COMPOSICIÓN:

Sildenafilo 10 mg/12,5 mL. Solución inyectable.

INDICACIONES: Indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar a los que se les ha prescrito sildenafilo oral y que temporalmente no pueden recibir la terapia oral, pero que se encuentran clínica y hemodinámicamente estables.

FARMACOLOGÍA:

Farmacodinamia y farmacocinética: Sildenafilo inhibe de forma selectiva la isoenzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) que está presente en los cuerpos cavernosos humanos y en la vasculatura pulmonar y cuya función es degradar la GMPc (guanosina monofosfato cíclica) que relaja el músculo liso. En pacientes con Hipertensión arterial pulmonar HPA, la relajación de la musculatura lisa causa vasodilatación de la vasculatura pulmonar y, en menor grado, vasodilatación en la circulación sistémica.

En un estudio realizado con el fin de evaluar la farmacocinética y farmacodinamia de un bolo intravenoso de sildenafilo de 10 mg en pacientes con (HPA), estabilizados con 20 mg de sildenafilo vía oral tres veces al día, sildenafilo alcanzó valores medios de concentración plasmática máxima (Cmáx) de hasta 1822 ng mL-1 (asociado con dosis de hasta 80 mg infundido durante 40 min) y no presentó problemas de seguridad. Esto sugiere que una dosis de 10 mg de bolo intravenoso, que alcanzó un valor medio estimado de concentración basal (C0) de < 250 ng mL-1 en el estudio, tiene un amplio margen de seguridad. En pacientes estabilizados con sildenafilo oral para el tratamiento de la HAP, el sildenafilo por vía intravenosa permitiría la continuación del tratamiento cuando no se pueda tomar o absorber la medicación oral, como en el período perioperatorio. El sildenafilo intravenoso se utilizó con éxito para la prevención de crisis hipertensivas pulmonares durante la malabsorción intestinal aguda en un lactante con HAP. En conclusión, este estudio sugiere que un bolo intravenoso de sildenafilo de 10 mg tendrá una exposición similar a la PDE5i, tolerabilidad y seguridad a las proporcionadas por un comprimido de 20 mg y ofrece una opción de tratamiento en pacientes con HAP cuando la administración oral puede no ser apropiada o factible. Sildenafilo se metaboliza predominantemente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (principalmente) y CYP2C9 (en menor medida). El metabolito principal circulante resulta de la N-desmetilación de sildenafilo. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar a sildenafilo y la potencia in vitro por PDE5 es de aproximadamente el 50% de la del principio activo original. El metabolito N-desmetil continúa metabolizándose, con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas. En pacientes con hipertensión pulmonar, las concentraciones plasmáticas del metabolito desmetilo son aproximadamente el 72% de las de sildenafilo, tras una administración diaria de 20 mg oral, tres veces al día (traduciéndose su contribución en un 36% de los efectos farmacológicos de sildenafilo). Se desconocen los efectos posteriores sobre la eficacia. En voluntarios sanos, los niveles plasmáticos del N-desmetil metabolito tras la administración de dosis intravenosas son significativamente inferiores a los observados tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del metabolito N-desmetil son de aproximadamente el 16% frente al 61% de las de sildenafilo tras la administración intravenosa y oral, respectivamente.

El aclaramiento total de sildenafilo, es de 41 L/hora, con una fase terminal resultante en una vida media de 3-5 horas. Tras la administración oral o intravenosa, sildenafilo se excreta en forma de metabolitos, predominantemente en heces (aproximadamente el 80% de la dosis oral administrada) y en menor medida en orina (aproximadamente el 13% de la dosis oral administrada).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Pacientes de edad avanzada: Sildenafilo mostró un aclaramiento reducido en voluntarios sanos de edad avanzada (más de 65 años), siendo las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y de su metabolito activo N-desmetil un 90% más altas que las observadas en voluntarios sanos jóvenes (18-45 años). La concentración de sildenafilo libre en plasma fue aproximadamente un 40% mayor, debido al efecto que el envejecimiento ejerce sobre la unión a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia renal: En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 mL/min), no se alteró la farmacocinética de sildenafilo después de recibir una única dosis oral de 50 mg. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), se redujo el aclaramiento de sildenafilo, con un aumento del ABC y Cmáx del 100% y del 88% respectivamente, en comparación a los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Además, los valores de ABC y Cmáx para el metabolito N-desmetil aumentaron significativamente, 200% y 79%, respectivamente en sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renal normal.

Insuficiencia hepática: En voluntarios con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh clase A y B), el aclaramiento de sildenafilo se redujo, resultando en aumentos en el ABC (85%) y Cmáx (47%) en comparación con voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. Además, los valores del ABC y Cmáx para el metabolito N-desmetil estaban significativamente aumentados en un 154% y 87%, respectivamente en sujetos con cirrosis en comparación con sujetos con la función hepática normal. La farmacocinética de sildenafilo, en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido estudiada.

