COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Tabletas recubiertas con película de color amarillo, redondas, biconvexas, ranuradas, con marcación y que contienen 50 mg de azatioprina en cada tableta

Cada TABLETA contiene:
50 mg del principio activo azatioprina
Excipiente(s) con efecto conocido

Cada TABLETA de 50 mg contiene:
74 mg de lactosa monohidrato
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Datos clínicos: IMURAN se utiliza como antimetabolito inmunosupresor, ya sea solo o, con mayor frecuencia, en combinación con otros agentes (generalmente corticosteroides) y procedimientos que influyen en la respuesta inmunitaria. El efecto terapéutico puede ser evidente sólo después de semanas o meses y puede incluir un efecto ahorrador de esteroides, reduciendo así la toxicidad asociada con dosis altas y uso prolongado de corticosteroides.

IMURAN, en combinación con corticosteroides y/u otros agentes y procedimientos inmunosupresores, está indicada para mejorar la supervivencia de los trasplantes de órganos, como los trasplantes renales, cardíacos y hepáticos. También reduce los requerimientos de corticosteroides de los receptores de trasplantes renales.

IMURAN está indicado para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave (EII) (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) en pacientes en los que se requiere tratamiento con corticosteroides, en pacientes que no pueden tolerar eltratamiento con corticosteroides o en pacientes cuya enfermedad sea resistente a otra terapia estándar de primera línea.

IMURAN, administrado solo o más habitualmente en combinación con corticosteroides y/u otros medicamentos y procedimientos, se ha utilizado con beneficio clínico (que puede incluir la reducción de la dosis o la interrupción de los corticosteroides) en una proporción de pacientes que padecen lo siguiente:

• artritis reumatoide severa;

• lupus eritematoso sistémico;

• dermatomiositis y polimiositis;

• hepatitis crónica activa autoinmune;

• pénfigo vulgar;

• poliarteritis nudosa;

• anemia hemolítica autoinmune;

• púrpura trombocitopénica idiopática refractaria crónica

• esclerosis múltiple remitente recurrente.

IMURAN está indicado en los procesos anteriormente mencionados cuando el paciente no responda a los corticosteroides solos, cuando la dosis de corticosteroides necesaria produzca efectos adversos graves o cuando los corticosteroides estén contraindicados, de manera que no figure solamente para la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, sino para todas (exceptuando trasplantes).

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Datos farmacéuticos:

Lista de excipientes: Lactosa, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, ácido esteárico, estearato de magnesio, agua purificada.

Recubierta: Hipromelosa, macrogol 400, agua purificada.

Incompatibilidades: Ninguna conocida.

Periodo de validez: 5 años.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores.

Código ATC: L04AX01.

La azatioprina es un derivado imidazol de la 6-mercaptopurina (6-MP). Se descompone rápidamente in vivo en 6-MP y un resto metilnitroimidazol. El 6-MP atraviesa fácilmente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en varios tioanálogos de purina, que incluyen el principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La tasa de conversión varía de una persona a otra. Los nucleótidos no atraviesan las membranas celulares y, por lo tanto, no circulan en los fluidos corporales. Independientemente de si se administra directamente o se deriva in vivo de la azatioprina, el 6-MP se elimina principalmente como el metabolito oxidado inactivo ácido tiurico. Esta oxidación es provocada por la xantina oxidasa, una enzima que es inhibida por el alopurinol. La actividad del resto de metilnitroimidazol no se ha definido claramente. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina en comparación con la de 6-MP. Las determinaciones de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o 6-MP no tienen valor pronóstico en cuanto a la eficacia o toxicidad de estos compuestos.

Si bien quedan por dilucidar los modos de acción precisos, algunos mecanismos sugeridos incluyen:

1. La liberación de 6-MP que actúa como un antimetabolito de purina.

2. El posible bloqueo de los grupos SH por alquilación.

3. La inhibición de muchas vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, evitando así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.

4. Daño al ácido desoxirribonucleico (ADN) por incorporación de tioanálogos de purina.

Debido a estos mecanismos, el efecto terapéutico de IMURAN puede ser evidente sólo después de varias semanas o meses de tratamiento.

IMURAN parece absorberse bien en el tracto gastrointestinal superior.

Los estudios en ratones con 35S-azatioprina no mostraron una concentración inusualmente grande en ningún tejido en particular, pero se encontró muy poco 35S en el cerebro.

Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-mercaptopurina no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o la toxicidad de IMURAN.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La azatioprina se absorbe bien tras la administración oral. Aunque no existen estudios sobre el efecto de los alimentos con azatioprina, se han realizado estudios farmacocinéticos con 6-mercaptopurina que son relevantes para la azatioprina. La biodisponibilidad relativa media de la 6-mercaptopurina fue aproximadamente un 27% menor después de la administración con alimentos y leche en comparación con un ayuno nocturno. La 6-mercaptopurina no es estable en la leche debido a la presencia de xantina oxidasa (30% de degradación en 30 minutos) (ver sección Posología y forma de administración). La azatioprina se puede tomar con alimentos o con el estómago vacío, pero los pacientes deben estandarizar el método de administración. La dosis no debe tomarse con leche o productos lácteos (ver sección Posología y forma de administración).

