COMPOSICIÓN: Cada TABLETA contiene 10 mg de domperidona. La SUSPENSIÓN oral contiene domperidona 1 mg/ml.

INDICACIONES: Aumento de la motilidad gastrointestinal y del tono del esfínter cardial. Antihemético.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Grupo farmacoterapéutico: Propulsivos. Código ATC: A03FA03

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: La domperidona, administrada por vía oral en ayunas, se absorbe rápidamente y alcanza la concentración plasmática máxima aproximadamente 60 minutos después de su administración. En la tabla a continuación se presentan los parámetros farmacocinéticos clave después de una administración única o múltiple (4 veces al día) de comprimidos de 10 mg de domperidona base en sujetos sanos. Los valores de Cmáx y AUC de domperidona aumentan en forma proporcional con la dosis en el rango de 10 mg a 20 mg.

La biodisponibilidad absoluta reducida de la domperidona por vía oral (aprox. 15%) se debe a su amplio metabolismo de primer paso en la pared intestinal y en el hígado. Aunque, entre las personas sanas, la biodisponibilidad de la domperidona aumenta después de las comidas, los pacientes con trastornos gastrointestinales deben ingerir la domperidona de 15 a 30 minutos antes. La disminución de la acidez gástrica reduce la absorción de la domperidona. La biodisponibilidad oral disminuye con la administración concomitante previa de cimetidina y de bicarbonato sódico. El tiempo necesario para la absorción máxima se retrasa ligeramente y el AUC aumenta algo cuando el medicamento oral se toma después de las comidas.

Distribución: La domperidona se une en un 91-93% a las proteínas del plasma. En los estudios con animales sobre la distribución del fármaco radiactivo se ha observado una amplia distribución tisular y una concentración cerebral baja. Este medicamento atraviesa la placenta de las ratas en pequeñas cantidades.

Metabolismo: La domperidona está sujeta a un metabolismo hepático rápido y extenso a través de la hidroxilación y de la N-desalquilación. Los experimentos metabólicos in vitro con inhibidores diagnósticos han revelado que la isoenzima 3A4 del citocromo P450 es la que más interviene en la N-desalquilación de la domperidona, mientras que en la hidroxilación aromática participan las formas CYP3A4, CYP1A2 y CYP2E1.

Excreción: La eliminación urinaria y fecal representa el 31 y 66% de las dosis administradas

por vía oral, respectivamente. El porcentaje del fármaco, excretado sin modificar, es reducido (10% de la excreción fecal y aproximadamente 1% de la excreción urinaria).

La vida media plasmática después de la administración de una sola dosis oral es de 7-9 horas entre los sujetos sanos pero se prolonga entre los pacientes con insuficiencia renal grave.

Poblaciones especiales:

Deterioro de la función hepática: En los sujetos que presentan deterioro moderado de la función hepática (puntuación de Pugh 7 a 9, calificación de Child-Pugh B), el ABC y la Cmáx de la domperidona es de 2,9 y 1,5 veces más altos, respectivamente, que en los sujetos sanos. La fracción no ligada aumenta en 25%, y la vida media de eliminación terminal se prolonga de 15 a 23 horas. Los sujetos que tienen deterioro leve de la función hepática tienen una exposición sistémica un poco más baja que los sujetos sanos con base en la Cmáx y el ABC, sin cambios en la unión a las proteínas o la vida media terminal. No se estudiaron sujetos con deterioro grave de la función hepática (ver Contraindicaciones).

Deterioro de la función renal: En los sujetos aquejados de insuficiencia renal grave (creatinina sérica >6 mg/100 mL, es decir, >0,6 mmol/L) la vida media de la domperidona aumenta de 7,4 a 20,8 horas, pero los niveles plasmáticos del medicamento son más bajos que los que se observan en sujetos que tienen función renal normal. Muy poco medicamento intacto (aproximadamente 1%) se excreta por los riñones (ver Dosificación y administración).

Niños: Con base en los limitados datos de farmacocinética, las concentraciones plasmáticas de la domperidona en recién nacidos pretérmino concordaron con las informadas en adultos.