Farmacocinética en la población objetivo: En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, las concentraciones medias en el estado de equilibrio eran de 20%-50% superiores en el rango de dosis estudiado de 20-80 mg tres veces al día en comparación con los voluntarios sanos. La Cmín era el doble en comparación con los voluntarios sanos. Ambos hallazgos sugieren un menor aclaramiento y/o una mayor biodisponibilidad de sildenafilo, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en comparación con voluntarios sanos.

Población pediátrica: A partir de los análisis del perfil farmacocinético de sildenafilo, en pacientes incluidos en los estudios clínicos pediátricos, se demostró que el peso corporal era un buen valor predictivo de la exposición al fármaco en niños. Se estimó que los valores de la semivida de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo oscilaban entre 4,2 y 4,4 horas para un intervalo de 10 a 70 kg de peso corporal, y no mostraron ninguna diferencia que pudiera parecer como clínicamente importante. Se estimó que la Cmáx tras una dosis única de 20 mg de sildenafilo, administrada oralmente, era de 49, 104 y 165 ng/mL en pacientes de 70, 20 y 10 kg, respectivamente. Se estimó que la Cmáx tras una dosis única de 10 mg de sildenafilo, administrada oralmente era de 24, 53 y 85 ng/mL en pacientes de 70, 20 y 10 kg, respectivamente. Se estimó la Tmáx aproximadamente en 1 hora y era casi independiente del peso corporal.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes. Hipertensión pulmonar en niños asociada a enfermedad cardiaca congénita. Administración concomitante con dadores de óxido nítrico (como el nitrilo de amilo) o nitratos en cualquier forma debido a los efectos hipotensores de los nitratos, con predisposición o antecedentes de retinopatía pigmentosa e insuficiencia hepática grave. Combinación con los inhibidores más potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir). Pacientes que han perdido la visión en ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asoció o no con la exposición previa a un inhibidor de la PDE5. No se ha estudiado la seguridad del sildenafilo en los siguientes subgrupos de pacientes y, por tanto, su uso está contraindicado: Insuficiencia hepática grave, antecedentes de ictus o infarto de miocardio reciente, hipotensión grave (presión sanguínea < 90/50 mmHg) al inicio.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: No está recomendado el uso de sildenafilo en mujeres en edad fértil, a menos que se utilicen medidas anticonceptivas adecuadas. Tampoco se recomienda en mujeres embarazadas ni en mujeres lactantes, esto por falta de datos sobre los efectos del sildenafilo en estas poblaciones. Los estudios preclínicos no han revelado un riesgo especial para los humanos con base en los estudios convencionales de fertilidad.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas resultantes del uso de sildenafilo IV son similares a los asociados al uso de sildenafilo oral. Dado que el modelo farmacocinético predice que 20 mg de la formulación oral y 10 mg de la formulación intravenosa proporcionarán una exposición plasmática similar, la información de seguridad para sildenafilo IV está apoyada por la de sildenafilo oral. Entre las reacciones adversas se encuentran: Celulitis, gripe, bronquitis, sinusitis, rinitis, gastroenteritis, anemia, edema, insomnio, ansiedad, cefalea, migraña, temblor, parestesia, sensación de ardor, hipoestesia, hemorragia retiniana, alteración visual, visión borrosa, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritación ocular, hiperemia ocular, reducción de la agudeza visual, diplopía, sensación anormal en el ojo, vértigo, sordera súbita, rubefacción, hipotensión, epistaxis, tos, congestión nasal, diarrea, dispepsia, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, distensión abdominal, sequedad de boca, alopecia, eritema, sudores nocturnos, erupción cutánea, dolor en extremidades, mialgia, dolor de espalda, hematuria, hemorragia del pene, hematospermia, ginecomastia, priapismo, pirexia.

INTERACCIONES: Está contraindicado el uso concomitante de sildenafilo con nitratos en cualquiera de sus formas. No se recomienda el uso concomitante de sildenafilo con inhibidores potentes del CYP3A. La administración simultánea de sildenafilo a pacientes que reciben tratamiento con alfa-bloqueantes, puede conducir a hipotensión sintomática en pacientes sensibles.

PRECAUCIONES: No se dispone de datos clínicos de la administración de sildenafilo IV en pacientes que están clínica o hemodinámicamente inestables. Por tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes. No se ha establecido la eficacia de sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave (clase funcional IV). No se ha establecido el balance riesgo beneficio de sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar tipificada como clase funcional I de la OMS. Se han realizado estudios con Sildenafilo en hipertensión arterial pulmonar (HAP) primaria (idiopática), asociada a enfermedades del tejido conectivo o asociada a cardiopatías congénitas como formas de HAP. No se recomienda el uso de sildenafilo en otras formas de HAP. No deben utilizarse dosis superiores a las recomendadas en pacientes pediátricos con HAP.