Después de la administración oral de [35S]-azatioprina, la radiactividad plasmática máxima ocurre a las 1-2 horas y decae con una vida media de 4-6 horas. Esta no es una estimación de la vida media de la azatioprina en sí, sino que refleja la eliminación del plasma de la azatioprina y los metabolitos del fármaco que contienen [35S]. Como consecuencia del rápido y extenso metabolismo de la azatioprina, sólo una fracción de la radiactividad medida en el plasma está compuesta de fármaco no metabolizado. Los estudios en los que se ha determinado la concentración plasmática de azatioprina y 6-mercaptopurina tras la administración intravenosa de azatioprina han estimado que la T½ plasmática media para azatioprina está en el rango de 6-28 minutos y la T½ plasmática media durante 6-mercaptopurina en el intervalo de 38-114 minutos después de la administración intravenosa del fármaco.

La azatioprina se excreta principalmente como ácido úrico 6-tiourico en la orina. El 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol también se ha detectado en la orina como un producto excretor menor. Esto indicaría que, en lugar de que la azatioprina se escinda exclusivamente por ataque nucleofílico en la posición 5 del anillo de nitroimidazol para generar 6-mercaptopurina y 1-metil-4-nitro-5-(S-glutatiónil) imidazol. Una pequeña proporción del fármaco se puede escindir entre el átomo de S y el anillo de purina. Solo una pequeña cantidad de la dosis de azatioprina administrada se excreta sin metabolizar en la orina.

Biotransformación:

Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT): La actividad de TPMT está inversamente relacionada con la concentración de nucleótidos de tioguanina derivada de 6-mercaptopurina de glóbulos rojos, con concentraciones más altas de nucleótidos de tioguanina que resultan en mayores reducciones en los recuentos de glóbulos blancos y neutrófilos. Los individuos con deficiencia de TPMT desarrollan concentraciones de nucleótidos de tioguanina citotóxicas muy altas.

Las pruebas genotípicas pueden determinar el patrón alélico de un paciente. Actualmente, 3 alelos –TPMT * 2, TPMT * 3A y TPMT * 3C– representan aproximadamente el 95% de los individuos con niveles reducidos de actividad de TPMT. Aproximadamente el 0,3% (1: 300) de los pacientes tienen dos alelos no funcionales (homocigotos deficientes) del gen TPMT y tienen poca o ninguna actividad enzimática detectable. Aproximadamente el 10% de los pacientes tienen un alelo no funcional de TPMT (heterocigoto) que conduce a una actividad de TPMT baja o intermedia y el 90% de los individuos tienen una actividad de TPMT normal con dos alelos funcionales. También puede haber un grupo de aproximadamente el 2% que tenga una actividad de TPMT muy alta. Las pruebas fenotípicas determinan el nivel de nucleótidos de tiopurina o actividad de TPMT en los glóbulos rojos y también pueden ser informativas (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Poblaciones especiales de pacientes:

Población pediátrica - Niños con sobrepeso: En un estudio clínico de EE. UU., 18 niños (de 3 a 14 años) se dividieron de manera uniforme en dos grupos; ya sea una relación peso/altura por encima o por debajo del percentil 75. Cada niño estaba en tratamiento de mantenimiento con 6-mercaptopurina y la dosis se calculó en función de su superficie corporal. El AUC (0-00) medio de la 6-mercaptopurina en el grupo por encima del percentil 75 fue 2,4 veces menor que el del grupo por debajo del percentil 75. Por tanto, los niños que se considera que tienen sobrepeso pueden necesitar dosis de azatioprina en el extremo superior del rango de dosis y se recomienda una estrecha monitorización de la respuesta al tratamiento (ver sección Posología y forma de administración).

Pacientes con insuficiencia renal: Los estudios con azatioprina no han mostrado diferencias en la farmacocinética de la 6-mercaptopurina en pacientes urémicos en comparación con pacientes con trasplante renal. Dado que se sabe poco sobre los metabolitos activos de la azatioprina en la insuficiencia renal, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección Posología y forma de administración).

La azatioprina y/o sus metabolitos se eliminan por hemodiálisis, con aproximadamente el 45% de los metabolitos radiactivos eliminados durante la diálisis de 8 horas.

Pacientes con insuficiencia hepática: Se realizó un estudio con azatioprina en tres grupos de pacientes con trasplante renal: aquellos sin enfermedad hepática, aquellos con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y aquellos con insuficiencia hepática y cirrosis. El estudio demostró que la exposición a 6- mercaptopurina fue 1,6 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y 6 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis, en comparación con pacientes sin enfermedad hepática. Por tanto, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección Posología y forma de administración).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a la azatioprina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

La hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina debe alertar al prescriptor sobre una probable hipersensibilidad a la azatioprina.

Embarazo.

Lactancia.

Pacientes con artritis que hayan recibido agentes alquilantes.

Insuficiencia hepática severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad, Embarazo y lactancia:

Fertilidad: Se desconoce el efecto específico de la terapia con azatioprina sobre la fertilidad humana.

Embarazo: Se ha demostrado que se produce una transmisión sustancial transplacentaria y transamniótica de azatioprina y sus metabolitos de la madre al feto.

