COMPOSICIÓN: Cada TABLETA recubierta contiene imipramina Clorhidrato 10 mg.

INDICACIONES: Antidepresivo.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: La imipramina tiene varias propiedades farmacológicas, como propiedad alfa-adrenolítica, antihistamínica, anticolinérgica, e inhibidor del receptor 5HT. Sin embargo, se cree que la actividad terapéutica principal se basa en su capacidad de inhibir la recaptación neuronal de la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT). La imipramina inhibe la recaptación de la NA y de la 5-HT en la misma proporción, por lo que se conoce como un inhibidor de la recaptación “mixto”.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: Imipramina clorhidrato se absorbe rápido y casi por completo en el tracto gastrointestinal. La comida no afecta su absorción ni tampoco su biodisponibilidad. Durante su primer paso por el hígado, la imipramina administrada por vía oral se convierte parcialmente en desmetilimipramina, metabolito que también presenta actividad antidepresiva. Tras la administración oral de 50 mg tres veces al día durante 10 días, las concentraciones plasmáticas estacionarias de la imipramina y la desmetilimipramina fueron de 33 a 85ng/mL y 43 a 109ng/mL, respectivamente (media de valores). Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es del 86% aproximadamente. Las concentraciones de imipramina en el líquido cefalorraquídeo y en el plasma están muy relacionadas. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 21L/kg del peso. La imipramina y su metabolito desmetilimipramina pasan a leche materna en concentraciones similares a las del plasma. Metabolismo: La imipramina se metaboliza ampliamente en el hígado. En principio, la imipramina se N-desmetila a la forma de N-desmetilimipramina (desipramina) (metabolito activo), mediante CYP3A4, CYP2C19, y CYP1A2. La imipramina y desipramina sufren hidroxilación, catalizada por CYP2D6 a la forma de 2-hidroximipramina (metabolito activo) y 2-hidroxidesipramina (metabolito activo). Las dos vías metabólicas están bajo control genético. Eliminación: La imipramina se elimina de la sangre con una semivida media de 19 horas. Alrededor de 80% se excreta en orina y alrededor de 20% en las heces, principalmente en forma de metabolitos inactivos. La excreción urinaria de la imipramina inalterada y del metabolito activo desmetilimipramina es de alrededor de 5 y 6%, respectivamente. Sólo se excretan pequeñas cantidades en las heces.

CONTRAINDICACIONES: Glaucoma, retención urinaria, embarazo, niños.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas son generalmente leves y pasajeras, y suelen desaparecer con la continuación del tratamiento o con una reducción de la dosis. No siempre tienen correlación con los niveles plasmáticos del fármaco o la dosis. Es a menudo difícil distinguir ciertas reacciones adversas de aquellos síntomas propios de la depresión como fatiga, trastornos del sueño, agitación, ansiedad, estreñimiento y sequedad de boca. Si ocurren reacciones psiquiátricas o neurológicas graves, se deberá suspender el tratamiento con imipramina. Los pacientes de edad avanzada son particularmente sensibles a los efectos anticolinérgicos, neurológicos, psiquiátricos o cardiovasculares. Su capacidad para metabolizar y eliminar sustancias puede estar reducida, lo que conlleva un riesgo de aumento de concentraciones plasmáticas a dosis terapéuticas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas están clasificadas por frecuencias, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Muy raras: Caries dentales. Trastornos de la Sangre y Sistema linfático: Muy raras: leucopenia, agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Muy raras: Reacciones anafilácticas. Trastornos endocrinos: Muy raras: Secreción inadecuada de la hormona antidiurética Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Aumento de peso. Frecuentes: Anorexia. Muy raras: Aumento de azúcar en sangre, disminución de azúcar en sangre, disminución de peso. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Inquietud, confusión, delirio, alucinaciones, ansiedad, agitación, manía, hipomanía, alteraciones de la libido, trastornos del sueño, desorientación. Raras: Trastornos psiquiátricos. Muy raras: Agresión. No conocida: Comportamiento y pensamientos suicidas. Trastornos del Sistema Nervioso: Muy frecuentes: Temblor. Frecuentes: Vértigo, cefaleas, somnolencia, parestesias. Raras: Convulsiones. Muy raras: Mioclonías, trastornos extrapiramidales, ataxia, discinesias, cambios en EEG. Trastornos oculares: Frecuentes: Visión borrosa, trastornos de la acomodación visual, disminución del lagrimeo. Muy raras: Midriasis, glaucoma. Trastornos del oído y del laberinto: Muy raras: Tinnitus. Trastornos cardiacos: Muy frecuentes: Taquicardia sinusales, cambios en el ECG (p.ej. cambios en ST y T) Frecuentes: Arritmias, palpitaciones, trastornos de la conducción (p.ej. ensanchamiento del complejo QRS, cambios en PQ, bloqueo de rama) Muy raras: Insuficiencia cardiaca, prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, Torsade de Pointes. Trastornos vasculares: Muy frecuentes: Sofocos, hipotensión ortostática. Muy raras: Púrpura, petequias, vasoespasmos, aumento de la presión arterial. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: Alveolitis alérgica (con o sin eosinofilia).

Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Sequedad de boca, estreñimiento. Frecuentes: Náuseas, vómitos. Muy raras: Íleo paralítico, estomatitis, trastornos abdominales, úlceras en la lengua. No conocida: Disgeusia.

Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: Cambios en la función hepática. Muy raras: Hepatitis con o sin ictericia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes: Hiperhidrosis. Frecuentes: Dermatitis alérgica, erupción, urticaria. Muy raras Prurito, reacciones de fotosensibilidad, alopecia, hiperpigmentación en la piel. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: Problemas de micción. Muy raras: Retención urinaria. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Muy raras: Ginecomastia, galactorrea. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga. Muy raras: Astenia, edema (local o generalizado), pirexia, muerte súbita.

INTERACCIONES:

Inhibidores de la MAO: No administrar imipramina al menos durante dos semanas después de haber interrumpido el tratamiento con inhibidores de la MAO (existe el riesgo de la aparición de síntomas graves como la crisis hipertensiva, hiperpirexia, convulsiones, mioclono, delirio o coma). Se tomarán las mismas precauciones al administrar un inhibidor de la MAO tras el tratamiento previo con imipramina. En ambos casos, el tratamiento con imipramina o un inhibidor de la MAO deberán iniciarse con dosis reducidas, aumentando gradualmente la dosis y vigilando sus efectos. Existe evidencia que sugiere que imipramina puede administrarse, después de un corto periodo de 24 horas, tras el uso de un inhibidor de la MAO-A reversible como la moclobemida, pero es necesario observar el periodo de blanqueo de dos semanas si se va a administrar un inhibidor de la MAO-A después del tratamiento con imipramina. Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS): Los ISRS, tales como fluoxetina, paroxetina, sertralina o citalopram, son potentes inhibidores de CYP2D6. La fluvoxamina es un potente inhibidor de CYP1A2 y un inhibidor moderado de CYP2D6. Por tanto, la coadministración de ISRS e imipramina puede ocasionar un aumento de exposición y una acumulación de imipramina y desipramina. La co-medicación puede conducir a efectos aditivos sobre el sistema serotoninérgico. La fluoxetina y fluvoxamina puede también aumentar la concentración en plasma de imipramina, con los correspondientes efectos adversos. Por tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de imipramina. Otros agentes serotoninérgicos: La co-medicación puede conducir a efectos aditivos en el sistema serotoninérgico. El síndrome serotoninérgico posiblemente puede ocurrir cuando la imipramina se administra con comedicación serotoninérgica, tal como ISRS, ISRNs, antidepresivos tricíclicos o litio. Depresores del SNC: Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar el efecto del alcohol y otras sustancias depresoras centrales (p. ej. barbitúricos, benzodiacepinas, o anestésicos generales). Neurolépticos: La co-medicación puede resultar en un incremento de los niveles plasmáticos de los antidepresivos