongada (más de 100 horas), que está principalmente relacionada con la unión estrecha y de tipo saturable de la linagliptina a la DPP-4 y no contribuye a la acumulación del fármaco. La vida media efectiva para la acumulación, según lo determinado a partir de la administración oral de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina, es de aproximadamente 12 horas

Tras la administración de una dosis oral de linagliptina radiomarcada con [14C] a sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radioactividad administrada se eliminó en las heces (80%) o en la orina (5%) dentro de los 4 días subsiguientes a la administración. La depuración renal en estado de equilibrio dinámico fue de aproximadamente 70 ml/min.

Poblaciones específicas: Insuficiencia renal: No se recomienda ningún ajuste de la posología de GLYXAMBI® en los pacientes con insuficiencia renal sobre la base de los datos de farmacocinética.

Empagliflozina: En los pacientes con insuficiencia renal (IR) leve (TFGe: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), moderada (TFGe: 30 -<60 ml/min/1,73 m2) y grave (TFGe: <30 ml/min/1,73 m2) y en los pacientes con enfermedad renal en estadio final (end-stage renal disease, ESRD), el valor de AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 18%, un 20%, un 66% y un 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. Los niveles plasmáticos pico fueron similares en los pacientes con un cuadro moderado de IR o de ESRD en comparación con los sujetos sanos. Los niveles plasmáticos pico fueron aproximadamente un 20% más altos en los pacientes con IR leve y grave en comparación con los sujetos sanos. El análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración oral aparente de la empagliflozina se redujo con un descenso en la TFGe, lo cual condujo a un incremento en la exposición al fármaco. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con IR sobre la base de los datos de farmacocinética.

Linagliptina: Se llevó a cabo un estudio para comparar la farmacocinética en pacientes con IR leve (50 a <80 ml/min), moderada (30 a <50 ml/min) y grave (<30 ml/min) y en pacientes con ESRD con tratamiento de hemodiálisis. También se compararon pacientes con DMT2 e IR grave (<30 ml/min) frente a pacientes con DMT2 con función renal normal.

En condiciones de equilibrio, la exposición a linagliptina en pacientes con IR leve fue comparable a la observada en los sujetos sanos. En los pacientes con IR moderada, se observó un incremento moderado en la exposición de aproximadamente 1,7 veces en comparación con los sujetos control. La exposición en los pacientes con DMT2 e IR grave se incrementó aproximadamente 1,4 veces en comparación con los pacientes con DMT2 y función renal normal. Las predicciones en estado de equilibrio para el AUC de la linagliptina en pacientes con ESRD indicaron una exposición comparable a la de los pacientes con IR moderada o grave. Además, no se espera que la linagliptina se elimine en un grado terapéuticamente significativo por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Asimismo, la insuficiencia renal leve no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de la linagliptina en pacientes con DMT2, según lo evaluado a través de los análisis de farmacocinética poblacional.

Insuficiencia hepática: Sobre la base de los datos de farmacocinética de los dos componentes individuales, no se recomienda ningún ajuste de la posología de GLYXAMBI® en los pacientes con insuficiencia hepática.

Índice de masa corporal (IMC): No se requiere ningún ajuste de la posología de GLYXAMBI® en función del IMC. El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina o de la linagliptina sobre la base de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Género: No se requiere ningún ajuste de la posología de GLYXAMBI® en función de este parámetro. El género no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina o de la linagliptina sobre la base de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Raza: No se requiere ningún ajuste de la posología de GLYXAMBI® sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional y de estudios de fase I específicos sobre el tema.

Pacientes geriátricos: La edad no tuvo ninguna repercusión clínicamente significativa sobre la farmacocinética de la empagliflozina o de la linagliptina sobre la base de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional. Los sujetos de edad avanzada (65 a 80 años de edad) tuvieron concentraciones plasmáticas comparables de linagliptina en comparación con los sujetos de menor edad.

Pacientes pediátricos: No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la empagliflozina ni de la linagliptina en pacientes pediátricos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES: GLYXAMBI® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Cetoacidosis diabética: Se han informado casos de cetoacidosis diabética (CAD), una enfermedad seria y mortal que requiere hospitalización urgente, en pacientes tratados con empagliflozina, incluso casos de muerte. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dL).

El riesgo de cetoacidosis diabética debe tenerse en cuenta en caso de síntomas no específicos tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia.