No se debe administrar azatioprina a pacientes que estén embarazadas o que puedan quedar embarazadas en un futuro próximo sin una evaluación cuidadosa del riesgo versus beneficio.

La evidencia de la teratogenicidad de la azatioprina en el hombre es ambigua. Al igual que con toda la quimioterapia citotóxica, se deben recomendar las precauciones anticonceptivas adecuadas cuando cualquiera de los miembros de la pareja esté recibiendo azatioprina.

Mutagenicidad: Se han demostrado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en linfocitos de la descendencia de pacientes tratados con IMURAN. Excepto en casos extremadamente raros, no se ha observado ninguna evidencia física manifiesta de anomalía en la descendencia de los pacientes tratados con IMURAN. Se ha demostrado que la azatioprina y la luz ultravioleta de onda larga tienen un efecto clastogénico sinérgico en pacientes tratados con azatioprina para una variedad de trastornos (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Ha habido informes de nacimiento prematuro y bajo peso al nacer después de la exposición materna a azatioprina, particularmente en combinación con corticosteroides. También ha habido informes de abortos espontáneos después de la exposición materna o paterna.

Se han notificado casos de leucopenia y/o trombocitopenia en una proporción de recién nacidos cuyas madres tomaron azatioprina durante el embarazo. Se recomienda un cuidado especial en el control hematológico durante el embarazo.

Lactancia: Se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y la leche materna de mujeres que reciben tratamiento con azatioprina. Los datos disponibles han demostrado que los niveles excretados en la leche materna son bajos. A partir de los limitados datos disponibles, se considera que el riesgo para los recién nacidos / lactantes es poco probable, pero no puede excluirse.

Se recomienda que las mujeres que reciben azatioprina eviten la lactancia materna a menos que los beneficios superen los riesgos potenciales.

Si se toma la decisión de lactar, debido a que la 6-mercaptopurina es un fuerte inmunosupresor, el lactante amamantado debe ser monitoreado de cerca para detectar signos de inmunosupresión, leucopenia, trombocitopenia, hepatotoxicidad, pancreatitis u otros síntomas de exposición a la 6-mercaptopurina.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No hay datos sobre el efecto de la azatioprina sobre la capacidad de conducción o la capacidad para manejar maquinaria. No se puede predecir un efecto perjudicial sobre estas actividades a partir de la farmacología de la azatioprina.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Para este producto no existe documentación clínica moderna que pueda utilizarse como soporte para determinar la frecuencia de efectos indeseables. Los efectos indeseables pueden variar en su incidencia dependiendo de la indicación.

Las reacciones adversas más importantes incluyen depresión de la médula ósea, expresada con mayor frecuencia como leucopenia, trombocitopenia o anemia; infecciones virales, fúngicas y bacterianas; lesión hepática potencialmente mortal; hipersensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Lista tabulada de reacciones adversas:

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de frecuencia:

Muy frecuentes: ≥ 1/10

Frecuentes: ≥ 1/100 y < 1/10

Poco frecuentes: ≥ 1/1000 y < 1/100

Raras: ≥ 1/10.000 y < 1/1000

Muy raras: < 1/10.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Infecciones e infestaciones: Los pacientes que reciben azatioprina sola o en combinación con otros inmunosupresores, en particular corticosteroides, han mostrado una mayor susceptibilidad a infecciones víricas, fúngicas y bacterianas, incluidas infecciones graves o atípicas, y reactivación con VZV, hepatitis B y otros agentes infecciosos (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): El riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin y otras neoplasias malignas, en particular cánceres de piel (melanoma y no melanomas), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ, aumenta en pacientes que reciben inmunosupresores, particularmente en los receptores de trasplantes que reciben un tratamiento agresivo y dicha terapia debe mantenerse en los niveles efectivos más bajos. El mayor riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin en pacientes con artritis reumatoide inmunosuprimida en comparación con la población general parece estar relacionado, al menos en parte, con la enfermedad en sí.

Ha habido informes raros de leucemia mieloide aguda y mielodisplasia (algunos en asociación con anomalías cromosómicas).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

La azatioprina puede estar asociada con una depresión de la función de la médula ósea relacionada con la dosis, generalmente reversible, que se expresa con mayor frecuencia como leucopenia, pero también a veces como anemia y trombocitopenia y raramente como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Éstos ocurren particularmente en pacientes predispuestos a la mielotoxicidad, como aquellos con deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática, y en pacientes que no logran reducir la dosis de azatioprina cuando reciben terapia concomitante con alopurinol.

Se han producido aumentos reversibles relacionados con la dosis en el volumen corpuscular medio y el contenido de hemoglobina de los glóbulos rojos en asociación con el tratamiento con azatioprina. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, pero la anemia megaloblástica grave y la hipoplasia eritroide son raras.

Trastornos del sistema inmunológico: Ocasionalmente, se han descrito varios síndromes clínicos diferentes, que parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad, después de la administración de tabletas e inyecciones de azatioprina. Las características clínicas incluyen malestar general, mareos, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, escalofríos, exantema, erupción cutánea, eritema nodoso, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (ver Trastornos hepatobiliares).

En muchos casos, la reexposición ha confirmado una asociación con azatioprina.