Datos preclínicos de seguridad: Con dosis maternas elevadas y tóxicas de 200 mg/kg/día, en ratas se observaron efectos teratogénicos (anomalías orgánicas como anoftalmia, microftalmia y desplazamiento de la arteria subclavia). No se conoce la importancia clínica de estos hallazgos. No se ha descrito teratogenia para los ratones ni para los conejos. Los estudios electrofisiológicos in vitro e in vivo han demostrado que la domperidona, en concentraciones elevadas, puede prolongar el intervalo QTc. En ratas jóvenes, se registró un nivel sin efectos adversos observados de 10 mg/kg después de 30 días de una dosificación intraperitoneal repetida una vez al día. Las dosis intraperitoneales o intravenosas simples exhibieron similares valores de LD50 (intervalo medio 53-76 mg/kg) tanto en ratas jóvenes como adultas.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

La domperidona es un antagonista de la dopamina con propiedades antieméticas que no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. Los efectos secundarios extrapiramidales son muy raros entre las personas que toman domperidona, sobre todo los adultos, pero este medicamento propicia la liberación de prolactina a partir de la pituitaria. Su efecto antiemético podría obedecer a una combinación de efectos periféricos (gastrocinéticos) y al antagonismo de los receptores dopaminérgicos de la zona de estimulación de los quimiorreceptores, situada en el área postrema fuera de la barrera hematoencefálica. Los estudios con animales, junto con las concentraciones bajas halladas en el cerebro, indican un efecto predominantemente periférico de la domperidona sobre los receptores dopaminérgicos.

Los estudios en la especie humana han revelado que la domperidona, administrada por vía oral, aumenta la presión de la parte inferior del esófago, mejora la motilidad antroduodenal y acelera el vaciamiento gástrico. No hay efecto de efectos sobre la secreción gástrica.

Efecto en el Intervalo QT/QTc y la electrofisiología cardiaca: De acuerdo con los lineamientos del ICH-E14, se realizó un estudio riguroso del QT en sujetos saludables. Este estudio incluyó un placebo, comparador activo y control positivo y se efectuó usando dosis recomendadas y supraterapéuticas (10 y 20 mg administrados 4 veces al día). Este estudio encontró que una diferencia máxima del QTc entre domperidona y el placebo en las medias de los mínimos cuadrados en el cambio del basal de 3.4 msec para 20 mg de domperidona administrados 4 veces al día en el Día 4 y el CI de 90% de dos lados (1.0 5.9 msec) no excedió los 10 msec. La prolongación del QT en este estudio cuando se administró domperidona de acuerdo con el régimen de dosificación recomendada no es clínicamente relevante.

Se corrobora esta irrelevancia clínica mediante los datos de farmacocinética y del intervalo QTc de dos estudios más antiguos que implicaron un tratamiento de 5 días de 20 mg o 40 mg de domperidona administrados 4 veces al día. Se registraron los ECG antes del estudio, en el Día 5 a 1 hora (aproximadamente en tmax) después de la dosis matutina y 3 días después. No se encontró ninguna diferencia en ninguno de los estudios entre el QTc después del tratamiento activo y el placebo. Por lo tanto, se concluyó que la administración de domperidona en dosis de 80 y 160 mg diariamente no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo en el QTc de los sujetos saludables.

CONTRAINDICACIONES: HARMETONE® está contraindicado en estas situaciones:

• Hipersensibilidad conocida a la domperidona o a alguno de sus excipientes.

• Tumor hipofisiario secretor de prolactina (prolactinoma).

• No debe administrarse a pacientes que presenten alteraciones de la conducción o el ritmo cardiaco, o condiciones subyacentes de riesgo para la aparición de esta patologías.

• Coadministración con otros medicamentos que presenten efectos similares a nivel cardiovascular (prolonguen el intervalo QT del electrocardiograma como fluconazol, claritromicina o amiodarona) o que reduzcan su metabolismo (inhibidores potentes de CYP3A4 como eritromicina, itraconazol, como ketoconazol oral, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, telaprevir y voriconazol (véase Interacciones).

• Cuando la estimulación de la motilidad gástrica pueda ser peligrosa, por ejemplo en presencia de hemorragia gastrointestinal, obstrucción mecánica o perforación. No administrarse para aliviar el síntoma de distención abdominal y epigastralgia dado que no tiene efectos sobre la secreción de ácido a nivel gástrico.

