FORMAS Y CONCENTRACIONES DE DOSIFICACIÓN: Las cápsulas de IMBRUVICA™ contienen 140 mg de ibrutinib.

Cápsula de gelatina dura de tamaño 0 y de color blanco opaco, con la leyenda “ibr 140 mg” en tinta negra.

Consulte los excipientes en la Lista de excipientes.

INDICACIONES:

Linfoma de células del manto (LCM): IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP).

IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW): IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW en pacientes refractarios a rituximab.

Linfoma de zona marginal (LZM): IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD20.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD): IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes: Las cápsulas de IMBRUVICA™ contienen los siguientes excipientes: croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y lauril sulfato de sodio.

La cubierta de la cápsula contiene gelatina y dióxido de titanio (E171).

Tinta de impresión negra: óxido férrico negro (E172), propilenglicol y esmalte laca.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Ibrutinib es reabsorbido rápidamente luego de la administración oral, con una ™áx mediana de entre 1 y 2 horas. La biodisponibilidad absoluta en condiciones de ayuno (n = 8) fue de 2,9% (IC del 90% = 2,1 a 3,9) y se duplicó cuando se lo combinó con carne. La farmacocinética dIbrutinib en pacientes con distintas neoplasias de las células B no difiere de forma significativa. La exposición de ibrutinib aumenta con dosis de hasta 840 mg. La AUC de estado estacionario que se observó en pacientes hasta 560 mg es (media ± desviación estándar) 953 ± 705 ng·h/ml. La administración de ibrutinib en condiciones de ayuno resultó en aproximadamente un 60% de exposición (AUCúltimo), en comparación con 30 minutos antes, 30 minutos después (con alimentos) o 2 horas después de un desayuno alto en grasa.

Distribución: La unión reversible dIbrutinib a la proteína plasmática humana in vitro fue del 97,3% sin dependencia de la concentración en el rango de 50 hasta 1.000 ng/ml. El volumen de distribución en estado estacionario (Vd,ss) fue de 683 l, y el volumen aparente de distribución en estado estacionario (Vd,ss/F) fue de 10.000 l aproximadamente.

Metabolización: Ibrutinib se metaboliza principalmente por medio del citocromo P450, CYP3A4/5, para producir un metabolito dihidrodiol prominente que presenta una actividad inhibidora de la BTK aproximadamente 15 veces menor que la dIbrutinib. La exposición sistémica en estado estacionario al metabolito dihidrodiol puede compararse con la del medicamento primario.

Los estudios in vitro indican que la participación de la CYP2D6 en el metabolismo oxidativo dIbrutinib es < 2%. Además, como parte del estudio de equilibrio de la masa humana, los sujetos cuyo genotipo fue determinado como bajos metabolizadores de la CYP2D6 mostraron un perfil farmacocinético similar al de los grandes metabolizadores. Por lo tanto, no es necesaria precaución alguna en el caso de pacientes con diferentes genotipos CYP2D6.

Eliminación: El aclaramiento intravenoso fue de 62 y 76 l/hs en condiciones de ayuno y alimentación, respectivamente. Conforme con el efecto alto de primer paso, el aclaramiento oral aparente es de 2.000 y 1.000 l/hs aproximadamente en condiciones de ayuno y alimentación, respectivamente. La semivida dIbrutinib es de 4 a 6 horas.

Luego de una sola administración por vía oral de [14C]ibrutinib radioetiquetado a sujetos sanos, aproximadamente el 90% de la radioactividad se excretó en el plazo de las 168 horas siguientes; la mayoría (80%) se excretó en la materia fecal, y menos del 10% se identificó en la orina. Ibrutinib sin cambios representó aproximadamente el 1% de la excreción del producto radioetiquetado en la materia fecal y no estuvo presente en la orina; el resto de la dosis fueron metabolitos.

Poblaciones especiales:

Ancianos (65 años de edad o más): Farmacocinética de la población indica que en los pacientes de más edad (67 a 81 años), se predice una exposición mayor de 14% a ibrutinib. Ajuste de dosis por edad no se justifica.

Pacientes pediátricos (18 años de edad o menos): No se realizaron estudios farmacocinéticos con IMBRUVICA™ en pacientes menores de 18 años de edad.

Sexo: La farmacocinética de la población indica que el sexo no afecta de modo importante el aclaramiento dIbrutinib de la circulación.

Insuficiencia renal: Ibrutinib tiene aclaramiento renal mínimo; la excreción urinaria de metabolitos es < 10% de la dosis. A la fecha, no se han realizado estudios clínicos específicos en sujetos con insuficiencia renal. No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (con un aclaramiento de creatinina mayor de 30 ml/min). No existe información referida a pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis.