La retirada inmediata de azatioprina y la instauración de soporte circulatorio cuando fue apropiado han conducido a la recuperación en la mayoría de los casos.

Otra patología subyacente marcada ha contribuido a las muy raras muertes notificadas.

Después de una reacción de hipersensibilidad a las tabletas y la inyección de azatioprina, se debe considerar cuidadosamente la necesidad de una administración continuada de forma individual.

Trastornos gastrointestinales: Algunos pacientes experimentan náuseas cuando se les administra azatioprina por primera vez. Con la administración oral, las náuseas parecen aliviarse administrando las tabletas después de las comidas. Sin embargo, la administración de tabletas de azatioprina después de las comidas puede reducir la absorción oral, por lo que se debe considerar la monitorización de la eficacia terapéutica después de la administración de esta forma (ver secciones Posología y forma de administración, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas).

Se han descrito complicaciones graves, como colitis, diverticulitis y perforación intestinal, en receptores de trasplantes que reciben terapia inmunosupresora. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida y los corticosteroides en dosis altas pueden estar implicados. En pacientes tratados con azatioprina por enfermedad inflamatoria intestinal se han notificado casos de diarrea grave que reaparece tras la reexposición. Al tratar a estos pacientes, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que la exacerbación de los síntomas esté relacionada con el medicamento.

Se ha informado de pancreatitis en un pequeño porcentaje de pacientes en terapia con azatioprina, particularmente en pacientes con trasplante renal y aquellos diagnosticados con enfermedad inflamatoria intestinal. Existen dificultades para relacionar la pancreatitis con la administración de un fármaco en particular, aunque la reexposición ha confirmado una asociación con azatioprina en ocasiones.

Trastornos hepatobiliares: En ocasiones se han notificado casos de colestasis y deterioro de la función hepática en asociación con el tratamiento con azatioprina y, por lo general, son reversibles al suspender el tratamiento. Esto puede estar asociado con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (ver Trastornos del sistema inmunológico).

Se ha descrito un daño hepático raro, pero potencialmente mortal, asociado con la administración crónica de azatioprina, principalmente en pacientes trasplantados. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad venooclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos, la abstinencia de azatioprina ha resultado en una mejora temporal o permanente de la histología y los síntomas del hígado.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: La caída del cabello se ha descrito en varias ocasiones en pacientes que reciben azatioprina y otros agentes inmunosupresores. En muchos casos, la afección se resolvió espontáneamente a pesar de continuar con la terapia.

Población pediátrica: Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los niños sean los mismos que en los adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento después de la autorización. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Si presenta cualquier tipo de evento adverso con el uso de este producto, consulte a su médico tratante y repórtelo a: farmacovigilancia@aspenlatam.com

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Alimentos, leche y productos lácteos: La administración de azatioprina con alimentos puede disminuir ligeramente la exposición sistémica, pero es poco probable que esto tenga importancia clínica (ver sección Reacciones adversas). Por lo tanto, la azatioprina se puede tomar con alimentos o con el estómago vacío, pero los pacientes deben estandarizar el método de administración. La dosis no debe tomarse con leche o productos lácteos, ya que contienen xantina oxidasa, una enzima que metaboliza la 6-mercaptopurina y, por tanto, podría dar lugar a concentraciones plasmáticas reducidas de 6-mercaptopurina (ver secciones Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).

Vacunas: La actividad inmunosupresora de la azatioprina podría resultar en una respuesta atípica y potencialmente perjudicial a las vacunas vivas. Por tanto, se recomienda que los pacientes no reciban vacunas vivas hasta al menos 3 meses después del final de su tratamiento con azatioprina (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Es probable que haya una respuesta disminuida a las vacunas inactivadas y se ha observado una respuesta de este tipo a la vacuna contra la hepatitis B entre los pacientes tratados con una combinación de azatioprina y corticosteroides.

Un pequeño estudio clínico ha indicado que las dosis terapéuticas estándar de azatioprina no afectan negativamente la respuesta a la vacuna antineumocócica polivalente, según se evalúa sobre la base de la concentración media de anticuerpos específicos anticapsulares.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre azatioprina:

Ribavirina: La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo que conduce a una menor producción de nucleótidos activos de 6-tioguanina. Se ha notificado mielosupresión grave tras la administración concomitante de azatioprina y ribavirina; por lo tanto, no se recomienda la coadministración (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo y sección Propiedades farmacocinéticas).

Agentes citostáticos/mielosupresores (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo): Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante de agentes citostáticos o medicamentos que puedan tener un efecto mielosupresor, como la penicilamina. Existen informes clínicos contradictorios de interacciones, que dan lugar a anomalías hematológicas graves, entre azatioprina y cotrimoxazol.

Ha habido informes de casos que sugieren que pueden desarrollarse anomalías hematológicas debido a la administración concomitante de azatioprina e inhibidores de la ECA.

Se ha sugerido que la cimetidina y la indometacina pueden tener efectos mielosupresores que pueden potenciarse con la administración concomitante de azatioprina.

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa: La actividad de la xantina oxidasa es inhibida por alopurinol, oxipurinol y tiopurinol, lo que da como resultado una conversión reducida del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tiurico biológicamente inactivo.

