COMPOSICIÓN: Cada frasco vial contiene fosfamida 1,00000 g.

MODO DE USO O FORMA Y FRECUENCIA DE ADMINISTRACIÓN:

Infusión fraccionada: 1,2 a 2,4 g/m2 de superficie corporal por un día, durante 5 días consecutivos (50 a 60 mg/kg/día), en intervalos de 3 a 4 semanas. Administrar en un lapso de 30 a 120 minutos según volumen.

Infusión continua: 5 mg/m2 de superficie corporal/ciclo, administrados en un lapso de 24 horas. Repetirlo cada 3 a 4 semanas. IFOSFAMIDA generalmente es administrada por infusión intravenosa rápida (infusión corta). Es importante que la concentración de solución no sea superior a 4%. IFOSFAMIDA 1 g se debe disolver en 25 mL de agua destilada.

Estas soluciones se destinan al uso intravenoso.

Para las infusiones intravenosas, las soluciones preparadas conforme al esquema deben ser diluidas en 500 mL de solución Ringer o en soluciones semejantes, propias para las infusiones.

Duración de la infusión: Cerca de 30 minutos, eventualmente 1-2 horas. La sustancia se disuelve con facilidad en 30 seg-1 minuto después de la introducción del diluente, debiéndose agitar fuertemente. Si la disolución no ocurre de inmediato, esperar durante algunos minutos.

La solución de IFOSFAMIDA, una vez preparada, deberá ser utilizada lo más rápido posible.

INDICACIONES: Coadyuvante en el tratamiento de leucemias agudas y crónicas, linfomas mieloma múltiple, formas avanzadas de micosis fungoides, neuroblastoma, carcinoma de ovario, pulmón y mama, y sarcomas.

MECANISMO DE ACCIÓN: Antineoplásico, agente electrofílico. Actúa en la fase S del ciclo celular, forma puentes inter e intracatenarios en doble hélice de ADN, provocando interferencias en transcripción y replicación.

CONTRAINDICACIONES: Embarazo y lactancia, insuficiencia respiratoria por fibrosis pulmonar, depresión de la médula ósea, alteraciones de la función hepática o renal deficiencia funcional de la vejiga y trastornos bilaterales de la función urinaria.

REACCIONES ADVERSAS: La toxicidad limitadora de la dosis fueron mielosupresión y urotoxicidad. El fraccionamiento de la dosis, una completa hidratación y el uso de un protector, tal como mesna, pueden ser útiles para reducir significativamente la incidencia de hematuria, en especial hematuria grave, asociada con cistitis hemorrágica. Al suministrase una dosis diaria de 1.2 g/m2, durante 5 días consecutivos, cuando se evidencia leucopenia, ésta suele ser de leve a moderada. Otros efectos colaterales significativos incluyen alopecia, náuseas, vómitos y toxicidades del sistema nervioso central.

Toxicidad hematológica: La mielosupresión resultó ser dosis relacionada y limitadora. Consistía fundamentalmente en casos de leucopenia y, en menor medida, trombocitopenia. Se espera un recuento de leucopenia de <3.000/µL, en el 50% de los pacientes tratados con ifosfamida como único agente, a través de la administración de dosis de 1.2g/m2, diarios, durante 5 días consecutivos. En este nivel de dosificación, se produjeron casos de trombocitopenia (plaquetas: < 100.000/µL) en alrededor del 20% de los pacientes tratados. Al suministrarse dosis más elevadas, leucopenia resultó ser casi universal.

En dosis de 10 a 20 g/m2/ciclo, la mitad de los pacientes tratados presentó un recuento de leucocitos ubicados por debajo de los 50.000/µL. La mielosupresión, por lo general, fue reversible y el tratamiento puede ser administrado cada 3 a 4 semanas. Al administrarse ifosfamida en combinación con otros agentes mielosupresores, puede ser necesario ajustar la dosis. Aquellos pacientes que experimentan severa mielosupresión presentan mayores riesgos de contraer infecciones.

Sistema digestivo: La urotoxicidad consistía en cistitis hemorrágica, disuria, frecuencia urinaria, y otros síntomas indicadores de irritación de la vejiga. Se observó hematuria en 6% al 92% de aquellos pacientes tratados con ifosfamida. El grado de incidencia y severidad de hematuria puede verse significativamente reducido a través de una completa hidratación, un fraccionado cronograma de dosificación y el uso de un protector tal como mesna. Si se administran dosis diarias de 1.2 g/m2, durante 5 días consecutivos, sin el uso de un protector adecuado, resulta probable que se produzca hematuria en la mitad de los pacientes tratados, mientras que el 8% de los pacientes evidenció hematuria grave.

