COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA contiene 200 mg de etravirina.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico y código ATC:

Grupo farmacoterapéutico: NNRTI (inhibidor no-nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTI). Código ATC: J05AG04

Mecanismo de acción: La etravirina es un INNTI del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). La etravirina se une directamente a la transcriptasa reversa (RT) y bloquea las actividades de la polimerasa de ADN dependiente de ARN y de ADN ocasionando unir al menos de dos formas conformacionales distintas. Dentro de una forma de unión dada, la flexibilidad torsional de la etravirina le permite tener acceso a diversas variantes de conformación, a la vez que el diseño compacto de la etravirina le permite un grado significativo de reposición y reorientación (translación y rotación) en el sitio de unión. La etavirina no inhibe las ADN polimerasas alfa, beta y gamma humanas.

Actividad antiviral in vitro: La etravirina muestra actividad contra cepas de laboratorio y aislados clínicos de tipo nativo del VIH-1 en líneas de células T infectadas de forma aguda, células mononucleares de sangre periférica humana y macrófagos/monocitos humanos con medias de valores de EC50 que oscilan entre 0,9 y 5,5 nM (es decir, de 0,4 a 2,4 ng/mL).

La etravirina demuestra una actividad antiviral in vitro contra un amplio rango de aislados primarios de VIH-1 del grupo M (subtipos A, B, C, D, E, F, G) y del grupo O con valores de EC50 que oscilan entre 0,7 y 21,7 nM. Estos valores de EC50 están bastante por debajo del rango de concentración de toxicidad celular del 50% del rango de concentración de toxicidad celular de 15 a >100 µM.

El valor EC50 de la etravirina para el VIH-1 aumenta en un factor de media de 5,8 en presencia de plasma humano.

No se observa antagonismo entre la etravirina y los antirretrovirales estudiados. La etravirina muestra actividad antiviral aditiva en combinación con los IP amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir y saquinavir; los IN[t]TI zalcitabina, didanosina, stavudina, abacavir y tenofovir; los ITIAN efavirenz, delavirdina y nevirapina y el inhibidor de la fusión enfuvirtida, inhibidor de la integrasa raltegravir, y maravicoc, antagonista del CCR5. La etravirina muestra actividad antiviral aditiva y sinérgica en combinación con los INNTI emtricitabina, lamivudina y zidovudina.

Resistencia: En un panel de 65 cepas de VIH-1 con una única sustitución de aminoácidos en la posición RT asociada con la resistencia a INNTI, incluyendo las que se encuentran con mayor frecuencia, K103N y Y181C, la etravirina muestra una potente actividad antiviral contra 56 de estas cepas. Las sustituciones de los aminoácidos, que llevaron a la más alta resistencia a la etravirina en el cultivo celular son Y181I (cambio de 13 veces en el valor de EC50) y Y181V (cambio de 17 veces en el valor de EC50). La actividad antiviral de la etravirina en el cultivo celular contra 24 cepas de VIH-1 con múltiples sustituciones de aminoácidos asociadas con la resistencia a IN[t]TI o a IP es comparable a la que se observa contra el VIH-1 de tipo nativo.

La selección in vitro de las cepas resistentes a la etravirina que se originan del VIH-1 de tipo nativo de diferentes orígenes y subtipos así como del VIH-1 resistente a INNTI se llevó a cabo con un inóculo viral alto y bajo. Con un inóculo viral alto, la aparición de cepas resistentes de VIH-1 de tipo nativo fue retrasada o evitada a unas concentraciones de 40 nM o 200 nM. Otro tanto se observó con las cepas resistentes que albergaban las mutaciones únicas K103N y Y181C asociadas a la resistencia a INNTI. Cualquiera que sea el diseño experimental y la cepa original de VIH-1, el desarrollo de la resistencia contra la etravirina suele requerir múltiples mutaciones el RT de las cuales las siguientes se observaron con mayor frecuencia: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C y M230I.

En los estudios de Fase III DUET-1 y DUET-2, las mutaciones que se desarrollaron más frecuentemente en los pacientes con fallo virológico con el régimen basado en INTELENCE® fueron V179F, V179I, Y181C y Y181I, las cuales suelen aparecer en el trasfondo de otras múltiples mutaciones asociadas a la resistencia a INNTI (RAM). En todos los estudios llevados a cabo con INTELENCE® en pacientes con infección por VIH-1, las siguientes mutaciones aparecieron con más frecuencia: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C y H221Y.

Resistencia cruzada: Se observó una resistencia cruzada limitada entre etravirina y efavirenz in vitro en 3 de las 65 cepas mutantes de VIH-1 dirigidas al sitio que contiene una mutación asociada con la resistencia a INNTI. Para las otras cepas, las posiciones de los aminoácidos asociados con una disminución de la susceptibilidad a la etravirina y al efavirenz fueron diferentes. La etravirina retiene un valor de EC50 < 10 nM contra 83% de 6171 aislados clínicos resistentes a delavirdina, efavirenz o nevirapina. No se recomienda el tratamiento con delavirdina, efavirenz o nevirapina después del fallo virológico de un régimen basado en etravirina.