Cuando se administra alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol concomitantemente con 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de 6-mercaptopurina y azatioprina debe reducirse al 25% de la dosis original (ver sección Posología y forma de administración).

Según datos no clínicos, otros inhibidores de la xantina oxidasa, como el febuxostat, pueden prolongar la actividad de la azatioprina, lo que posiblemente produzca una mayor supresión de la médula ósea. No se recomienda la administración concomitante, ya que los datos son insuficientes para determinar una reducción adecuada de la dosis de azatioprina.

Aminosalicilato: Existe evidencia in vitro e in vivo de que los derivados de aminosalicilato (por ejemplo, olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT. Por lo tanto, puede ser necesario considerar dosis más bajas de azatioprina cuando se administran concomitantemente con derivados de aminosalicilato (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Metotrexato: El metotrexato (20 mg/m2 por vía oral) aumentó el AUC de 6-mercaptopurina en aproximadamente un 31% y el metotrexato (2 o 5 g/m2 por vía intravenosa) aumentó el AUC de 6-mercaptopurina en un 69 y 93%, respectivamente. Por lo tanto, cuando se administra azatioprina concomitantemente con metotrexato en dosis altas, la dosis debe ajustarse para mantener un recuento adecuado de glóbulos blancos.

Infliximab: Se ha observado una interacción entre azatioprina e infliximab. Los pacientes que recibieron azatioprina en curso experimentaron aumentos transitorios en los niveles de 6-TGN (nucleótido de 6-tioguanina, un metabolito activo de la azatioprina) y una disminución en el recuento medio de leucocitos en las primeras semanas después de la infusión de infliximab, que volvieron a los niveles anteriores después de 3 meses.

Agentes bloqueantes neuromusculares: Existe evidencia clínica de que la azatioprina antagoniza el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes. Los datos experimentales confirman que la azatioprina revierte el bloqueo neuromuscular producido por los agentes no despolarizantes (como la tubocurarina) y muestran que la azatioprina potencia el bloqueo neuromuscular producido por los agentes despolarizantes, como la succinilcolina (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Existe una variación considerable en la potencia de esta interacción.

Efecto de la azatioprina sobre otros medicamentos:

Anticoagulantes: Se ha informado de inhibición del efecto anticoagulante de warfarina y acenocumarol cuando se administran concomitantemente con azatioprina; por lo tanto, pueden ser necesarias dosis más altas del anticoagulante. Se recomienda que las pruebas de coagulación se controlen de cerca cuando se administren anticoagulantes al mismo tiempo que azatioprina.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO:

Datos preclínicos sobre seguridad:

Mutagenicidad: Se encontró que la azatioprina es mutagénica en varios ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo.

Carcinogenicidad: Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de azatioprina mostraron una mayor incidencia de linfosarcomas, así como tumores epiteliales y carcinomas en ratones y ratas, respectivamente, a dosis de hasta 2 veces la dosis terapéutica humana y a dosis más bajas en ratones inmunodeprimidos.

Toxicología reproductiva: Los estudios en ratas, ratones y conejos preñados que utilizaron azatioprina en dosis de 5 a 15 mg/kg de peso corporal/día durante el periodo de organogénesis han mostrado diversos grados de anomalías fetales. La teratogenicidad fue evidente en conejos a 10 mg/kg de peso corporal/día.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales de empleo: La inmunización con una vacuna de organismos vivos tiene el potencial de causar infección en huéspedes inmunodeprimidos. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes no reciban vacunas con organismos vivos hasta al menos 3 meses después del final de su tratamiento con azatioprina (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda la coadministración de ribavirina y azatioprina. La ribavirina puede reducir la eficacia y aumentar la toxicidad de la azatioprina (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Monitoreo:Existen peligros potenciales en el uso de azatioprina. Solo se debe prescribir si se puede controlar adecuadamente al paciente para detectar efectos tóxicos durante la duración del tratamiento.

Se debe tener especial cuidado para controlar la respuesta hematológica y reducir la dosis de mantenimiento al mínimo requerido para la respuesta clínica.

Se sugiere que, durante las primeras ocho semanas de terapia, se deben realizar hemogramas completos, incluidas las plaquetas, semanalmente o con mayor frecuencia si se utilizan dosis altas o si hay un trastorno renal y/o hepático grave. La frecuencia del recuento sanguíneo puede reducirse más tarde en la terapia, pero se sugiere que los recuentos sanguíneos completos se repitan mensualmente, o al menos a intervalos de no más de tres meses.

Ante los primeros signos de una disminución anormal de los recuentos sanguíneos, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente, ya que los leucocitos y las plaquetas pueden continuar disminuyendo después de interrumpir el tratamiento.

Se debe indicar a los pacientes que reciben azatioprina que informen de inmediato cualquier evidencia de infección, hematomas o hemorragias inesperados u otras manifestaciones de depresión de la médula ósea. La supresión de la médula ósea es reversible si la azatioprina se retira lo suficientemente temprano.

La azatioprina es hepatotóxica y las pruebas de función hepática deben controlarse de forma rutinaria durante el tratamiento. Puede ser aconsejable un control más frecuente en aquellos con enfermedad hepática preexistente o que reciben otra terapia potencialmente hepatotóxica. Se debe indicar al paciente que interrumpa inmediatamente la azatioprina si se manifiesta ictericia.