tricíclicos, una disminución del umbral convulsivo, y convulsiones. El uso concomitante con tioridazina puede causar arritmias cardiacas graves. Bloqueantes neuronales adrenérgicos: Imipramina puede disminuir o anular los efectos antihipertensivos de la guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina y alfametildopa. En aquellos pacientes que requieren co-medicación para la hipertensión, deberá recurrirse a medicamentos con un mecanismo de acción diferente (p.ej. vasodilitadores o betabloqueantes). Antifúngicos orales, terbinafina: La coadministración de imipramina con Terbinafina, un potente inhibidor de CYP2D6, puede producir un aumento de la exposición y acumulación de imipramina y desipramina. Por tanto, pueden ser necesarios ajustes de la dosis de imipramina cuando se coadministra con Terbinafina. Anticoagulantes: Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar el efecto anticoagulante de los fármacos tipo cumarina debido a su inhibición del metabolismo hepático. Por lo tanto es aconsejable una cuidadosa monitorización de la protrombina plasmática. Agentes anticolinérgicos: Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar el efecto de estos fármacos (p.e. fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, antihistamínicos, atropina, biperideno) en el ojo, sistema nervioso central, intestino y vejiga. Fármacos simpaticomiméticos: Imipramina puede potenciar el efecto cardiovascular de la adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, y fenilefrina (p.e. anestésicos locales). Quinidina: No se deberán utilizar antidepresivos tricíclicos en combinación con agentes antiarrítmicos del tipo de la quinidina. Inductores de las enzimas hepáticas: Los fármacos que activan el sistema de la enzima hepática mono-oxigenasa (p.e. barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, nicotina, y anticonceptivos orales) pueden acelerar el metabolismo y disminuir las concentraciones plasmáticas de la imipramina, dando como resultado una reducción de su efecto antidepresivo. Los niveles plasmáticos de la fenitoína y carbamazepina pueden aumentar, con los consiguientes efectos adversos. Puede ser necesario ajustar la dosis de estos fármacos. Cimetidina, metilfenidato: Estos fármacos aumentan las concentraciones plasmáticas de los antidepresivos tricíclicos, por lo tanto la dosificación de las mismas debe ser reducida. Estrógenos: Hay indicios que demuestran que los estrógenos pueden, paradójicamente, reducir los efectos de imipramina a la vez que pueden causar toxicidad debida a imipramina. Fármacos que inducen una prolongación del intervalo QTc: Se puede producir una prolongación del intervalo QTc y “Torsade de Pointes” con la administración conjunta de imipramina con fármacos que tienen el potencial de prolongar el intervalo QTc (p.e.: tioridazina, cisaprida, cotrimoxazol). Bloqueantes del canal del calcio: Verapamilo, diltiazem pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imipramina por interferencia del metabolismo de la imipramina. Betabloqueantes: Labetalol y propranol aumentan la concentración plasmática de imipramina.