Experiencia clínica:

Pacientes adultos con experiencia de tratamiento: La evidencia de la eficacia de INTELENCE® se basa en los análisis de los datos de 48 semanas de 2 estudios aleatorios, doble ciegos, placebo-controlados, de Fase III actualmente en curso llamados DUET-1 y DUET-2. Estos estudios tuvieron un diseño idéntico y la eficacia de INTELENCE® observada en cada uno de ellos fue similar. Los resultados que se muestran a continuación son datos agrupados de los dos estudios.

Se reclutaron pacientes con infección por VIH-1 con experiencia de tratamiento que tenían >5000 copias/mL de ARN del VIH-1 en el plasma y 1 o más mutaciones asociadas con la resistencia a INNTI en el momento del tamizaje o por un análisis de genotipaje previo (es decir, resistencia archivada). Estos pacientes también tenían 3 o más de las siguientes mutaciones primarias de IPI D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S o L90M en el momento del tamizaje y se encontraban en un régimen antirretroviral estable durante por lo menos 8 semanas. La distribución aleatoria se clasificó según la finalidad propuesta del enfuvirtide (ENF) en el régimen de trasfondo (TB, uso previo de darunavir/ritonavir y carga viral en el momento del tamizaje). Para este análisis se incluyeron 612 pacientes del DUET-1 y 591 pacientes del DUET-2 que habían llegado al término de 48 semanas de tratamiento o que lo habían abandonado antes.

A las 24 semanas se evaluó la tasa de respuesta virológica en los pacientes que recibieron INTELENCE® (200 mg 2v/d.) además de un TB frente a los pacientes que recibieron placebo además de un BR. El BR consistió en darunavir/ritonavir 600/100 mg bid, y por lo menos otros 2 agentes antirretrovirales elegidos por el investigador (IN[t]TI con o sin ENF). 45,6% de los pacientes del grupo de INTELENCE® y 46,9% de los pacientes del grupo de placebo usaron ENF en la terapia antirretroviral subyacente. 25,5% de los pacientes del grupo de INTELENCE® usaron ENF por primera vez (de novo), comparados con 26,5% de los pacientes del grupo de placebo. 20,0% de los pacientes del grupo de INTELENCE® volvieron a usar ENF, comparados con 20,4% de los pacientes del grupo de placebo. La respuesta virológica se definió como el logro de una carga viral no detectable confirmada (<50 copias/mL de ARN de VIH-1).

En la siguiente Tabla se muestran los resultados de eficacia a las 24 semanas en los pacientes del grupo de INTELENCE® y en los pacientes del grupo de placebo de los estudios agrupados DUET-1 y DUET-2.

Dado que se presentó un efecto significativo de interacción entre el tratamiento y ENF, se hizo el análisis primario para 2 estratos de ENF (pacientes que volvieron a usar o que no usaron ENF frente a pacientes que usaron ENF de novo). En el análisis agrupado de los datos de DUET-1 y DUET-2 a lo largo de las 48 semanas de tratamiento, la tasa de respuesta virológica fue 22,7% más alta en el grupo de INTELENCE® que en el grupo de placebo en la población de pacientes que reutilizaron o no utilizaron ENF; la proporción de pacientes con <50 copias/mL de ARN de VIH-1 en este subgrupo fue de 57,0% en el grupo de INTELENCE® comparado con 33,0% de los pacientes del grupo de placebo (una diferencia de 24,0 %, p <0,0001).

En el grupo de pacientes que utilizaron ENF de novo, el 71,2% de los pacientes del grupo de INTELENCE® alcanzó < 50 copias/mL en comparación con 58,5% de ARN de VIH-1 de los pacientes en el grupo de placebo (una diferencia de 12,7%, p =0,0199).

En la semana 48, muchos menos pacientes del grupo tratado con INTELENCE® (35 pacientes, 5,8%) alcanzaron un punto final clínico (enfermedad oportunista o muerte) en comparación con el grupo tratado con placebo (59 pacientes, 9,8%) (p=0,0408).

Resultados reportados por los pacientes: En los estudios DUET agrupados los pacientes del grupo de INTELENCE® demostraron a las 48 semanas una mejoría estadísticamente significativa desde el valor inicial de la escala secundaria de bienestar físico así como de la escala secundaria del bienestar global en el cuestionario FAHI respondido por el paciente.

Esta mejoría fue estadísticamente mayor en los pacientes del grupo de INTELENCE® que en los pacientes del grupo de placebo.

Genotipo o fenotipo iniciales y análisis del resultado virológico

En los estudios DUET-1 y DUET-2 la presencia inicial de 3 o más de las siguientes mutaciones: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A y G190S (asociadas a la resistencia a INTELENCE®) se relacionó con un descenso de la respuesta virológica a INTELENCE® (véase la tabla siguiente).

Estas mutaciones individuales se observaron en presencia de otros INNTI. V179F jamás estuvo presente sin Y181C.

La K103N, que fue la mutación NNRTI más prevalente en los estudios DUET-1 y DUET-2 al inicio, no fue identificada como una mutación asociada con la resistencia a INTELENCE®. La presencia de esta mutación no afectó la respuesta en el grupo de INTELENCE®.