Tiopurina metiltransferasa (TPMT): Hay personas con una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) que pueden ser inusualmente sensibles al efecto mielosupresor de la azatioprina y propensas a desarrollar una depresión rápida de la médula ósea después del inicio del tratamiento con azatioprina. Este problema podría verse agravado por la coadministración con medicamentos que inhiben la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha informado una posible asociación entre la actividad disminuida de TPMT y leucemias secundarias y mielodisplasia en individuos que reciben 6 - mercaptopurina (el metabolito activo de azatioprina) en combinación con otros citotóxicos (ver sección Reacciones adversas). Algunos laboratorios ofrecen pruebas para la deficiencia de TPMT, aunque estas pruebas no se ha demostrado que identifique a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por lo tanto, sigue siendo necesaria una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos. Puede ser necesario reducir la dosis de azatioprina cuando este agente se combina con otros medicamentos cuya toxicidad primaria o secundaria es mielosupresión (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Hipersensibilidad: A los pacientes con sospecha de haber presentado previamente una reacción de hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina no se les debe recomendar el uso de su profármaco azatioprina, y viceversa, a menos que el paciente haya sido confirmado como hipersensible al fármaco culpable con pruebas alergológicas y haya resultado negativo para el otro.

Pacientes con variante NUDT15: Los pacientes con el gen NUDT15 mutado heredado tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por azatioprina, como leucopenia y alopecia tempranas, debido a las dosis convencionales de terapia con tiopurina. Por lo general, requieren una reducción de la dosis, particularmente aquellos que son homocigotos de la variante NUDT15 (ver Posología y forma de administración). La frecuencia de NUDT15 c.415C> T tiene una variabilidad étnica de aproximadamente el 10% en los asiáticos orientales, el 4% en los hispanos, el 0,2% en los europeos y el 0% en los africanos. En cualquier caso, es necesario un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos.

Insuficiencia renal y/o hepática: Se recomienda precaución durante la administración de azatioprina en pacientes con insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial en estos pacientes y se debe monitorear cuidadosamente la respuesta hematológica (ver sección Posología y forma de administración y sección Propiedades farmacocinéticas).

Síndrome de Lesch-Nyhan: La evidencia limitada sugiere que la azatioprina no es beneficiosa para pacientes con deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por lo tanto, dado el metabolismo anormal en estos pacientes, no es prudente recomendar que estos pacientes reciban azatioprina.

Agentes bloqueantes neuromusculares: Es necesario tener especial cuidado cuando se administra azatioprina concomitantemente con agentes bloqueadores neuromusculares como atracurio, rocuronio, cisatracurio o suxametonio (también conocido como succinilcolina) (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los anestesiólogos deben comprobar si a sus pacientes se les administra azatioprina antes de la cirugía.

Mutagenicidad: Se han demostrado anomalías cromosómicas en pacientes masculinos y femeninos tratados con azatioprina. Es difícil evaluar el papel de la azatioprina en el desarrollo de estas anomalías.

Se han demostrado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en linfocitos de la descendencia de pacientes tratados con azatioprina. Excepto en casos extremadamente raros, no se ha observado ninguna evidencia física manifiesta de anomalía en la descendencia de los pacientes tratados con azatioprina (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Se ha demostrado que la azatioprina y la luz ultravioleta de onda larga tienen un efecto clastogénico sinérgico en pacientes tratados con azatioprina para una variedad de trastornos.

Carcinogenicidad (ver sección Reacciones adversas): Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluida la azatioprina, tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otras neoplasias malignas, en particular cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ. El aumento del riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha informado que la interrupción de la inmunosupresión puede proporcionar una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.

Por lo tanto, un régimen de tratamiento que contenga múltiples inmunosupresores (incluidas las tiopurinas) debe usarse con precaución, ya que esto podría conducir a trastornos linfoproliferativos, algunos con muertes reportadas. Una combinación de múltiples inmunosupresores, administrada concomitantemente, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (VEB).

Los pacientes que reciben múltiples agentes inmunosupresores pueden tener riesgo de sobreinmunosupresión, por lo tanto, dicha terapia debe mantenerse en el nivel efectivo más bajo.

Como es habitual en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y ultravioleta, y los pacientes deben usar ropa protectora y un protector solar con un factor de protección alto.

Se han recibido informes de linfoma hepatoesplénico de células T cuando se usa azatioprina sola o en combinación con agentes anti-TNF u otros inmunosupresores. Aunque la mayoría de los casos notificados ocurrieron en la población con EII, también se han notificado casos fuera de esta población (ver sección Reacciones adversas).

Síndrome de activación de macrófagos: El síndrome de activación de macrófagos (MAS) es un trastorno conocido y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con enfermedades autoinmunes, en particular con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), y podría haber una mayor susceptibilidad a desarrollar la enfermedad con el uso de azatioprina. Si se produce o se sospecha MAS, la evaluación y el tratamiento deben iniciarse lo antes posible, y debe suspenderse el tratamiento con azatioprina. Los médicos deben estar atentos a los síntomas de infección como el VEB y el citomegalovirus (CMV), ya que se conocen como desencadenantes del MAS.