Insuficiencia hepática: Ibrutinib se metaboliza en el hígado. Se realizó un ensayo de insuficiencia hepática en sujetos sin cáncer que recibieron una sola dosis de 140 mg de IMBRUVICA™ en ayunas. El AUCúltimo dIbrutinib aumentó 2,7, 8,2 y 9,8 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve (n = 6; Child Pugh clase A), moderada (n = 10; Child Pugh clase B) y severa (n = 8; Child Pugh clase C), respectivamente. La fracción libre de ibrutinib también se vio incrementada con el grado de insuficiencia, con el 3,0, el 3,8 y el 4,8% en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con el 3,3% en plasma de sujetos sanos emparejados en el grupo de control dentro de este estudio. Se estima que el aumento correspondiente en la exposición a ibrutinib (AUClibre, último) es de 4,1, 9,8 y 13 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa, respectivamente.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, Código ATC: L01XE27.

Mecanismo de acción: Ibrutinib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, Bruton’s tyrosine kinase) de moléculas pequeñas. Ibrutinib forma un enlace covalente con un residuo de cisteína (Cys-481) en el sitio activo de la BTK, lo cual produce una inhibición sostenida de la actividad enzimática de la BTK. La BTK, una quinasa de la familia Tec, es una importante molécula de señalización de las vías del receptor del antígeno de la célula B (BCR, B-cell antigen receptor) y del receptor de la citocina. La vía del BCR está implicada en la patogénesis de muchas neoplasias de la célula B, como por ejemplo LCM, linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma folicular y LLC de células B. El papel fundamental de la BTK en la señalización de las vías de los receptores superficiales de las células B origina la activación de vías necesarias para la adhesión, quimiotaxis y tráfico de las células B. Los estudios preclínicos han demostrado que Ibrutinib inhibe la proliferación de células B malignas y su supervivencia in vivo, así como la migración de las células y su adhesión al sustrato in vitro.

Linfocitosis: Luego del inicio del tratamiento, se ha observado un aumento reversible en el recuento de linfocitos (es decir, un aumento de ≥ 50% desde el periodo basal y un recuento absoluto de 5.000/mcl) en la mayoría de los pacientes (66%) con LLC/LLCP a quienes se les administró IMBRUVICA™ como un agente único. Esto se ha asociado a menudo con la reducción en la linfadenopatía. Este efecto también se ha observado en algunos pacientes (35%) con LCM a quienes se les administró IMBRUVICA™. Esta linfocitosis observada es un efecto farmacodinámico y no debe considerarse como una progresión de la enfermedad ante la ausencia de otros hallazgos clínicos. En ambos tipos de la enfermedad, la linfocitosis normalmente ocurre el primer mes del tratamiento con IMBRUVICA™ y por lo general se resuelve en una mediana de 8 semanas en pacientes con LCM y 14 semanas en pacientes con LLC/LLCP (rango 0,1 a 104 semanas).

En algunos pacientes se ha observado un importante aumento en el número de linfocitos en circulación (p.ej., >400.000/mcl).

Cuando se administró IMBRUVICA™ con quimioinmunoterapia, la linfocitosis fue infrecuente (7% con IMBRUVICA™ + BR frente a 6% con placebo + BR).

Efecto sobre el intervalo QT/QTc y la electrofisiología cardiaca

El efecto dIbrutinib sobre el intervalo QTc fue evaluado en 20 sujetos sanos de ambos sexos en un minucioso ensayo aleatorizado, doble-ciego del QT con placebo y controles positivos. A una dosis supraterapéutica de 1680 mg, Ibrutinib no prolongó el intervalo QTc en ninguna medida clínicamente relevante.

El mayor límite superior del IC del 90% de dos lados para las medias de las diferencias entre ibrutinib y placebo fue inferior a 10 ms. En este mismo estudio se observó un acortamiento del intervalo QTc dependiente de la concentración (-5,3 ms [IC 90%: -9,4, -1,1] a una Cmáx de 719 ng/mL tras la dosis supraterapéutica de 1680 mg), que se consideró carente de relevancia clínica.

Estudios clínicos:

Linfoma de células de manto: Se evaluaron la seguridad y la eficacia de IMBRUVICA™ en el caso de pacientes con LCM, quienes recibieron al menos un tratamiento previo, en un estudio de fase 2 multicéntrico, único, abierto (PCYC1104CA) con 111 pacientes tratados. La edad mediana fue de 68 años (un rango de 40 a 84 años de edad); el 77% eran hombres y el 92% eran caucásicos. El tiempo mediano transcurrido desde el momento del diagnóstico fue de 42 meses, y la mediana de la cantidad de tratamientos previos, 3 (un rango de 1 a 5 tratamientos), entre ellos un 35% que previamente había recibido quimioterapia en dosis elevadas, un 43% que había recibido bortezomib, un 24% que había recibido lenalidomida y un 11% que se había sometido previamente a un trasplante de células madre. En el periodo basal, el 39% de los sujetos presentó tumores voluminosos (≥ 5 cm), el 49% presentó puntaje de alto riesgo según el Índice Pronóstico Internacional en LCM (MIPI, Simplified MCL International Prognostic Index), y el 72% presentó enfermedad avanzada (con compromiso extranodal o de la médula ósea) durante la etapa de selección.