Se demostró que el fenotipo inicial de etravirina (desplazamiento de la susceptibilidad con respecto a la referencia) es un factor predictivo de la respuesta virológica. Las tasas de respuesta valoradas por el fenotipo inicial de etravirina se muestran en la siguiente Tabla. Estos grupos de fenotipo inicial se basan en poblaciones seleccionadas de de los estudios DUET-1 y DUET-2 y no se supone que representen puntos de quiebre definitivos de susceptibilidad clínica para INTELENCE®. Los datos se registran para brindar a los médicos información sobre la probabilidad de éxito virológico con base en la susceptibilidad previa al tratamiento con etravirina en pacientes con experiencia de tratamiento.

Pacientes pediátricos que han sido sometidos al tratamiento (6 años o menores de 18 años de edad): PIANO es un estudio de fase II, de un solo brazo que evalúa la farmacocinética, la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de INTELENCE® en 101 pacientes pediátricos de 6 años a menos de 18 años de edad pesando al menos 16 kg, infectados con VIH-1 experimentados con tratamiento antirretroviral. El estudio incluyó pacientes en un régimen estable pero que virológicamente falló al régimen de tratamiento antirretroviral, con una carga viral de plasma RNA del VIH-1 ≥ 500 copias/ml. Durante el escrutinio se requirió la sensibilidad del virus a INTELENCE®.

La media de RNA del VIH-1 de plasma de línea base fue 3.9 log10 copias/ml y la media del recuento celular CD4 de línea base fue 385 x 106 células/l.

En la semana 24, se evaluó la tasa de respuesta virológica en pacientes pediátricos que recibieron INTELENCE® en combinación con otros agentes antirretrovirales (ver la sección 4.2 para recomendaciones de dosis por peso corporal). La respuesta virológica se definió como alcanzando una carga viral confirmada no detectable (< 50 copias RNA del VIH-1/ml).

A la semana 48, 53.5% de todos los pacientes pediátricos tuvieron una carga viral indetectable confirmada de <50 HIV-1 RNA copias/mL. La proporción de pacientes pediátricos con < 400 HIV-1 RNA copias/mL fue de 63.4%. El cambio promedio en el plasma de HIV-1 RNA desde el estado basal hasta la semana 48 fue de 1.53 log10 copias/mL, y el promedio de células CD4 se incrementó del estado basal a 156 x 106 células/l.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Adultos: En combinación con otros productos medicinales antirretrovirales, INTELENCE® está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes adultos con experiencia en tratamiento antirretroviral, incluidos aquellos que tienen resistencia al inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTI).

Esta indicación se basa en los análisis de la semana 48 de 2 estudios aleatorios, doble ciegos, placebo-controlados de Fase III en pacientes con experiencia de tratamiento y con resistencia a INNTI (presente en el momento del tamizaje y/o desarrollada más tarde) y resistencia al inhibidor de la proteasa (IP) , en donde INTELENCE® administrado con un régimen de fondo (TB) fue estadísticamente superior a placebo con un TB en cuanto a la proporción de pacientes que alcanzaron una carga viral no detectable confirmada (< 50 copias de ARN DE VIH-1/mL) y un incremento en los recuentos de células CD4 desde el valor inicial (véase Propiedades farmacodinámicas).

Niños y adolescentes (6 años o menores de 18 años de edad): INTELENCE®, en combinación con otros productos medicinales antiretrovirales, está indicado para el tratamiento de infección por VIH-1 en pacientes pediátricos de 6 años a menos de 18 años de edad, que han tenido tratamiento antirretroviral, incluyendo aquellos con resistencia a NNRTI.

Esta indicación se basa en análisis de 48 semanas, de un estudio de fase II, de un solo brazo en pacientes pediátricos de 6 años a menores de 18 años de edad que han tenido tratamiento antirretroviral.

Todos los pacientes: Los antecedentes de tratamiento y, si están disponibles, las pruebas de resistencia, deben orientar el uso de INTELENCE®. En los pacientes que han experimentado fallo virológico con un régimen basado en INNTI- e inhibidor nucleósido/nucleótido de la transcriptasa inversa (IN[t]TI), no se recomienda utilizar INTELENCE® en combinación sólo con IN[t]TI.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Las propiedades farmacocinéticas de la etravirina han sido evaluadas en adultos sanos y en pacientes adultos y pediátricos con infección por VIH-1 con experiencia de tratamiento. La exposición a la etravirina fue ligeramente más baja en los pacientes con infección por VIH-1 que en los sujetos sanos.

Absorción: No existe la formulación intravenosa de etravirina; por lo tanto, se desconoce la biodisponibilidad absoluta de INTELENCE®. Después de la administración oral con los alimentos, la concentración plasmática máxima de la etravirina se alcanza por lo general dentro de las siguientes 4 horas. En sujetos sanos la absorción de la etravirina no se ve afectada por la administración conjunta de ranitidina u omeprazol por vía oral, fármacos que aumentan el pH gástrico.

Efecto de los alimentos sobre la absorción: La exposición la etravirina es similar cuando se toma después de una comida con un contenido calórico estándar (561 kcal) o una comida con un alto contenido calórico proveniente de grasas (1160 kcal). Comparadas con la administración posterior a una comida con un contenido calórico estándar, las exposiciones disminuyeron cuando la etravirina se tomó antes de una comida con contenido calórico estándar (17%), luego de una croissant (20%), o en ayunas (51%). Por lo tanto, para alcanzar la exposición óptima, se debe tomar INTELENCE® después de una comida.