• En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver Propiedades farmacocinéticas).

• Por lo general el medicamento no debe ser utilizado por más de una semana.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Existen muy pocos datos después de su comercialización sobre el uso de la domperidona por mujeres embarazadas. En un estudio con ratas se observó toxicidad para la función reproductora después de administrar dosis maternas elevadas y tóxicas. El riesgo potencial para el ser humano se desconoce. Por eso, HARMETONE® sólo debería utilizarse durante el embarazo si los efectos terapéuticos previsibles están justificados.

Lactancia: La cantidad de domperidona que un infante podría ingerir a través de la leche materna es baja. Se estima que la dosis infantil relativa máxima (%) es del orden de 0.1% de la dosificación ajustada al peso materno. Se desconoce si esta cantidad resulta dañina para el recién nacido, por lo tanto no se recomienda la lactancia materna a las mujeres tratadas con HARMETONE®.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCCIÓN Y USO DE MAQUINARIA: Después del consumo de domperidona se observaron mareos y somnolencia (ver Reacciones adversas). En consecuencia, se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria y que no participen en otras actividades que requieran coordinación y alerta mental hasta que no sepan de qué manera los afecta el HARMETONE®

REACCIONES ADVERSAS: En esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son acontecimientos adversos que se consideran razonablemente asociados con el consumo de domperidona con base en la evaluación completa de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar de manera fiable una relación causal con la domperidona en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Datos de estudio clínico: La seguridad de HARMETONE® se evaluó en 1275 pacientes que presentaban dispepsia, trastorno de reflujo gastroesofágico (GERD), síndrome de intestino irritable (IBS), náuseas y vómito u otras patologías relacionadas en 31 estudios doble-ciegos, controlados con placebo. Todos los pacientes tenían por lo menos 15 años de edad y recibieron cuando menos una dosis de domperidona base). La mediana de la dosis diaria total fue de 30 mg (intervalo 10 a 80 mg), y la mediana de la duración de exposición fue de 28 días (intervalo 1 a 28 días). Se excluyeron los estudios realizados en pacientes aquejados de gastroparesia diabética, síntomas secundarios a la quimioterapia o parkinsonismo.

En 45 de los estudios en los cuales la domperidona se usó en dosis más altas, durante periodos más prolongados y en indicaciones adicionales, incluida la gastroparesia diabética, la frecuencia de los eventos adversos (aparte de la boca seca) fue bastante más alta. Esto se hizo particularmente evidente con respecto a los eventos farmacológicamente predecibles relacionados con el aumento de la prolactina. Además de las reacciones enumeradas en las Tablas 1 y 2, también se observaron acatisia, telorrea, aumento del tamaño mamario, congestión mamaria, depresión, hipersensibilidad, trastorno de la lactancia e irregularidad menstrual.

Post-comercialización: Además de las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y enumeradas arriba, las siguientes reacciones adversas han sido informadas en la experiencia posterior al mercadeo (Tabla 3).

Las reacciones adversas se clasifican, según su frecuencia, mediante esta convención:

Muy comunes (>1/10),

Comunes (>1/100, < 1/10);

poco comunes (>1/ 1000, < 1/100);

raras (>1/10000, < 1/1000);

muy raras (<1/10000), que incluyen las notificaciones aisladas.

Población pediátrica: En experiencia postventa, no hubo diferencias en el perfil de seguridad de adultos y niños, con la excepción de trastorno extrapiramidal ocurrido sobre todo en neonatos y lactantes (hasta un año de edad) y otros efectos relacionados con el sistema nervioso central como convulsiones, agitación que fueron reportados primariamente en infantes y niños.

INTERACCIONES: La vía metabólica principal de la domperidona es a través de la CYP3A4. In vitro y en seres humanos demuestran que el uso concomitante de medicamentos que inhiban de forma significativa esta enzima puede aumentar la concentración plasmática de la domperidona.

Cuando se coadministró domperidona con inhibidores potentes de CYP3A4 de los cuales se demostró que prolongan el intervalo QT, se observaron cambios en los intervalos QT. Por lo tanto, la coadministración de domperidona con determinados medicamentos está contraindicada (ver Contraindicaciones). Hay que tener cautela cuando se coadministra domperidona con inhibidores potentes de CYP3A4 de los cuales no se demostró que prolongan el intervalo QT ni medicamentos que se demostró que prolongan el intervalo QT (ver Advertencias y precauciones).