Se administró IMBRUVICA™ por vía oral en dosis de 560 mg una vez al día hasta darse la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La respuesta del tumor se evaluó según los criterios revisados del Grupo de Trabajo Internacional (IWG, International Working Group) para el linfoma no Hodgkin (NHL, nonHodgkin’s lymphoma). El criterio de valoración primario de este estudio fue la tasa de respuesta global (ORR, overall response rate) evaluada por el investigador. Las respuestas a IMBRUVICA™ aparecen en la Tabla 3.

La información sobre la eficacia fue evaluada por un comité de revisión independiente y demostró una ORR del 69% con una tasa de RC del 21% y una tasa de RP del 48%. La mediana de la DOR estimada por el Comité Independiente de Revisión (IRC, Independent Review Committee) fue de 19,6 meses.

La respuesta global a IMBRUVICA™ fue independiente de los tratamientos previos, entre ellos bortezomib y lenalidomida, o de diagnósticos/riesgos de base, tumores voluminosos, sexo o edad.

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA™ se demostró en un estudio aleatorizado de fase 3, a rótulo abierto, multicéntrico, que incluyó 280 pacientes con LMC que habían recibido por lo menos una terapia previa (Estudio MCL3001). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporción 1:1 a recibir bien sea IMBRUVICA™ por vía oral en dosis de 560 mg una vez al día en un ciclo de 21 días o bien temsirolimus por vía intravenosa en una dosis de 175 mg en los días 1, 8, 15 del primer ciclo, seguido de 75 mg en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días subsiguientes. En ambos grupos el tratamiento continuó hasta el avance de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. La mediana de la edad fue de 68 años (intervalo 34-88), 74% eran varones y 87% eran de raza blanca. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 43 meses, y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (intervalo: 1 a 9 tratamientos), incluyendo 51% con quimioterapia previa a altas dosis, 18% con bortezomib previo, 5% con lenalidomida previa, y 24% con trasplante de células madre previo. A nivel basal, el 53% de los pacientes tenía enfermedad voluminosa (≥ 5 cm), 21% era de alto riesgo de acuerdo con la puntuación MIPI simplificada, 60% tenía enfermedad extraganglionar y 54% tenía afectación de la médula ósea en el tamizaje.

La supervivencia libre de avance (SLA), evaluada por IRC según los criterios revisados del Grupo de Trabajo internacional (GTI) para linfoma no hodgkiniano (LNH) mostró una reducción estadísticamente significativa del 57% del riesgo de muerte o de avance en los pacientes del grupo de IMBRUVICA™. Los resultados de eficacia del estudio MCL3001 se muestran en la Tabla 4.

Una proporción menor de pacientes tratados con IMBRUVICA™ experimentó un empeoramiento clínicamente significativo de los síntomas del linfoma de Hodgkin frente a los tratados con temsirolimus (27% frente a 52%) y el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas se produjo más lentamente con IMBRUVICA™ que con temsirolimus (HR 0,27, p<0,0001).

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas: Se demostraron la seguridad y la eficacia de IMBRUVICA™ en pacientes con LLC/LLCP en un estudio no controlado y en dos estudios controlados aleatorizados.

Agente único: Pacientes con LLC/LLCP sin tratamiento previo: Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, multicéntrico y abierto de fase 3 (PCYC1115CA) de IMBRUVICA™ frente a clorambucil en pacientes con LLC/LLCP sin tratamiento previo que tenían 65 años de edad o más. Se asignó aleatoriamente a los pacientes (n = 269) 1:1 para recibir IMBRUVICA™ 420 mg diarios hasta la progresión de la enfermedad o presencia de toxicidad inaceptable, o clorambucil en una dosis inicial de 0,5 mg/kg los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 12 ciclos, con aumentos de dosis intrapacientes permitidos de hasta 0,8 mg/kg basados en la tolerancia. Luego de que se confirmó la progresión de la enfermedad, se pudo comenzar a administrar ibrutinib a los pacientes que recibían clorambucil.

La edad mediana fue de 73 años (un rango de 65 a 90 años de edad); el 63% eran hombres y el 91% eran caucásicos. El 91% de los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG (puntuación de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group) en el periodo basal de 0 o 1, y el 9% tenía un estado de rendimiento ECOG de 2. Para el estudio, se reclutó a 269 pacientes con LLC/LLCP. En el periodo basal, el 45% estaba en una etapa clínica avanzada (etapa Rai III o IV), el 35% de los pacientes tenía, al menos, un tumor de ≥ 5 cm, el 39% estaba anémico, el 23% tenía trombocitopenia, el 65% presentaba un nivel elevado de microglobulina ß2 de >3.500 mcg/l, el 47% tenía una CrCL de < 60 ml/min y el 20% de los pacientes presentó pérdida parcial del cromosoma 11.