Distribución: La etravirina se une aproximadamente en 99,9% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (99,6%) y a la glucoproteína a1-ácida (97,66%-99,02%) in vitro. No se ha evaluado la distribución de la etravirina en compartimientos distintos al plasma (e.g. líquido cefalorraquídeo, secreciones del tracto genital) en los seres humanos.

Metabolismo: Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos (HLM) indican que la etravirina inicialmente sufre un metabolismo oxidativo por el sistema hepático del citocromo CYP450 (CYP3A) y, en menor grado, por la familia CYP2C seguido de glucuronidación.

Eliminación: Después de la administración de una dosis de etravirina radiomarcada con 14C, 93,7% y 1,2% de la dosis administrada de 14C-etravirina se pudo recuperar en las heces y en la orina, respectivamente. La etravirina no modificada contó por 81,2% a 86,4% de la dosis administrada encontrada en las heces. No se detectó etravirina inmodificada en la orina. La vida media terminal de eliminación de la etravirina fue de aproximadamente 30-40 horas.

FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas.

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

Incompatibilidades: No aplica.

Vida en estantería: Observe la fecha de vencimiento impresa en el empaque externo.

Precauciones especiales de almacenamiento: No almacenar a temperaturas superiores a los 30 ºC. Consérvese en el envase original. Mantenga el envase cuidadosamente cerrado para proteger el contenido de la humedad. No retire las bolsas desecantes.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Naturaleza y contenido del recipiente: Las tabletas de INTELENCE® de 200 mg se suministran en una caja de cartón propalcote con frasco de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) por 60 tabletas.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la etravirina o a cualquiera de los excipientes.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: No se han hecho estudios adecuados y bien controlados con etravirina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han arrojado evidencias de toxicidad para el desarrollo o efectos sobre la función reproductiva y la fertilidad.

Sólo se usará INTELENCE® durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo posible.

Uso durante la lactancia: Se ignora si la etravirina se excreta por la leche humana. Teniendo en cuenta tanto el potencial de transmisión del VIH como la posibilidad de efectos adversos en los bebés lactantes, se deberá indicar a las madres que no amamanten a sus hijos si están siendo tratadas con INTELENCE®.

Fertilidad: No hay datos disponibles sobre el efecto de la etravirina sobre la fertilidad en los seres humanos. En ratas no se presentaron efectos sobre el apareamiento o la fertilidad con el tratamiento con INTELENCE®.

INFORMACIÓN ADICIONAL SOBRE POBLACIONES ESPECIALES:

Niños y adolescentes (6 años o menos de 18 años de edad): La farmacocinética de etravirina en 101 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 sometidos al tratamiento, de 6 años a menos de 18 años de edad pesando al menos 16 Kg, mostró que las dosis administradas con base en el peso dieron como resultado una exposición de etravirina comparable con la de los adultos que recibieron INTELENCE® 200 mg b.i.d., cuando se administró a una dosis que correspondió a 5.2 mg/kg b.i.d. Los estimados de farmacocinética de etravirina AUC12h y C0h en la población se resumen en la tabla a continuación.

Niños (menos de 6 años de edad): La farmacocinética de la etravirina en pacientes pediátricos se encuentra en investigación. Hasta el momento los datos son insuficientes para recomendar una dosis en pacientes pediátricos de menos de 6 años de edad (véase Posología y forma de administración).

Personas de edad avanzada: Los análisis de la farmacocinética poblacional en pacientes con infección por VIH demostraron que la farmacocinética de la etravirina no difiere de forma considerable en el intervalo de edad (18 a 77 años) evaluado (véase Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Sexo: No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética entre varones y mujeres. El número de mujeres que participaron en los estudios fue limitado.

Raza: El análisis de la farmacocinética poblacional de la etravirina en pacientes con infección por VIH ha indicado que la raza no tuvo ningún efecto aparente sobre la exposición a la etravirina.

Insuficiencia hepática: La etravirina es metabolizada y eliminada principalmente por el hígado. En un estudio en que se compararon 8 pacientes con deterioro leve (puntuación de Child-Pugh A) de la función hepática con 8 controles emparejados y 8 pacientes con deterioro moderado (puntuación de Child-Pugh B) de la función hepática con 8 controles emparejados, la disposición farmacocinética de las dosis múltiples de etravirina no se alteró en los pacientes que con un deterioro leve a moderado de la función hepática. No se necesita ajustar la dosificación en pacientes con deterioro leve o moderado de la función hepática. No se ha estudiado INTELENCE® en pacientes con deterioro severo de la función hepática (puntuación de Child-Pugh C) (véase Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Infección concomitante con los virus de la Hepatitis B y/o hepatitis C: El análisis de la farmacocinética poblacional de los estudios DUET-1 y DUET-2 mostró una reducción de la depuración de INTELENCE® en pacientes con infección por VIH-1 con infección concomitante por los virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C. Con base en el perfil de seguridad (véase Reacciones adversas), no se necesita ajustar la dosificación en pacientes con infección concomitante con los virus de la hepatitis B y/o C.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farmacocinética de la etravirina en pacientes con insuficiencia renal.