PRECAUCIONES: Adminístrese con precaución en pacientes con desórdenes cardiacos, epilépticos y antecedentes de ingestión y/o concomitante con inhibidores de la MAO. Riesgo de suicidio: El riesgo de suicidio es una característica inherente de la depresión grave y puede persistir hasta que se observe una remisión notoria. Los pacientes que padecen trastornos depresivos, ya sean adultos o niños, pueden presentar un empeoramiento de la depresión o de la suicidada y otros síntomas psiquiátricos, independientemente de que estén o no tomando antidepresivos. Los antidepresivos aumentaron el riesgo de ideas y comportamiento suicidas (suicida) en estudios a corto plazo en niños, adolescentes y adultos jóvenes menores de 25 años con trastornos depresivos y otras afecciones psiquiátricas. Todos los pacientes tratados con imipramina en cualquier indicación deben ser objeto de una estrecha vigilancia para detectar un empeoramiento clínico, tendencias suicidas y otros síntomas psiquiátricos, particularmente durante la fase inicial del tratamiento y cada vez que se modifique la dosis. En estos pacientes debe considerarse la modificación del régimen terapéutico y posiblemente la retirada del medicamento, sobre todo si tales alteraciones son graves, de inicio brusco y no formaban parte de los síntomas iniciales. Se debe alertar a las familias y a los cuidadores de los adultos y niños tratados con antidepresivos en indicaciones psiquiátricas y de otro tipo sobre la necesidad de vigilar la aparición de otros síntomas psiquiátricos y de ideación suicida, y que notifiquen de inmediato tales síntomas a los médicos. Para reducir el riesgo de sobredosis, se recetará el menor número de tableta de imipramina que permita el tratamiento adecuado del paciente. Otros efectos psiquiátricos: Algunos pacientes con crisis de angustia experimentan una ansiedad más pronunciada al inicio del tratamiento con antidepresivos tricíclicos. Este paradójico aumento inicial de la ansiedad es más pronunciado durante los primeros días de tratamiento y en general remite a las dos semanas. Ocasionalmente, se ha observado una activación de la psicosis en aquellos pacientes esquizofrénicos que reciben antidepresivos tricíclicos. Asimismo, se han descrito episodios maníacos o hipomaníacos durante fases depresivas en pacientes con trastorno bipolar afectivo en tratamiento con un antidepresivo tricíclico. En estos casos, podría ser necesario reducir la dosis de imipramina o suspender el tratamiento y administrar un fármaco antipsicótico. Una vez que se haya resuelto el episodio, el tratamiento puede reanudarse con una dosis baja de imipramina. En pacientes predispuestos y geriátricos, los antidepresivos tricíclicos pueden provocar psicosis (delirios) inducida por fármacos, particularmente de noche. Estas desaparecen a los pocos días de suspender el medicamento. Trastornos cardíacos y vasculares: Imipramina debe administrarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, particularmente en aquellos con insuficiencia cardiovascular, trastornos de la conducción (bloqueo auriculoventricular de grado I o II) o arritmias. Se recomienda controlar la función cardiaca así como realizar un ECG en estos pacientes y los en los pacientes de edad avanzada. Han aparecido casos aislados de prolongación del intervalo QTc y muy raramente, casos de taquicardia ventricular y de muerte súbita a dosis muy superiores a las terapéuticas de imipramina que han sucedido sobre todo en sobredosis, pero también, en algunas notificaciones de co-medicación que por sí mismas, pueden provocar la prolongación del intervalo QTc (p. ej. tioridazina). Antes de empezar el tratamiento con imipramina se recomienda controlar la presión arterial, ya que los pacientes con hipotensión ortostática o circulación inestable pueden experimentar un descenso de la presión arterial.

Síndrome serotoninérgico: Debido al riesgo de toxicidad serotoninérgica, es aconsejable seguir las dosis recomendadas y cualquier aumento de la dosis debería realizarse con precaución si se administra junto con otros agentes serotoninérgicos. El síndrome serotoninérgico, con síntomas tales como la hiperpirexia, mioclonías, agitación, convulsiones, delirio y coma, posiblemente puede ocurrir cuando se administra la imipramina concomitantemente con medicación serotoninérgica, tal como los inhibidores de la recaptación selectiva de la serotonina (ISRSs), serotonina e inhibidores de la recaptación de la noradrenalina (ISRNs), antidepresivos tricíclicos o litio.

Convulsiones: Dado que los antidepresivos tricíclicos bajan el umbral convulsivo, Imipramina debe usarse con extrema precaución en pacientes epilépticos o con otros factores de predisposición, como lesiones cerebrales de diversa etiología, la coadministración de neurolépticos, la interrupción del consumo de bebidas alcohólicas o de medicamentos con propiedades anticonvulsivas (p. ej., benzodiacepinas). Como la aparición de convulsiones parece depender de la dosis, no debe superarse la dosis diaria total recomendada de imipramina. Como ocurre con otros antidepresivos tricíclicos afines, si imipramina se administra junto con un tratamiento electroconvulsivo debe preverse una supervisión estricta.

Efectos anticolinérgicos: Por sus propiedades anticolinérgicas, imipramina debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de hipertensión intraocular, glaucoma de ángulo cerrado o retención urinaria (p. ej. debido a enfermedades prostáticas). La disminución del lagrimeo y la acumulación de secreciones mucosas causadas por las propiedades anticolinérgicas de los antidepresivos tricíclicos pueden provocar lesiones del epitelio corneal en pacientes que llevan lentes de contacto.