La supervivencia libre de progresión (PFS, Progressionfree survival), según la evalúa el IRC en relación con los criterios del Taller Internacional sobre LLC, indicó una reducción con importancia estadística del 84% en el riesgo de muerte o progresión para pacientes tratados con IMBRUVICA™. Con un seguimiento mediano de 18 meses, no se alcanzó la mediana de la PFS en el grupo de ibrutinib. El seguimiento mediano fue de 19 meses en el grupo de clorambucil. Se observó una mejora significativa en la ORR del grupo de ibrutinib (82%) en comparación con el grupo de clorambucil (35%).

El análisis de supervivencia global (OS, overall survival) también demostró una reducción de importancia estadística del 84% en el riesgo de muerte para pacientes tratados con IMBRUVICA™. Los resultados de eficacia clave del estudio PCYC1115CA se resumen en la Tabla 5.

Se observó una mejora sostenida en los niveles de plaquetas o hemoglobina, estadísticamente significativa, en la población con intención de tratar (ITT, intended to treat) a favor dIbrutinib en comparación con el clorambucil. En los pacientes con citopenias al inicio del estudio, la mejora hematológica sostenida fue la siguiente: plaquetas 77% contra el 43% y hemoglobina 84% en comparación con el 45% para ibrutinib y clorambucil, respectivamente.

Pacientes con LLC/LLCP que recibieron, al menos, un tratamiento previo: Se realizó un estudio abierto y multicéntrico (PCYC1102CA) en 51 pacientes con LLC/LLCP que recibieron 420 mg diarios una vez al día. Se administró IMBRUVICA™ hasta la progresión de la enfermedad o presencia de toxicidad inaceptable.

La edad mediana fue de 68 años (un rango de 37 a 82 años de edad), el tiempo mediano transcurrido desde el momento de diagnóstico fue de 80 meses, y la mediana de la cantidad de tratamientos previos, 4 (un rango de 1 a 12 tratamientos), entre ellos un 92% que previamente había sido tratado con un análogo nucleósido, un 98% que había recibido rituximab, un 86% que había recibido alquilación, un 39% que había recibido bendamustina y un 20% que había recibido ofatumumab. En el periodo basal, el 39% de los pacientes se encontraba en etapa Rai IV; el 45% presentaba tumores voluminosos (≥ 5 cm); el 35% había sufrido pérdida parcial del cromosoma 17 y el 31% había sufrido pérdida parcial del cromosoma 11.

La ORR fue evaluada por el investigador según los criterios del Taller Internacional sobre LLC de 2008. Las respuestas a IMBRUVICA™ para los 51 pacientes a una duración mediana del seguimiento de 16 meses aparecen en la Tabla 6.

El IRC siguió evaluando los datos de eficacia según los criterios del Taller Internacional de LLC, lo que demostró una ORR de 65% (IC del 95%: 50%, 78%), todas respuestas parciales. La DOR osciló entre 4 y 24+ meses. No se alcanzó la mediana de la DOR.

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto de fase 3 de IMBRUVICA™ frente a ofatumumab (PCYC1112CA) en pacientes con LLC/LLCP. Se asignó aleatoriamente a los pacientes (n = 391) 1:1 para recibir IMBRUVICA™ 420 mg diarios hasta la progresión de la enfermedad o presencia de toxicidad inaceptable, u ofatumumab hasta 12 dosis (300/2.000 mg).

Se pasó a 57 pacientes asignados aleatoriamente a ofatumumab después de la progresión para que recibieran IMBRUVICA™. La edad mediana fue de 67 años (un rango de 30 a 88 años de edad); el 68% eran hombres y el 90% eran caucásicos. Todos los pacientes presentaron un estado de rendimiento ECOG en el periodo basal de 0 o 1. El tiempo mediano desde el diagnóstico fue de 91 meses, y la mediana de la cantidad de tratamientos previos fue de 2 (rango de 1 a 13 tratamientos).

En el periodo basal, el 58% de los pacientes presentó al menos un tumor ≥ 5 cm. El 32% de los pacientes presentó pérdida parcial del cromosoma 17 y el 31% presentó pérdida parcial del cromosoma 11.

La supervivencia libre de progresión (PFS), como la evalúa el IRC según los criterios del Taller Internacional de LLC, indicó una reducción con importancia estadística del 78% en el riesgo de muerte o progresión para pacientes tratados con IMBRUVICA™. El análisis de supervivencia global (OS) demostró una reducción de importancia estadística del 57% en el riesgo de muerte para pacientes tratados con IMBRUVICA™. Los resultados de eficacia clave del estudio PCYC1112CA se resumen en la Tabla 7.

La eficacia fue similar en todos los subgrupos examinados, incluso en pacientes con o sin pérdida parcial del cromosoma 17, un factor de estratificación previamente especificado.