Los resultados de un estudio de balance de masa con 14C-etravirina radioactiva demuestran que <1,2% de la dosis administrada de etravirina se excreta por la orina. No se detectó fármaco inmodificado en la orina de manera que se espera que el impacto del deterioro de la función renal sobre la eliminación de la etravirina sea mínimo. Como la etravirina se une en alto grado a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminada de forma significativa por hemodiálisis o diálisis peritoneal (véase Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales para el uso).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y UTILIZAR MAQUINARIA: No se han hecho estudios sobre los efectos de INTELENCE® sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinarias. No hay evidencias de que INTELENCE® pueda alterar la capacidad de conducir vehículos u operar maquinarias, pero se deberá tener en cuenta el perfil de reacciones farmacológicas adversas de INTELENCE® (véase Reacciones adversas).

REACCIONES ADVERSAS:

Reacciones adversas en los estudios clínicos con pacientes adultos: La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de 1203 pacientes de los estudios de Fase III placebo-controlados actualmente en curso DUET-1 y DUET-2 en pacientes adultos con infección por VIH-1 con experiencia de tratamiento antirretroviral, 599 de los cuales recibieron INTELENCE® (200 mg 2 v/d.) (Véase Propiedades farmacodinámicas). En estos ensayos agrupados, la media de la exposición en los pacientes del grupo de INTELENCE® y del grupo de placebo fue de 52,3 y 51,0 semanas, respectivamente.

Las reacciones adversas (RA) reportadas con mayor frecuencia (≥ 5%) y cuya severidad fue al menos de grado 2 fueron rash (10,0% en el grupo de INTELENCE® y 3,5% en el grupo placebo), diarrea (7,0% en el grupo de INTELENCE® y 11,3% en el grupo placebo), hipertrigliceridemia (6,3% en el grupo de INTELENCE® y 4,3% en el grupo placebo) y náuseas (5,2% en el grupo de INTELENCE® y 4,8% en el grupo placebo) (ver la tabla siguiente).

La mayoría de las RA reportadas durante el tratamiento con INTELENCE® se clasificaron como de severidad grado 1 a 2. Se notificaron reaaciones adversas de grados 3 o 4 en el 22,2% y 17,2% de los pacientes tratados con INTELENCE® y con placebo, respectivamente. Las RA de grados 3 o 4 reportadas con mayor frecuencia fueron hipertrigliceridemia (4,2% en el grupo de INTELENCE® y 2,3% en el grupo de placebo) hipercolesterolemia (2,2% en el grupo de INTELENCE® y 2,3% en el grupo de placebo), insuficiencia renal (2,0% en el grupo de INTELENCE® y 1,2% en el grupo de placebo) y anemia (1,7% en el grupo tratado con INTELENCE® y 1,3 % en el grupo tratado con placebo). Para conocer las anormalidades de laboratorio clínico aparecidas durante el tratamiento (grados 3 o 4) reportadas en 2% o más de los pacientes tratados con INTELENCE®, véase la Tabla “Anormalidades de laboratorio aparecidas durante el tratamiento”. Todas las demás RA de grados 3 y/o 4 se reportaron en menos de 1,5% de los pacientes tratados con INTELENCE®. 5,2% de los pacientes del grupo de INTELENCE® abandonaron el tratamiento debido a RA comparado con el 2,6% de los pacientes del grupo de placebo. La RA más común que llevó al abandono fue el rash cutáneo (2,2% en el grupo de INTELENCE® frente a 0% en el grupo de placebo).

El rash cutáneo en la mayoría de los casos fue de leve a moderado, por lo general macular a maculopapular o eritematoso, casi siempre se presentó en la segunda semana de terapia y fue infrecuente después de la semana 4.

Casi en todos los casos el rash cutáneo fue autolimitado y por lo general se resolvió en 1-2 semanas sin suspender la terapia (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso). La incidencia de rash fue más alta en las mujeres que en los hombres en el grupo de INTELENCE® en los en los estudios DUET. Rash ≥ Grado 2 fue reportado en 9/60 [15.0%] mujeres contra 51/539 [9.5%] hombres; descontinuaciones debido a erupciones cutáneas fueron reportadas en 3/60 [5.0%] mujeres contra 10/539 [1.9%] hombres) (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso). En los pacientes con antecedentes de rash cutáneo relacionado con los INNTI, no hubo un incremento aparente del riesgo de desarrollo de rash relacionado con INTELENCE®. En comparación con los pacientes que no presentaban tales antecedentes.

En la tabla siguiente se resumen las RAs de intensidad moderada o superior (≥ grado 2) y reportadas en ≥ 1% de los pacientes tratados con INTELENCE®. Las RAs se clasifican por Sistema de Clase de Organo (SOC) y frecuencia. Las anormalidades de laboratorio consideradas como RAs se incluyen en una de las tablas siguientes (véase Anormalidades de Laboratorio grado 3 o 4 presentadas durante el tratamiento y reportadas en ≥ 2% de los pacientes).