DOSIFICACIÓN:

Depresión: Se recomienda emplear la dosis más baja posible en ancianos y adolescentes. Asimismo, debe utilizarse la dosis más baja posible en los pacientes ambulatorios, en comparación con los pacientes hospitalizados, debido a que estos últimos, pueden estar bajo supervisión estricta. Siempre debe iniciarse la dosis más baja posible e incrementarse gradualmente, observándose la respuesta clínica y cualquier evidencia de intolerancia en los pacientes. Luego de la remisión, puede requerirse terapia de mantenimiento, a la dosis más baja, que permita mantener la remisión. Adultos: Hospitalizados: Inicialmente, 100 mg/día en dosis divididas, que pueden incrementarse a 200 mg/día, si se requiere. Si no se observa respuesta luego de dos semanas, la dosis pueda aumentarse hasta 250-300 mg/día. Ambulatorios: Inicialmente, 75 mg/día, que pueden incrementarse hasta 150 mg/día. No se recomiendan dosis superiores a 200 mg/día. La dosis de mantenimiento es de 50-150 mg/día. Adolescentes y ancianos: Inicialmente, 30-40 mg/día. Generalmente, no es necesario exceder la dosis hasta 100 mg/día.

SOBREDOSIFICACIÓN: Los signos y síntomas de la sobredosis con imipramina son similares a aquellos observados con otros antidepresivos tricíclicos. Las principales complicaciones constituyen las anormalidades cardíacas y los trastornos neurológicos. En los niños la ingesta accidental de cualquier cantidad debe ser considerada como grave y potencialmente fatal. Signos y síntomas: Los síntomas por lo general aparecen a las 4 horas de la administración y alcanzan la máxima gravedad a las 24 horas. Debido a la absorción retardada (aumento del efecto anticolinérgico debido a la sobredosificación), larga semivida, y reciclaje enterohepático del fármaco, el paciente puede estar en peligro durante 4 a 6 días. Pueden presentarse los siguientes síntomas: Sistema Nervioso Central: mareo, estupor, coma, ataxia, inquietud, agitación, hiperreflexia, rigidez muscular y movimientos coreoatetoides, convulsiones, síndrome serotoninérgico. Sistema Cardiovascular: Hipotensión, taquicardia, arritmias, trastornos de la conducción, en casos muy raros paro cardíaco. Pueden también ocurrir depresión respiratoria, cianosis, vómitos, fiebre, midriasis, sudoración, y oliguria o anuria. En casos aislados, se ha notificado en casos de sobredosis prolongación del intervalo QTc, Torsade de Pointes y muerte. Tratamiento: No hay un antídoto específico, y el tratamiento es esencialmente sintomático y de soporte. Cualquier persona bajo sospecha de haber ingerido una sobredosis de imipramina particularmente si es un niño, debe ser hospitalizada y mantenida bajo estrecha vigilancia por lo menos durante 72 horas. Realizar un lavado gástrico e inducir el vómito lo más pronto posible si el paciente está consciente. Si no lo está, se asegurará la respiración mediante la intubación endotraqueal antes de comenzar el lavado y no se provocará el vómito. Estas medidas se recomiendan hasta las 12 horas o incluso más que siguen a la sobredosis, dado que el efecto anticolinérgico del fármaco puede retrasar el vaciado gástrico. La administración de carbón activado puede contribuir a reducir la absorción del fármaco. El tratamiento de los síntomas se basa en los métodos modernos de cuidado intensivo, con el control continuo de la función cardiaca, los gases hemáticos y los electrolitos, teniendo en cuenta la posible necesidad de medidas de emergencia como terapéutica anticonvulsiva, respiración artificial, implante de un marcapasos temporal, expansor de plasma, administración de dopamina o dobutamina mediante goteo intravenoso y reanimación. En caso de sobredosis de imipramina no es recomendable el empleo de fisostigmina ya que podría producirse bradicardia grave, asistolia y convulsiones. La hemodiálisis o la diálisis peritoneal son ineficaces debido a las bajas concentraciones plasmáticas de imipramina.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por 20 tabletas recubiertas, 2 blíster por 10 tabletas recubiertas cada uno. Caja plegadiza por 100 tabletas recubiertas, 10 blíster por 10 tabletas recubiertas cada uno. Reg. San. INVIMA 2012M-0012924.

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Mantener a una temperatura inferior a 30 °C en un lugar protegido de la humedad.