Terapia combinada: La seguridad y eficacia de IMBRUVICA™ en pacientes previamente tratados para la CLL/SLL se evaluaron en un estudio aleatorio, multicéntrico, doble ciego, de Fase 3 con IMBRUVICA™ en combinación con BR frente a placebo + BR (Estudio CLL3001). Los pacientes (n=578) fueron asignados aleatoriamente en proporción 1:1 a recibir bien sea IMBRUVICA™ 420 mg al día o placebo en combinación con BR hasta el avance de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Todos los pacientes recibieron BR máximo seis ciclos de 28 días. La bendamustina se dio en dosis de 70 mg/m2 en infusión IV durante 30 minutos en el ciclo 1, días 2 y 3, y en los ciclos 2-6, días 1 y 2, hasta por 6 ciclos. El rituximab se administró en dosis de 375 mg/m2 en el primer ciclo, día 1, y 500 mg/m2 en los ciclos 2 a 6, en el día 1. Noventa pacientes asignados aleatoriamente a placebo + BR se cambiaron a recibir IMBRUVICA™ después del avance confirmado IRC. La mediana de la edad fue de 64 años (intervalo 31-86 años), 66% eran varones y 91% eran de raza blanca. Todos los pacientes tenían un estado de desempeño ECOG en condiciones iniciales de 0 o 1. La mediana del tiempo desde el diagnóstico era de 5,9 años y la mediana del número de tratamientos previos era de 2 (intervalo de 1 a 11 tratamientos). En condiciones iniciales 56% de los pacientes tenía por lo menos un tumor >5 cm, 26% tenía supr11q.

La supervivencia libre de avance (SLA), evaluado por IRC según los criterios de IWCLL indicó una reducción estadísticamente significativa del 80% del riesgo de muerte o avance de la enfermedad. Los resultados de eficacia del estudio CLL3001 se muestran en la Tabla 8.

CONTRAINDICACIONES: IMBRUVICA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su fórmula.

EMBARAZO, LACTANCIA Y FERTILIDAD:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados de IMBRUVICA™ en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en animales, la administración de IMBRUVICA™ en mujeres embarazadas puede causar daño fetal.

IMBRUVICA™ no debe utilizarse durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas mientras consuman IMBRUVICA™. Las que empleen métodos hormonales anticonceptivos deben sumar un método de barrera. Las mujeres deben evitar embarazarse mientras consuman IMBRUVICA™ y durante hasta 1 mes después de haber finalizado el tratamiento. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este, se la debe informar sobre el daño potencial al feto. Se desconoce el periodo de espera después del tratamiento con IMBRUVICA™ necesario para que sea seguro quedar embarazada.

Se debe advertir a los hombres que no procreen o donen esperma mientras reciban IMBRUVICA™ y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (véase Datos no clínicos/fertilidad).

Se estudiaron los efectos de ibrutinib sobre el desarrollo embriofetal en ratas preñadas a las que se les administraron dosis orales del medicamento de 10, 40 y 80 mg/kg/día. Ibrutinib en dosis de 80 mg/kg/día (aproximadamente 14 veces la AUC dIbrutinib y 9,5 veces la AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con pacientes a una dosis diaria de 560 mg) se asoció con un incremento en los abortos posimplante y en las malformaciones viscerales (corazón y vasos sanguíneos principales). Ibrutinib en dosis de ≥ 40 mg/kg/día (aproximadamente ≥ 5,6 veces la AUC dIbrutinib y 4,0 veces la AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con pacientes a una dosis diaria de 560 mg) se asoció con una disminución en el peso fetal.

Ibrutinib también se administró de forma oral a conejas preñadas durante el periodo de la organogénesis en dosis orales de 5, 15 y 45 mg/kg/día. Ibrutinib en una dosis de 15 mg/kg/día o mayor se asoció con malformaciones esqueléticas (esternebras fusionadas), y Ibrutinib en una dosis de 45 mg/kg/día se asoció con un incremento en los abortos posimplante. Ibrutinib causó malformaciones en conejos con una dosis de 15 mg/kg/día (aproximadamente 2,0 veces la exposición [AUC] en pacientes con LCM a los que se les administraron 560 mg diarios de ibrutinib y 2,8 veces la exposición en pacientes con LLC a los que se les administró una dosis de 420 mg por día).

Lactancia: No se conoce si Ibrutinib o sus metabolitos se excretan por la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan por la leche humana, y dado el potencial de reacciones adversas graves en infantes lactantes a IMBRUVICA™, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con IMBRUVICA™.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y MANEJAR MAQUINARIA: Se han informado fatiga, mareos y astenia en algunos pacientes que reciben IMBRUVICA™. Esto se debe tener en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son acontecimientos adversos que se han considerado razonablemente asociados, en cuanto a su causa, con el consumo de ibrutinib, con base en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con Ibrutinib en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento, y es posible que no reflejen los índices observados en la práctica clínica.

Reacciones adversas de estudios integrados en pacientes con enfermedades malignas de las células B: Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA™ en tres estudios de Fase 2 (PCYC-1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y cuatro estudios de Fase 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001 y MCL3001), que incluyeron 981 pacientes con enfermedades malignas de las células B. Los pacientes recibieron IMBRUVICA™ hasta el avance de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Las reacciones adversas más que se presentaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con IMBRUVICA™ para enfermedades malignas de las células B (≥ 20%) fueron diarrea, hemorragia (por ejemplo, equimosis), neutropenia, dolor musculoesquelético, náuseas, erupción cutánea y pirexia.

Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3/4 (≥ 5%) fueron: Neutropenia, neumonía, trombocitopenia y neutropenia febril.

Interrupción y reducción de la dosis debido a RA: De los 981 pacientes tratados con IMBRUVICA™ para enfermedades malignas de las células B, el 5% interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia condujeron a la interrupción del tratamiento incluyeron neumonía, fibrilación auricular y hemorragia.

Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de dosis se produjeron en el 5% de los pacientes.

Leucostasis: Se han observado casos aislados de leucostasis (véase Advertencias y precauciones).

Ancianos: De los 981 pacientes tratados con IMBRUVICA™, el 62% tenía 65 años o más. Las reacciones adversas de grado 3 o más de neumonía se dieron con mayor frecuencia (≥5%) en pacientes ancianos tratados con IMBRUVICA™ (13% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 7% de los pacientes <65 años de edad).

Datos de poscomercialización:

Además de las reacciones adversas informadas durante los estudios clínicos y enumeradas anteriormente, se han informado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 2). Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible realizar estimaciones confiables sobre la frecuencia ni determinar una relación causal por la exposición al medicamento. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:

Muy común ≥ 1/10 (≥ 10%)

Común ≥ 1/100 y < 1/10 (≥ 1% y < 10%)

Poco común ≥ 1/1.000 y < 1/100 (≥ 0,1% y < 1%)

Rara ≥ 1/10.000 y < 1/1.000 (≥ 0,01% y < 0,1%)

Muy rara < 1/10.000, incluidos los informes aislados (< 0,01%).

INCOMPATIBILIDADES: No corresponde.

Periodo de validez: Consulte la fecha de caducidad en el embalaje exterior.

Condiciones de conservación: Almacenar por debajo de 30°C.

Mantenga fuera de la vista y del alcance de los niños.

Instrucciones de eliminación: Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas locales.

Consulte el embalaje exterior.

Desarrollado junto con Pharmacyclics.

INTERACCIONES: Ibrutinib se metaboliza principalmente mediante el citocromo P450 enzima 3A (CYP3A).

Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas dIbrutinib: El uso simultáneo de IMBRUVICA™ y medicamentos que inhiben fuerte o moderadamente las enzimas CYP3A puede aumentar la exposición al ibrutinib y debe evitarse.

La coadministración del ketoconazol, un inhibidor fuerte de las enzimas CYP3A, en 18 sujetos sanos, incrementó la exposición de la dosis (Cmáx y AUC0último) de ibrutinib en 29 y 24 veces, respectivamente. La exposición máxima observada (AUC) al ibrutinib fue ≤ 2 veces en 37 pacientes tratados con inhibidores leves o moderados de las enzimas CYP3A, en comparación con la exposición al ibrutinib de 76 pacientes que no fueron tratados simultáneamente con ellos. La información de seguridad clínica de 66 pacientes tratados con inhibidores moderados (n = 47) o fuertes (n = 19) de las enzimas CYP3A no reveló aumentos importantes en las toxicidades. Se deben evitar los inhibidores fuertes (p. ej. ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona y cobicistat) y moderados (p. ej. voriconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarona, dronedarona) de las enzimas CYP3A. Si el beneficio supera el riesgo y se debe usar un inhibidor fuerte de las enzimas CYP3A, reduzca la dosis de IMBRUVICA™ a 140 mg o suspenda el tratamiento de forma temporal (durante 7 días o menos). Si se debe usar un inhibidor moderado de las enzimas CYP3A, reduzca el tratamiento con IMBRUVICA™ a 140 mg el tiempo que dure la administración del inhibidor. No se requiere un ajuste de la dosis en combinación con inhibidores leves. Monitoree a los pacientes de cerca para detectar signos de toxicidad y siga las instrucciones para la modificación de la dosis según se requiera. Durante el tratamiento con IMBRUVICA™, evite el consumo de toronjas y naranja amarga ya que contienen inhibidores moderados de las enzimas CYP3A (véase Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas dIbrutinib: La administración de IMBRUVICA™ con inductores fuertes de las enzimas CYP3A disminuye la concentración plasmática dIbrutinib en hasta un 90%.

Evite el uso simultáneo de inductores fuertes de las enzimas CYP3A (p.ej. carbamezapina, rifampina, fenitoína y hierba de San Juan). Considere agentes alternativos con menor inducción de las enzimas CYP3A.

Medicamentos que pueden aumentar sus concentraciones plasmáticas por acción de Ibrutinib: Los estudios in vitro han indicado que Ibrutinib es un inhibidor débil reversible de las enzimas CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 y no muestra inhibición de CYP450 dependiente del tiempo. El metabolito dihidrodiol dIbrutinib es un inhibidor débil de las enzimas CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6. Tanto Ibrutinib como el metabolito dihidrodiol son cuanto mucho inductores débiles de las isoenzimas CYP450 in vitro. Por lo tanto, es improbable que IMBRUVICA™ tenga interacciones medicamentosas clínicamente relevantes con medicamentos que puedan ser metabolizados por las enzimas CYP450.