Las Ras producto del tratamiento con una intensidad moderada o severa (≥ grado 2) y reportadas en menos de 1% de los pacientes que recibieron INTELENCE® fueron:

• Desórdenes cardiacos: angina de pecho, fibrilación auricular

• Desórdenes del sistema nervioso: parestesia, somnolencia, convulsión, hipoestesia, síncope, amnesia, alteración de la atención, hipersomnia , temblor

• Desórdenes oculares: visión borrosa

• Desórdenes del oído y del laberinto: vértigo

• Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: disnea de esfuerzo, broncoespasmo

• Desórdenes gastrointestinales: distensión abdominal, pancreatitis, estreñimiento, boca seca, hematemesis, arcadas, estomatitis

• Desórdenes de la piel y del tejido subcutáneo: diaforesis nocturna, hiperhidrosis, prurito , piel seca, lipohipertrofia, edema facial

• Desórdenes del metabolismo y de la nutrición: anorexia, dislipidemia

• Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración: lentitud

• Desórdenes del sistema inmune : hipersensibilidad a los fármacos, síndrome de reconstitución inmunitaria

• Desórdenes hepatobiliares: hepatomegalia, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatitis, hepatomegalia

• Desórdenes del sistema reproductor y de la mama: ginecomastia

• Desórdenes psiquiátricos: trastornos del sueño, sueños anormales , estado de confusión, desorientación, nerviosismo, pesadillas

Otras RAs de intensidad al menos moderada observadas en otros estudios fueron lipodistrofia adquirida, edema angioneurótico, eritema multiforme y ACV hemorrágico, cada una de ellas reportada en un porcentaje de pacientes no superior al 0,5%. Se reportaron unos pocos casos de síndrome de Steven-Johnson (raro; <0,1%) y de necrólisis epidérmica tóxica (muy raro; <0.01%) durante la fase de desarrollo clínico de INTELENCE®.

Anormalidades de laboratorio: Las anormalidades de laboratorio (de grado 3 o 4) aparecidas durante el tratamiento, consideradas como RA y reportadas en 2% o más de los pacientes tratados con INTELENCE®, se muestran en la tabla siguiente.

Lipodistrofia: El tratamiento antirretroviral combinado ha sido asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en los pacientes con infección por VIH, incluida la pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación dorsocervical de grasa (cuello de bisonte) (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Síndrome de reconstitución inmune: En los pacientes con infección por VIH que tienen inmunodeficiencia severa en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada puede presentarse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (síndrome de reconstitución inmune). Desórdenes autoinmunes tales como la enfermedad de Graves también han sido reportados en los casos de reconstitución inmune. (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso).

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: La etravirina es un sustrato y un inductor leve de las enzimas del citocromo P450 (CYP) 3A4 y un sustrato e inhibidor leve de las enzimas CYP2C9 y CYP2C19. Los productos medicinales que inhiben o inducen a CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 pueden alterar las concentraciones plasmáticas de la etravirina y pueden alterar su efecto terapéutico o el perfil de eventos adversos.

Productos medicinales que afectan la exposición a la etravirina: La etravirina es metabolizada por CYP3A, CYP2C9 y CYP2C19 y posteriormente se presenta la glucuronidación de los metabolitos por la acción de la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UDPGT). Los medicamentos que inducen la CYP3A, CYP2C9, o CYP2C19 pueden aumentar la depuración de la etravirina dando lugar a menores concentraciones plasmáticas de etravirina. La administración conjunta de INTELENCE® y productos medicinales que inhiben la CYP3A, CYP2C9, o CYP2C19 puede reducir la depuración de la etravirina y dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de etravirina.

Interacciones medicamentosas-Etravirina co-administrada con productos medicinales antirretrovirales:

Productos medicinales afectados por el uso de la etravirina: Etravirina es un inductor débil de la CYP3A. La administración conjunta de INTELENCE® y medicamentos metabolizados principalmente por la CYP3A puede producir una disminución en las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo cual a su vez podría disminuir o acortar su efecto terapéutico. Etravirina es un inhibidor débil de la CYP2C9 y CYP2C19. Adicionalmente, la etravirina es un inhibidor débil de la glicoproteína P, pero no un sustrato. La administración conjunta con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C9 o CYP2C19, o bien transportados por la glicoproteína P, podría tener como resultado el aumento de la concentración plasmática de dichos medicamentos, lo que, a su vez, podría aumentar o prolongar su efecto terapéutico o las reacciones adversas.

Las interacciones conocidas y teóricas con determinados medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales aparecen en la tabla siguiente.

Tabla de interacción*:Las interacciones entre la etravirina y los productos medicinales administrados conjuntamente se enumeran en las siguientes Tablas (el aumento está indicado como “↑”, la disminución como “↓”, la ausencia de cambio como “↔”, no se hizo como “ND”, una vez al día como “q.d.”, una vez al día por la mañana como “q.a.m.” y dos veces al día como “b.i.d.”).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: Para información relativa a las interacciones con otros medicamentos véase Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL USO: Se deberá advertir a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura la infección por VIH y que no se ha comprobado que impida la transmisión del VIH a otras personas a través de la sangre o el contacto sexual. El paciente deberá continuar tomando las precauciones adecuadas.

Actualmente están en curso varios estudios clínicos en niños menores de 6 años de edad.

Reacciones cutáneas severas e hipersensibilidad: Se han reportado reacciones cutáneas severas, potencialmente fatales con INTELENCE®; se han reportado raros casos de síndrome de Steven-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (< 0,1%). También han sido reportadas reacciones de hipersensibidad incluyendo (RMESS) rash medicamentoso con Eosinofilia y síntomas sistémicos2 las cuales fueron caracterizadas por rash, hallazgos constitucionales, y raramente disfunción de órganos incluyendo falla hepática (véase Reacciones adversas).