Infección por el virus de la varicela zóster (consulte la Sección Reacciones adversas): La infección por el virus de la varicela zóster (VZV; varicela y herpes zóster) puede agravarse durante la administración de inmunosupresores.

Se debe tener precaución especialmente con respecto a lo siguiente: Antes de iniciar la administración de inmunosupresores, el prescriptor debe verificar si el paciente tiene antecedentes de VZV. Las pruebas serológicas pueden ser útiles para determinar la exposición previa. Los pacientes que no tengan antecedentes de exposición deben evitar el contacto con personas con varicela o herpes zóster. Si el paciente está expuesto al VZV, se debe tener especial cuidado para evitar que los pacientes desarrollen varicela o herpes zoster, y se puede considerar la inmunización pasiva con inmunoglobulina contra varicela-zoster (VZIG).

Si el paciente está infectado con VZV, se deben tomar las medidas adecuadas, que pueden incluir terapia antiviral y cuidados de apoyo.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva, una infección oportunista causada por el virus JC, en pacientes que reciben azatioprina con otros agentes inmunosupresores. La terapia inmunosupresora debe suspenderse ante el primer signo o síntoma que sugiera LMP y debe realizarse una evaluación adecuada para establecer un diagnóstico (ver sección Reacciones adversas.

Hepatitis B (ver sección Reacciones adversas): Los portadores de hepatitis B (definidos como pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] durante más de seis meses), o los pacientes con infección por VHB previa documentada, que reciben inmunosupresores tienen riesgo de reactivación de la replicación del VHB, con aumentos asintomáticos en el ADN del VHB en suero y niveles ALT. Se pueden considerar las pautas locales que incluyen la terapia profiláctica con agentes anti-VHB orales.

Agentes neuromusculares: Es necesario tener especial cuidado cuando se administra azatioprina concomitantemente con agentes de acción neuromuscular como tubocurarina o succinilcolina. También puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por agentes despolarizantes como la succinilcolina (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe advertir a los pacientes que informen a su anestesiólogo sobre su tratamiento con azatioprina antes de la cirugía.

Lactosa: Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactosa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración:

Posología: Cuando la vía oral no es práctica, la inyección de azatioprina puede administrarse por vía intravenosa solamente, sin embargo, esta vía debe suspenderse tan pronto como la terapia oral pueda tolerarse una vez más.

Se debe consultar la literatura médica especializada para obtener orientación sobre la experiencia clínica en condiciones particulares.

Poblaciones:

Adultos:

Trasplantes: Dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, se puede administrar una dosis de hasta 5 mg/kg de peso corporal/día por vía oral o intravenosa el primer día de terapia.

La dosis de mantenimiento debe oscilar entre 1 y 4 mg/kg de peso corporal / día y debe ajustarse de acuerdo con los requisitos clínicos y la tolerancia hematológica.

La evidencia indica que la terapia con azatioprina debe mantenerse indefinidamente, incluso si solo se necesitan dosis bajas, debido al riesgo de rechazo del injerto.

Esclerosis múltiple: La dosis recomendada para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante es de 2 a 3 mg/kg de peso corporal/día. Es posible que se requiera una duración del tratamiento superior a un año para establecer la eficacia. El control de la progresión de la enfermedad puede no ser evidente hasta después de dos años de terapia.

Otras indicaciones: En general, la dosis inicial es de 1 a 3 mg/kg de peso corporal / día y debe ajustarse, dentro de estos límites, en función de la respuesta clínica (que puede no ser evidente durante semanas o meses) y la tolerancia hematológica.

Cuando la respuesta terapéutica es evidente, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de mantenimiento al nivel más bajo compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si no ocurre mejoría en la condición del paciente dentro de los tres meses, se debe considerar la posibilidad de suspender la azatioprina. Sin embargo, para los pacientes con IBD, se debe considerar una duración del tratamiento de al menos doce meses y es posible que la respuesta al tratamiento no sea clínicamente evidente hasta después de tres o cuatro meses de tratamiento.

La dosis de mantenimiento requerida puede oscilar entre menos de 1 mg/kg de peso corporal / día y 3 mg/kg de peso corporal/día, dependiendo de la condición clínica que se esté tratando y la respuesta individual del paciente, incluida la tolerancia hematológica.

Población pediátrica:

Trasplantes: La posología en niños es la misma que en adultos (ver sección Posología y forma de administración Adultos - Trasplantes).

Esclerosis múltiple: La esclerosis múltiple no es una enfermedad comúnmente diagnosticada en niños. No se recomienda el uso de azatioprina.

Otras indicaciones: La posología en niños es la misma que en adultos (ver sección Posología y forma de administración - Adultos - Otras indicaciones).

Niños con sobrepeso: Los niños que se considera que tienen sobrepeso pueden requerir dosis en el extremo superior del rango de dosis y, por lo tanto, se recomienda una estrecha vigilancia de la respuesta al tratamiento (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes de edad avanzada: Existe una experiencia limitada sobre la administración de azatioprina a pacientes de edad avanzada. Aunque los datos disponibles no proporcionan evidencia de que la incidencia de efectos secundarios entre los pacientes de edad avanzada sea mayor que la de otros pacientes tratados con azatioprina, es aconsejable controlar la función renal y hepática y considerar la reducción de la dosis si hay insuficiencia (ver sección Posología y forma de administración).