Se observó toxicidad renal en 6% de los pacientes tratados con ifosfamida, como agente único. Por lo general, resultaron ser transitorios los signos clínicos tales como elevación en nivel de uremia o el de creatinina sérica, o una disminución en el clearance de la creatinina. Por lo general, estas reacciones adversas guardan una mayor relación con daños tubulares. Se reportó, así, un episodio de acidosis renal tubular que luego progresó hasta convertirse en un problema renal crónico. En muy pocos casos, no obstante, también se observaron proteinuria y acidosis. En 31% de los pacientes se reportó acidosis metabólica cuando se procedió a administrar dosis de ifosfamida de 2.0 a 2.5 g/m2/día, durante 4 días. Se reportaron acidosis renal tubular, “Síndrome de Fanconi”. En tal sentido, se recomienda un continuo monitoreo clínico de los resultados químicos de los análisis de suero y orina, incluyendo un análisis de la cantidad de fósforo, potasio, fosfatasa alcalina, así como otros estudios de laboratorios apropiados. Según lo indicado por el profesional médico interviniente, debería administrarse una terapia de reemplazo adecuada.

Sistema nervioso central: En 12% de los pacientes tratados con ifosfamida, se observaron diferentes efectos colaterales vinculados con el funcionamiento del Sistema Nervioso Central. Los más comunes fueron: Somnolencia, confusión, psicosis depresiva y alucinaciones. Con menor frecuencia, se registraron otros síntomas tales como: mareo, desorientación y disfunción del nervio craneal. En ocasiones, se reportaron ataques repentinos y estado de coma. La incidencia de que se observe una mayor toxicidad del Sistema Nervioso Central puede ser mayor en otros pacientes con función renal alterada.

Otras reacciones adversas: Se produjo alopecia en alrededor del 83% de los pacientes tratados con ifosfamida como único agente. En combinación con otros agentes, esta incidencia puede llegar a ser tan elevada como el 100%, dependiendo de los otros agentes que fueron incluidos en el régimen quimioterapéutico. Se notaron aumentos en las enzimas hepáticas y/o en la bilirrubina en el 3% de los pacientes estudiados. Con menor frecuencia, se registraron otras reacciones adversas tales como: Flebitis, síntomas de problemas pulmonares, fiebre de origen desconocido, reacciones alérgicas, estomatitis, cardiotoxicidad y polineuropatía.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Advertencias:

Sistema urinario: A menudo, diversos efectos colaterales urotóxicos, como por ejemplo la cistitis hemorrágica, se han visto asociados con el uso de ifosfamida. En tal sentido, se recomienda obtener un análisis de la función renal antes de administrar cada dosis de ifosfamida. De comprobarse la presencia de hematuria microscópica (superior a los 10 eritrocitos GR’s en el sedimento urinario), debería interrumpirse las siguientes administraciones de este producto hasta tanto se obtenga un restablecimiento completo de la condición del paciente. Las dosis posteriores de ifosfamida deberían suministrarse con una exhaustiva hidratación oral o parenteral.

Sistema hematopoyético: Al administrase ifosfamida en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, por lo general se observa una severa mielosupresión. Se recomienda un estricto monitoreo hematológico. Debería obtenerse los resultados correspondientes al recuento de leucocitos, de plaquetas y hemoglobina antes de cada administración y a intervalos adecuados. Salvo que fuere clínicamente esencial, aquellos pacientes que registren un recuento de leucocitos cuyo resultado se encontrara por debajo de los 2.000/µL, y/o un recuento de plaquetas debajo de los 50.000/ µL no deberían recibir ifosfamida.

Sistema nervioso central: Se han reportado diversas manifestaciones neurológicas (somnolencias, confusión, alucinaciones y, en algunos casos, estados de coma) luego de la terapia con ifosfamida. Ante la aparición de estos síntomas, debe optarse por discontinuar la terapia con ifosfamida. En la mayoría de los casos, los síntomas han sido reversibles y debería, así mantenerse una terapia de apoyo hasta lograr el completo restablecimiento del paciente.