Se debe suspender INTELENCE® inmediatamente si aparecen signos o síntomas de reacciones cutáneas severas o si se desarrollan reacciones de hipersensibilidad (incluyendo pero no limitado a, exantema severo o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis, eosinofilia). Se debe monitorear el estado clínico, incluyendo las trasaminasas hepáticas y se debe iniciar una terapia apropiada. La demora en la interrupción del tratamiento con INTELENCE® después de la aparición del rash cutáneo severo puede resultar en una reacción potencialmente fatal.

Erupción cutánea: Erupción cutánea ha sido reportada con INTELENCE®. Frecuentemente fue de severidad leve a moderada, presentándose en la segunda semana de terapia y fue infrecuente después de la semana 4. En la mayoría de los casos fue auto-limitante y resolvió generalmente dentro de la 1 a 2 semanas en terapia continua. La incidencia de erupción cutánea fue más alta en mujeres (véase Reacciones adversas).

Personas de edad avanzada: La experiencia en ancianos es limitada: En los estudios de Fase III, 6 pacientes con edad mayor a 65 años y 53 pacientes con edad entre 56 y 64 años recibieron INTELENCE®. El tipo y la incidencia de los eventos adversos en los pacientes con más de 55 años de edad fueron similares a los observados en los pacientes de menor edad (véanse Reacciones Adversas y Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con patologías concomitantes:

Enfermedad hepática: No es necesario hacer ajustes de la dosis en los pacientes con deterioro leve o moderado de la función hepática (Puntuación de Child-Pugh A o B). No se ha estudiado la farmacocinética de INTELENCE® en pacientes con deterioro severo de la función hepática (Puntuación de Child-Pugh C) (véase Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).

Enfermedad renal: Dado que la depuración renal de la etravirina es insignificante (< 1,2%), no es de esperar que se presente una disminución de la depuración corporal total en los pacientes que tienen deterioro de la función renal. No es preciso tomar precauciones especiales o hacer ajustes de la dosis en los pacientes que tienen un deterioro de la función renal. Como la etravirina se une altamente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminada significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal (véanse Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).

Redistribución de la grasa corporal: El tratamiento antirretroviral combinado (TARC) se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en los pacientes con infección por VIH. En la actualidad se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos eventos. El conocimiento de este mecanismo es incompleto. Se ha lanzado la hipótesis de que existe una conexión entre la lipomatosis visceral y los IP y entre la lipoatrofia y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (ITIAN). Se ha asociado un riesgo más alto de lipodistrofia con los factores individuales tales como la edad más avanzada y con los factores relacionados con el fármaco como la mayor duración del tratamiento antirretroviral y los trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir la evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa (véase Reacciones adversas).

Síndrome de reconstitución inmune: En los pacientes con infección por VIH que presentan inmunodeficiencia severa en el momento del inicio de la TARC, puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar problemas clínicos serios, u empeoramiento de los síntomas. Por lo general estas reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses posteriores al inicio de la TARC. Algunos ejemplos pertinentes son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones generalizadas o focalizadas por micobacterias y la neumonía por Pneumocystis jiroveci. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado y se debe instaurar un tratamiento cuando se necesario. Desórdenes autoinmunes tales como el padecimiento de Graves también han sido reportados que ocurren en el ajuste de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo para el comienzo es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de iniciar el tratamiento (véase Reacciones adversas).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: INTELENCE® siempre debe ser administrado en combinación con otros productos medicinales antirretrovirales.

Adultos: La dosis recomendada de INTELENCE® es de 200 mg (dos tabletas de 100 mg) por vía oral dos veces al día (b.i.d.), después de una comida (véase Propiedades farmacocinéticas).

Niños y adolescentes (6 años o menores de 18 años de edad): La dosis recomendada de INTELENCE® para pacientes pediátricos (6 años o menos de 18 años de edad con un peso de al menos 16 Kg.) se basa en el peso corporal (ver Tabla a continuación). Las tabletas INTELENCE® se deben tomar de manera oral, después de los alimentos (ver Propiedades farmacocinéticas).

Niños (menores de 6 años de edad): El tratamiento con INTELENCE® no se recomienda en niños menores de 6 años. La seguridad y la eficacia de INTELENCE® en niños menores de 6 años se encuentran en investigación (véase Propiedades farmacocinéticas).

Personas de edad avanzada: La información disponible sobre esta población es limitada (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso y Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: No es necesario hacer ajustes de la dosis en pacientes con deterioro leve o moderado de la función hepática (Puntuación de Child-Pugh A o B). No se ha estudiado la farmacocinética de INTELENCE® en pacientes con deterioro severo de la función hepática (Puntuación de Child-Pugh C) (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso y Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal: Dado que la depuración renal de la etravirina es insignificante (<1,2%), no es de esperar que se presente una disminución de la depuración corporal total en los pacientes que tienen deterioro de la función renal. No es preciso tomar precauciones especiales o hacer ajustes de la dosis en los pacientes que tienen un deterioro de la función renal. Como la etravirina se une altamente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminada significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal (véanse Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).