Insuficiencia renal: Dado que la farmacocinética de la azatioprina no se ha estudiado formalmente en la insuficiencia renal, no se pueden dar recomendaciones de dosis específicas. Dado que la función renal alterada puede resultar en una eliminación más lenta de azatioprina y sus metabolitos, se debe considerar la posibilidad de reducir las dosis iniciales en pacientes con función renal alterada. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar efectos adversos relacionados con la dosis (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo y sección Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: Dado que la farmacocinética de la azatioprina no se ha estudiado formalmente en la insuficiencia hepática, no se pueden dar recomendaciones de dosis específicas. Dado que la función hepática alterada puede resultar en una eliminación reducida de azatioprina y sus metabolitos, se debe considerar la posibilidad de reducir las dosis iniciales en pacientes con función hepática alterada. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar efectos adversos relacionados con la dosis (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo y sección Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con deficiencia de TPMT: Los pacientes con poca o ninguna actividad de la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) heredada tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por azatioprina debido a las dosis convencionales de azatioprina y generalmente requieren una reducción sustancial de la dosis. No se ha establecido la dosis inicial óptima para pacientes con deficiencia de homocigotos (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo y sección Propiedades farmacocinéticas).

La mayoría de los pacientes con deficiencia de TPMT heterocigoto pueden tolerar las dosis recomendadas de azatioprina, pero algunos pueden requerir una reducción de la dosis. Se encuentran disponibles pruebas genotípicas y fenotípicas de TPMT (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo y sección Propiedades farmacocinéticas).

Interacciones con otros medicamentos: Cuando se administran de forma concomitante inhibidores de la xantina oxidasa, como alopurinol y azatioprina, es esencial que solo se administre el 25% de la dosis habitual de azatioprina, ya que el alopurinol reduce la tasa de catabolismo de la azatioprina (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Pacientes con variante NUDT15: Los pacientes con el gen NUDT15 mutado heredado tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por azatioprina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Particularmente aquellos que son homocigotos variantes NUDT15 (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se pueden considerar las pruebas genotípicas de las variantes de NUDT15 antes de iniciar la terapia con azatioprina. En cualquier caso, es necesario un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos.

Método de administración:

Para uso oral: La azatioprina se puede tomar con alimentos o con el estómago vacío, pero los pacientes deben estandarizar el método de administración. Algunos pacientes experimentan náuseas cuando se les administra azatioprina por primera vez. Con la administración oral, las náuseas parecen aliviarse administrando las tabletas después de las comidas. Sin embargo, la administración de tabletas de azatioprina después de las comidas puede reducir la absorción oral, por lo que se debe considerar la monitorización de la eficacia terapéutica después de la administración de esta forma (ver sección Reacciones adversas).

La dosis no debe tomarse con leche o productos lácteos (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). La azatioprina debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la leche o los productos lácteos (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

Signos y síntomas: Infección inexplicable, ulceración de la garganta, hematomas y sangrado son los principales signos de sobredosis de azatioprina y son el resultado de la depresión de la médula ósea, que puede ser máxima después de 9 a 14 días. Es más probable que estos signos se manifiesten después de una sobredosis crónica que después de una sola sobredosis aguda. Se ha informado de un paciente que ingirió una sola sobredosis de 7,5 g de azatioprina. Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosis fueron náuseas, vómitos y diarrea, seguidos de leucopenia leve y anomalías leves en la función hepática. La recuperación fue sin incidentes.

Tratamiento: Como no existe un antídoto específico, los hemogramas deben controlarse de cerca y deben instituirse medidas de apoyo generales, junto con una transfusión de sangre adecuada, si es necesario. Las medidas activas (como el uso de carbón activado) pueden no ser efectivas en caso de sobredosis de azatioprina, a menos que el procedimiento se pueda realizar dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión.

El tratamiento adicional debe ser el clínicamente indicado o recomendado por el centro nacional de intoxicaciones, cuando esté disponible.

Se desconoce el valor de la diálisis en pacientes que han tomado una sobredosis de azatioprina, aunque la azatioprina es parcialmente dializable.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase:

Caja en blíster por 100 tabletas.

Titular de la autorización de comercialización

Aspen Labs S.A. de C.V.

México Estado de México

Fecha de revisión del texto

Abril de 2021.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación: Conservar por debajo de 30 ºC. Proteger de la luz.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones:

Manejo cuidadoso: Los profesionales de la salud que manipulen las tabletas no recubiertas de IMURAN deben seguir las pautas para el manejo de medicamentos citotóxicos de acuerdo con las recomendaciones y/o normativas locales vigentes.

Siempre que el recubrimiento de la película esté intacto, no existe ningún riesgo al manipular las tabletas recubiertas de IMURAN.

Las tabletas recubiertas de IMURAN no deben dividirse y, siempre que la película de recubrimiento esté intacta, no se requieren precauciones adicionales al manipularlos.

Disposición: Las tabletas recubiertas de IMURAN deben eliminarse de forma adecuada a los requisitos normativos locales vigentes para la destrucción de sustancias peligrosas.