Los estudios in vitro indican que Ibrutinib no es un sustrato de la P-gp, ni otros transportadores importantes, excepto OCT2. El metabolito dihidrodiol y otros metabolitos son sustratos de la P-gp. Ibrutinib es un inhibidor leve de la P-gp y la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP, breast cancer resistance protein). No se espera que Ibrutinib tenga interacciones medicamentosas sistémicas con sustratos de la P-gp. Sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de que Ibrutinib inhiba la P-gp intestinal y la BCRP luego de una dosis clínica. No se cuenta con datos clínicos disponibles. A fin de minimizar una posible interacción en el tracto GI, se deben tomar sustratos de la P-gp de rango clínico reducido o sustratos de la BCRP, como la digoxina o el metotrexato, al menos 6 horas antes o después de consumir IMBRUVICA™. Es posible que ibrutinib también inhiba la BCRP sistemáticamente y aumente la exposición a medicamentos que se sometan a descarga hepática mediada por BCRP, tales como rosuvastatina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Eventos relacionados con hemorragias: Se han reportado eventos hemorrágicos en pacientes tratados con IMBRUVICA®, con o sin trombocitopenia. Estos incluyen eventos hemorrágicos menores tales como contusiones, epistaxis y petequias y eventos hemorrágicos mayores, algunos mortales, incluyendo sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.

Se excluyó de la participación en los estudios de fase 2 y 3 de IMBRUVICA® a los pacientes que requerían warfarina u otros antagonistas de la vitamina K. La warfarina u otros antagonistas de la vitamina K no se deben administrar concomitantemente con IMBRUVICA®. Se debe evitar los suplementos como aceite de pescado y preparados de vitamina E.

Se observaron los efectos inhibitorios de ibrutinib en la agregación plaquetaria inducida por colágeno en un estudio in vitro de la función plaquetaria (ver sección Propiedades farmacodinámicas). El uso de IMBRUVICA® en pacientes que requieren otros anticoagulantes o medicamentos que inhiben la función plaquetaria puede incrementar el riesgo de hemorragia.

El tratamiento con IMBRUVICA® se debe suspender por lo menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de la hemorragia.

No se ha estudiado a pacientes con diátesis hemorrágica congénita.

Leucostasis: Se han reportado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400000/mcL) puede incrementar el riesgo. Se debe considerar suspender temporalmente la administración de IMBRUVICA®. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citoreducción, según esté indicado.

Infecciones: Se observaron infecciones (incluyendo sepsis, infecciones bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. Considerar la profilaxis de acuerdo con el estándar de cuidado en pacientes que están en riesgo incrementado de infecciones oportunistas. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se debe monitorizar los síntomas de los pacientes (fiebre, escalofríos, debilidad, confusión) y se debe aplicar medidas terapéuticas según esté indicado.

Citopenias: Se informaron citopenias de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con IMBRUVICA™. Monitoree mensualmente los hemogramas.

Fibrilación auricular: Se ha informado fibrilación auricular y aleteo auricular en pacientes tratados con IMBRUVICA™, en particular en pacientes con factores de riesgo cardiaco, infecciones agudas y antecedentes previos de fibrilación auricular. Monitoree a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar fibrilación auricular. Se debería evaluar clínicamente y, si se indica, someter a ECG a pacientes que desarrollen síntomas arrí™icos (p. ej. palpitaciones, mareos) o en quienes aparezca disnea. En el caso de fibrilación auricular persistente, considere los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA™ y siga las instrucciones para la modificación de la dosis.

Segundas neoplasias primarias: Se han producido otras neoplasias, con mayor frecuencia cánceres cutáneos, en pacientes tratados con IMBRUVICA™.

Síndrome de lisis tumoral: Se ha informado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA™. Los pacientes en riesgo de contraer el síndrome de lisis tumoral son los que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Monitoree a los pacientes de cerca y tome las precauciones adecuadas.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Posología: IMBRUVICA® debe administrarse por vía oral una vez al día con un vaso de agua aproximadamente a la misma hora todos los días. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua, sin abrirse, romperse ni masticarse. IMBRUVICA® no debe tomarse con jugo de toronja.

La administración de IMBRUVICA® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta que deje de ser tolerado por el paciente.

Linfoma de células del manto y linfoma de zona marginal: La dosis recomendada de IMBRUVICA® para el LCM o LZM es de 560 mg (cuatro cápsulas de 140 mg) una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o hasta que deje de ser tolerado por el paciente.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y Macroglobulinemia de Waldenström (MW): La dosis recomendada de IMBRUVICA® para el LLC/LLCP o MW es de 420 mg (tres cápsulas de 140 mg) una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o hasta que deje de ser tolerado por el paciente.

La dosis recomendada de IMBRUVICA® para el LLC/LLCP, cuando se utiliza en combinación con bendamustina y rituximab (BR) (administrada cada 28 días durante un máximo de 6 ciclos), es de 420 mg (3 cápsulas de 140mg) por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta que deje de ser tolerado por el paciente.