Dosis omitida: Si el paciente omite una dosis de INTELENCE® dentro de las 6 horas siguientes a su hora habitual de toma, se le debe indicar que tome el INTELENCE® después de una comida lo más pronto posible y que luego se tome la siguiente dosis de INTELENCE® en el horario habitual. Si un paciente omite una dosis de INTELENCE® durante más de 6 horas después de su horario habitual, no se deberá tomar la dosis omitida y sencillamente retomará el horario habitual de toma del medicamento.

Vía de administración: Los pacientes deben ser instruidos a tragar la(s) tableta(s) de INTELENCE® tableta(s) enteras con un líquido tal como agua. Los pacientes que no puedan tragar la(s) tableta(s) INTELENCE® entera(s) pueden disolver la(s) tableta(s) en un vaso con agua. El paciente debe ser instruido para hacer lo siguiente:

• colocar la(s) tableta(s) en 5 ml (1 cucharadita) de agua o al menos suficiente líquido para cubrir el medicamento,

• revolver bien hasta que el agua se vea lechosa,

• si lo desea, agregar más agua o como alternativa, jugo de naranja o leche (los pacientes no deben colocar las tabletas en jugo de naranja o leche sin agregar agua),

• beberse inmediatamente,

• enjuagar el vaso varias veces con agua, jugo de naranja o leche e ingerir completamente el enjuagado cada vez para asegurarse de ingerir la dosis completa.

Se debe evitar el uso de bebidas tibias (>40°C) o carbonatadas.

SOBREDOSIS:

Tratamiento: No existe un antídoto específico para la sobredosis de INTELENCE®. Es limitada la experiencia de sobredosis con INTELENCE® en humanos. El tratamiento de la sobredosis con INTELENCE® consiste en las medidas generales de soporte incluyendo la vigilancia de los signos vitales y la observación de la condición clínica del paciente. Si está indicado, la eliminación de la sustancia activa no absorbida se puede conseguir con la inducción del vómito. También se puede usar la administración de carbón activado para ayudar a eliminar la sustancia activa no absorbida. Dado que la etravirina se une en alto grado a las proteínas plasmáticas, es poco probable lograr una eliminación significativa de sustancia activa mediante hemodiálisis.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA SOBRE POBLACIONES ESPECIALES:

Pacientes co-infectados por los virus de la hepatitis B y/o hepatitis C: Entre los pacientes co-infectados (n=139) que participaron en los análisis combinados de los estudios DUET 1 y DUET 2, se produjo un aumento de la AST de grado 3 o 4 en 9,7% de los 72 pacientes del grupo tratado con INTELENCE® y en 6,0% de los 67 pacientes del grupo tratado con placebo. Asimismo, se produjo un aumento de la ALT grado 3 o 4 en 11,1% de los pacientes del grupo tratado con INTELENCE® y en 7,5% de los pacientes del grupo tratado con placebo. Entre los pacientes co-infectados, el 1,4% de los tratados con INTELENCE® y el 3,0% de los del grupo de placebo abandonaron el tratamiento debido a trastornos hepatobiliares. Se considera adecuado el monitoreo clínico estándar de los pacientes con hepatitis crónica.

Reacciones adversas a partir de Estudios clínicos con pacientes pediátricos (6 años o menos de 18 años de edad): La evaluación de seguridad en niños y adolescentes se basa en el análisis de 48 semanas del estudio PIANO de Fase II, de un solo brazo en el cual 101 pacientes pediátricos de 6 años a menos de 18 años de edad infectados con VIH-1 experimentados en tratamiento con antirretrovirales que pesaban al menos 16 Kg, recibieron INTELENCE® en combinación con otros agentes antirretrovirales (ver Propiedades Farmacodinámicas). La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron comparables con las observadas en adultos.La erupción cutánea fue reportada con mayor frecuencia en mujeres que en varones (erupción cutánea ≥ Grado 2 fue reportada en el 13/64 [20.3%] en mujeres contra el 2/37 [5.4%] en varones; la descontinuación debido a la erupción cutánea fue reportada en el 4/64 [6.3%] contra 0/37 [0%] (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Con mayor frecuencia, la erupción cutánea fue leve a moderada, de tipo macular/papular y ocurrió durante la segunda semana de terapia. La erupción cutánea fue principalmente auto limitante y por lo general se resolvió en un lapso de 1 semana bajo terapia continua.

Datos posteriores a la comercialización: Adicionalmente a las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y descritos anteriormente, las siguientes reacciones adversas se han reportado durante la experiencia después de la comercialización. Las frecuencias son proporcionadas de acuerdo a la siguiente convención:

Muy frecuentes ≥ 1/10 (≥ 10%)

Frecuentes ≥ 1/100 y <1/10 (≥ 1% y <10%)

Poco frecuentes ≥ 1/-100 y <1/100 (≥ 0.1% y 1%)

Rara ≥ 1/10000 y <1/1000 (≥ 0.01 y <0.1%)

Muy rara <1/10000, incluyendo reportes aislados (<0.01%)

Desconocidos: No se puede estimar a partir de los datos disponibles

En el cuadro a continuación, se presentan las reacciones adversas

PRESENTACIÓN: Caja con 1 frasco por 60 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2014M-0015332).

JANSSEN-CILAG, S. A.

Av. Calle 26 No. 69-76 - Edificio Elemento

Torre 2 - Piso 11 - PBX: (+57) 1 9271200 - Bogotá, D. C.