Retinitis pigmentaria: La seguridad de sildenafilo no ha sido estudiada en pacientes con conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina tales como retinitis pigmentaria (una minoría de estos pacientes tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina) y por tanto no se recomienda su uso.

Acción vasodilatadora: Al prescribir sildenafilo, el médico debe considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas patologías subyacentes pueden verse afectados de forma adversa por los efectos vasodilatadores de carácter leve a moderado producidos por sildenafilo, por ejemplo, pacientes con hipotensión, con depleción de volumen, obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo o alteración del control autónomo.

Factores de riesgo cardiovascular: En el seguimiento postcomercialización de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, se ha notificado la asociación temporal del uso de sildenafilo con acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, padecían factores de riesgo cardiovascular anteriores. Se ha informado que muchos acontecimientos tuvieron lugar durante o poco tiempo después de la relación sexual y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos están directamente relacionados con estos factores o con otros factores.

Priapismo: Sildenafilo debe utilizarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis carvernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con enfermedades que les pueden predisponer a sufrir priapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Crisis vasooclusivas en pacientes con anemia de células falciformes: Sildenafilo no se debe utilizar en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a anemia de células falciformes.

Acontecimientos visuales: Se han comunicado defectos visuales y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA) en asociación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5. Debe advertirse a los pacientes que, en el caso de un defecto visual repentino, dejen de tomar sildenafilo y consulten inmediatamente con un médico.

Uso con Alfa-bloqueantes: Se recomienda precaución cuando se administra sildenafilo a pacientes que reciben un alfa-bloqueante dado que la administración concomitante puede producir hipotensión sintomática en pacientes sensibles. Antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo, los pacientes deben encontrarse hemodinámicamente estables con la terapia con alfa-bloqueantes, a fin de minimizar el potencial para desarrollar hipotensión postural. Los médicos deben indicar a los pacientes qué hacer en caso de que experimenten síntomas de hipotensión postural.

Trastornos hemorrágicos: Estudios con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato sódico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, sildenafilo se debe administrar a estos pacientes solo tras una evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo.

Uso con Antagonistas de la vitamina K: En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, puede existir un mayor riesgo de hemorragia cuando se inicia el tratamiento con sildenafilo en pacientes que ya están tomando un antagonista de la vitamina K, especialmente en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conjuntivo.

Enfermedad venooclusiva: No se dispone de información con sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad pulmonar venooclusiva. No obstante, se han comunicado casos de edema pulmonar con amenaza de muerte cuando se han utilizado vasodilatadores (principalmente prostaciclina) en estos pacientes. En consecuencia, si se produjeran signos de edema pulmonar cuando se administra sildenafilo a pacientes con hipertensión pulmonar, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad venooclusiva asociada.

DOSIFICACIÓN: La dosis recomendada es 10 mg (correspondiente a 12,5 mL) tres veces al día. En caso de considerar pertinente la administración del medicamento por infusión, administrar en bolo de 20 a 30 minutos. Posteriormente administrar otros 20 mL en 20 minutos, del medio de dilución que puede ser cloruro de sodio 0,9%, lactato de Ringer o dextrosa 5% y asegurar que la dosis del medicamento sea completa.

Pacientes en tratamiento con otros medicamentos: En caso de administración conjunta con inhibidores del CYP3A4, como eritromicina o saquinavir, debe considerarse una reducción de la dosis a 10 mg dos veces al día. Se recomienda una reducción de la dosis a 10 mg una vez al día en el caso de la administración concomitante con inhibidores más potentes del CYP3A4 como claritromicina, telitromicina y nefazodona. Puede requerirse ajuste de la dosis de sildenafilo cuando se administra conjuntamente con inductores del CYP3A4.

Población especial:

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. La eficacia clínica, medida por la prueba de marcha de 6 minutos, puede ser menor en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min). Únicamente si la terapia no es bien tolerada, debe considerarse un ajuste de dosis a 10 mg, dos veces al día, tras una cuidadosa evaluación del balance riesgo-beneficio.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica: Según criterio médico.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por 1 vial por 12,5 mL. Reg. San. INVIMA 2017M-0017667.

HB Human BioScience S.A.S.

CONSERVACIÓN: Conservar a una temperatura inferior a 30 °C, en su envase original. El medicamento, una vez diluido es estable 24 horas a una temperatura no mayor a 30 °C, o 72 horas conservado entre 2 y 8 °C.