La administración concomitante de anticolinérgicos (ej, dextrometorfano, difenhidramina) puede antagonizar el efecto antidispéptico de HARMETONE®. En teoría, como HARMETONE® posee efectos gastrocinéticos, podría influir en la absorción de los medicamentos que se administraran simultáneamente por vía oral, sobre todo de las formulaciones con liberación sostenida o recubrimiento entérico. Sin embargo, si el paciente se encuentra estabilizado con la dosis de digoxina o de paracetamol, la administración concomitante de domperidona no modifica los valores sanguíneos de estos medicamentos.

HARMETONE® también se puede administrar junto con:

— los neurolépticos, cuya acción no potencia,

— los agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, L-dopa), cuyos efectos periféricos adversos, del tipo de trastornos digestivos, náuseas y vómitos, suprime sin contrarrestar sus propiedades centrales.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES:

Efectos cardiacos: Estudios epidemiológicos han mostrado que la domperidona puede estar asociada con un mayor riesgo de arritmias ventriculares graves o muerte súbita cardiaca (ver Reacciones adversas). Esos estudios sugieren que este aumento del riesgo puede ser mayor en pacientes mayores de 60 años de edad o en pacientes que toman dosis orales superiores a 30 mg por día. En consecuencia, HARMETONE® debe administrarse con cautela en pacientes mayores.

El tratamiento con HARMETONE® se debe detener si ocurren signos o síntomas que se puedan asociar con arritmia cardiaca y el paciente debe consultar inmediatamente a su médico.

Posibilidad de interacción medicamentosa: La vía metabólica principal de la domperidona es a través de la CYP3A4. Los datos in vitro y en seres humanos demuestran que el uso concomitante de medicamentos que inhiben de forma significativa esta enzima puede aumentar la concentración plasmática de la domperidona. La coadministración de domperidona con inhibidores potentes de CYP3A4 que se haya demostrado que prolongan el intervalo QT está contraindicada (ver Contraindicaciones). Hay que tener cautela cuando se coadministra domperidona con inhibidores potentes de CYP3A4 que no se haya demostrado que prolonguen el intervalo QT y se debe monitorear detenidamente a los pacientes en busca de signos o síntomas de reacciones adversas (ver Reacciones adversas). Hay que tener cautela cuando se coadministra domperidona con medicamentos que se haya demostrado que prolonguen el intervalo QT y se debe monitorear detenidamente a los pacientes en busca de signos o síntomas de reacciones adversas cardiovasculares (ver Reacciones adversas). Entre los ejemplos podemos mencionar:

• antiarrítmicos clase IA

• antiarrítmicos clase III

• determinados antipsicóticos

• determinados antidepresivos

• determinados antibióticos

• determinados antifúngicos

• determinados antipalúdicos

• determinados medicamentos gastrointestinales

• determinados medicamentos oncológicos

• otros medicamentos específicos

La lista anterior es representativa, no es exhaustiva. Consulte las listas pertinentes apropiadas para su país.

Domperidona base: Cuando se usen antiácidos o agentes antisecretores, no se deben ingerir al mismo tiempo que los Tabletas o la suspensión de HARMETONE®; puesto que reducen la biodisponibilidad oral de domperidona. Cuando se utiliza de forma concomitante, HARMETONE®, deben tomarse antes de las comidas y los antiácidos o agentes antisecretores después de las comidas.

Excipientes: Los Tabletas contienen lactosa y podrían resultar inadecuados para los pacientes con intolerancia a la lactosa, galactosemia o mala absorción de glucosa y galactosa.

La suspensión oral contiene sorbitol y puede ser inadecuado para pacientes con intolerancia al sorbitol.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Se recomienda administrar HARMETONE® por vía oral 15-30 minutos antes de las comidas. Si se toma después de las comidas, el principio activo tarda algo más en absorberse.

Adultos y adolescentes (mayores de 12 años y con un peso igual o mayor de 35 kg y niños con un peso mayor o igual a 35 kg).