Embarazo: Estudios en animales han indicado que este medicamento es capaz de provocar mutaciones del gen y cambio cromosómico in vivo. Se han observado los diferentes efectos embriológicos y teratogénicos en ratones, ratas y conejos; estos ejemplares recibieron dosis equivalente a 0.05 - 0.075 veces la dosis en humanos. Ifosfamida puede provocar daño fetal cuando se le administra a embarazadas. Si se opta por el uso de ifosfamida durante el transcurso del embarazo, o si la paciente quedare embarazada mientras estuviese ya tomando este medicamento, la paciente debería recibir información respecto de los riesgos potenciales a los que está expuesto el feto ante la administración de este producto.

Precauciones: lfosfamida debería ser administrado con máximo cuidado en aquellos pacientes con problemas de función renal así como en aquellos individuos con una comprometida reserva de la médula ósea, en lo indicado por graves trastornos: leucopenia, granulocitopenia, metástasis en la médula ósea, terapia de radiación previa o terapia anterior a través de la administración de otros agentes citotóxicos.

Test de laboratorio: Durante el desarrollo del tratamiento, y de manera periódica, debería monitorearse el perfil hematológico que ofrece el paciente (en especial, recuento de neutrófilos y plaquetas). Así, podrá determinarse el grado de supresión hematopoyética. (Así mismo, debería hacerse un análisis periódico de orina para constatar la presencia de eritrocitos que pueden preceder a la cistitis hemorrágica).

Interacciones con otros medicamentos: El profesional médico debería estar alerta a las posibles acciones combinadas entre ifosfamida y otros medicamentos, deseables o no deseables, incluyendo ifosfamida, incluso si con anterioridad, ifosfamida ya había sido utilizada con éxito concurrentemente con otros medicamentos, incluyendo otros medicamentos de naturaleza citotóxica.

Curación de heridas: Ifosfamida puede interferir con el proceso normal de curación de las diferentes heridas.

Embarazo: Contraindicado su empleo durante el embarazo.

Madres en etapa de lactancia: Ifosfamida es excretada en la leche materna. Debido al potencial ofrecido por las diferentes reacciones adversas y a la tumorigenecidad evidenciada por ifosfamida en los estudios efectuados sobre animales, el profesional médico debería tomar la decisión de discontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de este para esa madre en particular.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Infusión fraccionada: 1,2 a 2,4 g/m2 de superficie corporal por un día.

Infusión continua: 5 mg/m2 de superficie corporal/ciclo.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, PROBLEMAS DE FERTILIDAD: Según distintos estudios, ifosfamida es carcinogénica en ratas, cuando se analizaron ratas hembras que demostraron una significativa incidencia de leiomiosarcomas y fibroadenomas mamarios.

El potencial mutagénico de ifosfamida ha quedado documentado en sistemas bacteriales in vitro y en células mamarias in vivo. In vivo, ifosfamida ha logrado inducir efectos mutagénicos en ratones y en los genoblastos Drosophila melanogaster. Así mismo, ifosfamida ha inducido un significativo incremento en las mutaciones letales dominantes en ratones machos, así como mutaciones letales recesivas en materia sexual en Drosophila.

En el caso de los ratones embarazados, las resorciones aumentaron y se comprobaron anormalidades al día 19° de tratamiento, tras haberse administrado una dosis de 30 mg/m2 de ifosfamida al día 11° de la etapa de gestación. Se observaron efectos embrioletales en ratas luego de haberse administrado dosis de 54 mg/m2 de ifosfamida desde el 6° al 15° día de gestación, los efectos embriotóxicos fueron aparentes, luego de que las madres recibieron dosis de 18 mg/m2 de ifosfamida durante el mismo periodo de dosificación. Ifosfamida resulto ser embriotóxica en aquellos conejos que recibieron dosis de 83 mg/m2 diarios de ifosfamida desde el 6° al 18° día luego de producirse el apareamiento de los animales estudiados. De la misma manera, el número de anomalías se vio significativamente aumentado sobre el grupo de control.

Uso pediátrico: No se ha establecido el grado de seguridad y efectividad de este producto en pacientes pediátricos.

PRESENTACIÓN: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable. IFOSFAMIDA 1 g, Caja por 1, 50 y 100 frascos ampolla (Reg. San. INVIMA 2014M-0015046).

BLAU FARMACÉUTICA COLOMBIA S.A.S.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 °C.