En caso de presentarse estos síntomas, los pacientes deben ser evaluados de inmediato para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa en sangre. Ante la sospecha de cetoacidosis, se debe interrumpir el tratamiento con GLYXAMBI®, evaluar al paciente e iniciar tratamiento de inmediato.

Entre los pacientes con un mayor riesgo de presentar cetoacidosis al tomar GLYXAMBI® se encuentran aquellos cuya dieta es muy baja en carbohidratos (dado que la combinación podría aumentar más la producción de cuerpos cetónicos), aquellos que presentan una enfermedad aguda, trastornos del páncreas indicadores de deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática), reducción de la dosis de insulina (incluso falla de la bomba de insulina), alcoholismo, deshidratación grave y quienes ya tienen antecedentes de cetoacidosis. Debe tenerse precaución al usar GLYXAMBI® en esos pacientes, al igual que al reducir la dosis de insulina (ver Posología y administración). En el caso de los pacientes que reciben tratamiento con GLYXAMBI® se debe considerar el monitoreo de la presencia de cetoacidosis y la interrupción temporal del tratamiento con GLYXAMBI® en las situaciones clínicas que suelen predisponer a la cetoacidosis (p. ej., ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o a una cirugía).

Hipoglucemia: En estudios clínicos de linagliptina o empagliflozina administrada como parte de un tratamiento combinado junto con agentes que no tienen como efecto conocido la hipoglucemia (por ej. metformina, tiazolidinedionas), las tasas de hipoglucemia informadas con linagliptina o empagliflozina fueron similares a las observadas en los pacientes que recibieron placebo (ver Efectos secundarios).

Se recomienda precaución cuando GLYXAMBI® se utiliza en combinación con una sulfonilurea o con insulina. Puede considerarse una reducción de la dosis de la sulfonilurea o de la insulina.

Pancreatitis: Ha habido informes poscomercialización de cuadros de pancreatitis aguda en pacientes que tomaban linagliptina. Ante la sospecha de una posible pancreatitis debe suspenderse la administración de GLYXAMBI®.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: El uso de GLYXAMBI® no está recomendado en pacientes con un cuadro persistente de TFGe < 45 ml/min/1,73 m2.

Monitoreo de la función renal: Debido a su mecanismo de acción, la eficacia de la empagliflozina es dependiente de la función renal. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con GLYXAMBI® y también a intervalos periódicos durante el tratamiento, es decir, como mínimo una vez al año.

Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen: Con base en el mecanismo de acción de los inhibidores de la SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años o más.

En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado del volumen (p. ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con GLYXAMBI® hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Infecciones de las vías urinarias: La frecuencia general de infección de las vías urinarias informada como evento adverso fue similar en los pacientes tratados con empagliflozina 25 mg y placebo, y más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg. El evento de infección de las vías urinarias complicada (p. ej., pielonefritis o urosepsis) se produjo con una frecuencia similar en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación con aquellos tratados con placebo. Sin embargo, debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con GLYXAMBI® en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias.

Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de 75 años o más pueden tener un riesgo incrementado de depleción de volumen; por lo tanto, GLYXAMBI® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver Efectos secundarios). La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años o más es limitada. No se recomienda el inicio de un tratamiento con GLYXAMBI® en esta población.

SOBREDOSIS: Síntomas: Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina, equivalentes a 32 veces la dosis diaria recomendada, fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis superiores a 800 mg en los seres humanos.

Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis superiores a 600 mg en los seres humanos.

Tratamiento: En el caso de una sobredosis, resulta razonable aplicar las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar del aparato gastrointestinal el material no absorbido, implementar un monitoreo clínico e instituir medidas clínicas según sea necesario.

PRESENTACIÓN: GLYXAMBI® 25 mg/ 5 mg, caja con blíster por 30 tabletas (Reg. San No. INVIMA 2018M-0018598).

GLYXAMBI® 10 mg/ 5mg, caja con blíster por 30 tabletas (Reg. San No. INVIMA 2018M-0018505)

“¡Almacenar en un lugar seguro; fuera del alcance de los niños!

La información de seguridad del producto puede cambiar, consulte la información vigente en la Dirección Médica.

Teléfono: (601) 319 91 00, e-mail: medfora.co@boehringer-ingelheim.com

Carrera 11 No. 84A-09 Piso 5, Bogotá D.C. Colombia.

BOEHRINGER INGELHEIM S.A.

Versión 03 del 11 de Enero de 2016