La dosis de HARMETONE® debe ser la menor dosis efectiva para la situación individual (generalmente 30 mg/día) y se puede aumentar si es necesario a una dosis máxima diaria oral de 40 mg.

Con frecuencia, la duración máxima del tratamiento no debe exceder una semana para el tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos. Si las náuseas y los vómitos persisten por más de una semana, los pacientes deberán consultar al médico. Para otras indicaciones, la duración inicial del tratamiento es de hasta cuatro semanas. Si el tratamiento es mayor a cuatro semanas, los pacientes deben ser reevaluados y la necesidad de continuar el tratamiento reevaluada.

Tabletas: 1 tableta de 10 mg, 3 o 4 veces al día, sin sobrepasar una dosis diaria de 40 mg.

Suspensión oral: 10 ml (de la suspensión oral con 1 mg de domperidona por ml), 3 o 4 veces al día, sin sobrepasar una dosis diaria de 40 ml.

Lactantes y niños < de 12 años y con un peso < de 35 kg y niños con peso y adultos y adolescentes con un peso < de 35 kg

La dosis de HARMETONE® debe ser la menor dosis efectiva. La dosis diaria total depende del peso corporal. Dado que las funciones metabólicas y la barrera hematoencefálica no están completamente desarrolladas en los primeros meses de vida, el riesgo de efectos secundarios neurológicos es mayor en niños pequeños (ver Reacciones adversas). La sobredosis puede causar trastornos del sistema nervioso en los niños (ver Sobredosis). La dosis debe ser determinada con precisión basada en el peso corporal y no exceder el máximo individual y la dosis diaria recomendados en recién nacidos, lactantes, infantes y niños.

Con frecuencia, la duración máxima del tratamiento no debe exceder una semana para el tratamiento de náuseas y los vómitos agudos. Para otras a duración inicial del tratamiento es de hasta cuatro semanas. Si el tratamiento es mayor a cuatro semanas, los pacientes deben ser reevaluados y la necesidad de continuar el tratamiento reevaluada.

Suspensión oral: 0,25 mg/kg 3 o 4 veces al día. 35 mg (1 mg/kg pero no más de 35 mL).

Los tabletas no están indicados para niños que pesen menos de 35 kg.

Lactantes y niños menores de 12 años: No se debe administrar HARMETONE® a infantes y niños de <12 años de edad, a menos que se les prescriba.

Uso en insuficiencia renal: Dado que la vida media de eliminación de domperidona se prolonga en insuficiencia renal grave (creatinina sérica >6 mg/100 mL, i.e. >0.6 mmol/L), la frecuencia de dosificación de HARMETONE® debe reducirse a una o dos veces al día, dependiendo de la gravedad de la insuficiencia y puede ser necesario reducir la dosis. Los pacientes con insuficiencia renal severa deben ser revisados regularmente (ver Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: HARMETONE® ® está contraindicado para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh 7 a 9) o grave (Child-Pugh >9) (ver Contraindicaciones). No es necesario el ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh 5 a 6) (ver Propiedades farmacocinéticas).

SOBREDOSIS:

Síntomas y signos: La sobredosis ha sido reportada sobre todo en infantes y en niños Los síntomas de sobredosis comprenden agitación, alteración de la conciencia, desorientación, somnolencia y reacciones extrapiramidales.

Tratamiento: No se conoce ningún antídoto específico para la domperidona, pero en caso de una gran sobredosis, el lavado gástrico a una hora de la ingestión, así como administración de carbón activado puede ser útil. Se recomienda una vigilancia médica cuidadosa y medidas de sostén. Los anticolinérgicos y los antiparkinsonianos ayudan a controlar las reacciones extrapiramidales.

DESCRIPCIÓN: HARMETONE®tiene como ingrediente activo el domperidona, el cual es un compuesto sintético inhibidor de náuseas y gastrocinético para uso oral.

PRESENTACIONES: Caja por 20 tabletas (Reg. San. INVIMA 2009M-013274-R1). Suspensión, frasco por 60 ml (1 mg/ml) con gotero dosificador (Reg. San. INVIMA 2015M-0003456-R1).

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Torre 2 - Piso 11 - PBX: (+57) 1 9271200 - Bogotá, D. C.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO:

• Manténgase lejos del alcance de los niños.

• Almacenar a temperaturas inferiores a 30°C.