Si desea más información sobre BR, consulte la información de prescripción local correspondiente a BR.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD): La dosis recomendada de IMBRUVICA® para cGVHD es de 420 mg (tres cápsulas de 140 mg) una vez al día hasta la progresión de la cGVHD, recurrencia de una neoplasia maligna subyacente, o hasta que ya no sea tolerada por el paciente. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de cGVHD, IMBRUVICA® se debe discontinuar considerando la evaluación médica del paciente de forma individual.

Guía de modificación de la dosis: La modificación de la dosis es requerida para el uso concomitante con inhibidores moderados y potentes del CYP3A, ya que estos pueden incrementar la exposición a ibrutinib (ver sección Interacciones).

El tratamiento con IMBRUVICA® se debe interrumpir en el caso de aparición o empeoramiento de cualquier toxicidad no hematológica de grado ≥ 3, neutropenia de grado 3 o mayor con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4.

Una vez que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto hasta grado 1 o hasta el grado basal (recuperación), el tratamiento con IMBRUVICA® puede reiniciarse con la dosis inicial. Si reaparece la toxicidad, reducir la dosis a una cápsula (140 mg diarios). Puede considerarse una segunda reducción de la dosis a 140 mg, según sea necesario. Si estas toxicidades persisten o reaparecen después de dos reducciones de dosis, discontinuar el tratamiento con IMBRUVICA®.

A continuación, se describen las modificaciones de las dosis recomendadas:

Dosis omitidas: Si no se toma una dosis de IMBRUVICA® en el momento programado, puede tomarse lo más pronto posible el mismo día y retomar el cronograma normal al día siguiente. El paciente no debe tomar cápsulas adicionales para compensar la dosis omitida.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos (18 años de edad o menores): No se ha evaluado la eficacia y la seguridad de IMBRUVICA® en niños.

Insuficiencia renal: Ibrutinib tiene aclaramiento renal mínimo. No se han realizado estudios clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Se trató a pacientes con insuficiencia renal leve a moderada en estudios clínicos con IMBRUVICA®. No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina mayor a 30 mL/min). Se debe mantener la hidratación y monitorear los niveles de creatinina sérica periódicamente. No existe información en pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio de insuficiencia hepática, los datos mostraron un incremento de la exposición a ibrutinib (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la dosis recomendada es 280 mg diarios (dos cápsulas). Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), la dosis recomendada es 140 mg diarios (una cápsula). Monitorear a los pacientes para detectar signos de toxicidad por IMBRUVICA® y siga las instrucciones para la modificación de la dosis según sea necesaria. No se recomienda administrar IMBRUVICA® a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C).

SOBREDOSIS:

Síntomas y signos: La información sobre los efectos de la sobredosis de IMBRUVICA™ es limitada. En el estudio de fase 1 en el que los pacientes recibieron hasta 12,5 mg/kg/día (1.400 mg/día), no se alcanzó una dosis máxima tolerada. En un estudio separado, un paciente saludable que recibió una dosis de 1.680 mg experimentó aumentos reversibles de las enzimas hepáticas de grado 4 [aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)]. No existe ningún antídoto específico para IMBRUVICA™. Los pacientes que hayan ingerido una dosis mayor a la recomendada deben controlarse de cerca y recibir tratamiento complementario.

DATOS NO CLÍNICOS: Los siguientes eventos adversos se observaron en estudios de hasta 13 semanas de duración en ratas y perros. Ibrutinib indujo efectos gastrointestinales (materia fecal blanda/diarrea o inflamación) en ratas en dosis equivalentes a la humana (HED, human equivalent doses) ≥ 16 mg/kg/día y en perros en HED ≥ 32 mg/kg/día. También se indujeron efectos sobre el tejido linfoide (disminución linfoide) en HED ≥ 28 mg/kg/día en ratas y ≥ 32 mg/kg/día en perros. En las ratas, se observó atrofia moderada de las células acinares pancreáticas en HED ≥ 6 mg/kg/día. Se observó una leve reducción del hueso cortical y trabecular en ratas a las que se les administró HED ≥ 16 mg/kg/día durante 13 semanas. Todos los hallazgos notables en ratas y perros fueron revertidos parcial o totalmente luego de periodos de recuperación de entre 6 y 13 semanas.

Carcinogénesis y mutagénesis: No se han realizado estudios de carcinogénesis con ibrutinib.

Ibrutinib no tiene propiedades genotóxicas cuando se lo prueba en bacterias, en células de mamíferos o en ratones.

Fertilidad: No se observaron efectos en las capacidades de fertilización o reproducción en ratas machos o hembras con la administración de la dosis máxima de 100 mg/kg/día (HED de 16 mg/kg/día).

PRESENTACIÓN: Las cápsulas de IMBRUVICA™ vienen en un frasco blanco de polietileno de alta densidad con cierre a prueba de niños. Cada frasco de polietileno de alta densidad con cierre de polipropileno contiene 90 o 120 cápsulas duras (Reg. San.INVIMA 2015M-0016221).

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