COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada COMPRIMIDO contiene 250 mg de gefitinib.

Véase la lista de excipientes en la sección Lista de excipientes.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: IRESSA® está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico (también llamado “cáncer de pulmón de células no pequeñas”), siempre y cuando exista identificación de mutaciones activadoras de la EGFR TK.

IRESSA® está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico, en pacientes que han recibido previamente una quimioterapia.

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos.

Comprimidos recubiertos de color café, redondos, biconvexos, con la marca “IRESSA® 250” impresa en una cara y la otra cara lisa.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Después de la administración intravenosa, el gefitinib muestra una distribución extensa y una depuración rápida, con una vida media de eliminación de 48 horas en promedio. Después de la administración oral a pacientes con cáncer, el gefitinib muestra una absorción relativamente lenta y una vida media terminal de 41 horas en promedio. La administración del gefitinib una vez al día da lugar a una acumulación de 2 a 8 veces, y la exposición alcanza un estado de equilibrio después de 7 a 10 dosis. En el estado de equilibrio, las concentraciones plasmáticas circulantes normalmente no varían en una amplitud de más de 2 a 3 veces durante el intervalo de administración de 24 horas.

Absorción: Después de la administración oral de IRESSA®, las concentraciones plasmáticas máximas de gefitinib normalmente se alcanzan de 3 a 7 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media es del 59% en pacientes con cáncer. Los alimentos no alteran de manera significativa la exposición al gefitinib. En un estudio con voluntarios sanos en quienes se mantuvo el pH gástrico en un nivel superior a 5, la exposición al gefitinib disminuyó un 47% (véanse las secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Distribución: En el estado de equilibrio, el volumen medio de distribución del gefitinib es de 1400 litros, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. El gefitinib se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente un 90%. El gefitinib se une a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida a1.

Metabolismo: Los datos in vitro indican que la CYP3A4 es la principal isoenzima del citocromo P450 implicada en el metabolismo oxidativo del gefitinib.

Los estudios in vitro han demostrado que es limitado el potencial del gefitinib para inhibir la CYP2D6. En un estudio clínico en pacientes, el gefitinib se administró de manera concomitante con el metoprolol (un substrato de CYP2D6), ocasionando un pequeño aumento (35%) de la exposición al metoprolol, que se consideró sin importancia clínica.

El gefitinib no mostró efectos de inducción de enzimas en estudios en animales, y no produjo una inhibición significativa (in vitro) de alguna otra enzima del citocromo P450.

En el metabolismo del gefitinib se han identificado tres sitios de biotransformación: Metabolismo del grupo N-propilmorfolino, desmetilación del grupo metoxi sustituyente en la quinazolina y desfluoración oxidativa del grupo fenilo halogenado. Se han identificado perfectamente cinco metabolitos en extractos fecales y el principal componente fue el O-desmetil-gefitinib, aunque representó solamente el 14% de la dosis.

En el plasma humano se han identificado perfectamente 8 metabolitos. El metabolito principal es el O-desmetil-gefitinib, que fue 14 veces menos potente que el gefitinib para inhibir el crecimiento celular estimulado por el EGFR y que no inhibió el crecimiento de células tumorales en ratones. Por lo tanto, se considera improbable que contribuya a la actividad clínica del gefitinib.

Se ha demostrado que la producción de O-desmetil-gefitinib es mediada in vitro por la enzima CYP2D6. La función de la CYP2D6 en la depuración metabólica del gefitinib se evaluó en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos cuyo genotipo para la CYP2D6 se había determinado. En los “metabolizadores lentos” no se produjeron concentraciones detectables de O-desmetil-gefitinib. La exposición al gefitinib mostró una gran variabilidad y superposición entre los grupos de metabolizadores rápidos y lentos, pero la exposición media al gefitinib fue 2 veces mayor en el grupo de metabolizadores lentos. La exposición media máxima que logra alcanzar un sujeto que carece de CYP2D6 activa puede revestir una importancia clínica puesto que las reacciones adversas dependen de la dosis y de la exposición.

Eliminación: La depuración total del gefitinib del plasma es de aproximadamente 500 ml/min. La excreción se efectúa principalmente por vía fecal, y la eliminación renal del gefitinib y de sus metabolitos representa menos del 4% de la dosis administrada.

Poblaciones especiales: En los análisis de datos poblacionales obtenidos en pacientes cancerosos, no se han identificado relaciones entre la concentración mínima prevista en el estado de equilibrio y los siguientes factores: Edad, peso corporal, sexo, raza o depuración de creatinina del paciente.

En un estudio de fase I, sin enmascaramiento, que investigó la administración de una dosis única de 250 mg de gefitinib en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave debida a cirrosis (según la clasificación de Child-Pugh), se produjo un aumento de la exposición en todos los grupos con respecto al grupo de sujetos de control sanos. Se observó en promedio un aumento de 3.1 veces de la exposición al gefitinib en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Ninguno de los pacientes tenía cáncer, todos padecían cirrosis y algunos hepatitis. Este aumento de la exposición puede ser de importancia clínica dada la relación que existe entre las reacciones adversas y la dosis y la exposición al gefitinib.

El gefitinib se ha evaluado en un estudio clínico que incluyó 41 pacientes con tumores sólidos y una función hepática normal o una disfunción hepática moderada o grave debido a metástasis hepáticas. Este estudio demostró que después de la administración diaria de 250 mg de IRESSA®, el tiempo para alcanzar el estado de equilibrio, la depuración total del plasma y la exposición en el estado de equilibrio (Cmáxss, ABC24ss) fueron similares entre los grupos con función hepática normal y aquellos con disfunción hepática moderada. Los datos de 4 pacientes con disfunción hepática grave debido a metástasis hepáticas sugirieron que sus exposiciones en el estado de equilibrio también fueron similares a aquellas de los pacientes con función hepática normal.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: El gefitinib es un inhibidor selectivo de la tirosina-cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una enzima expresada frecuentemente en tumores sólidos humanos de origen epitelial. La inhibición de la actividad de la tirosina-cinasa del EGFR bloquea el crecimiento del tumor, las metástasis y la angiogénesis, y aumenta la apoptosis de las células tumorales.

Los pacientes que nunca han fumado, que tienen un tipo histológico de adenocarcinoma, o que son de sexo femenino o de origen asiático, tienen una mayor probabilidad de obtener beneficios del tratamiento con IRESSA®. Estas características clínicas también se asocian con una mayor proporción de tumores positivos para mutaciones del EGFR.

Estudio IPASS: Un estudio clínico de fase III realizado en Asia, en el que participaron 1217 pacientes con CPNM avanzado (estadio IIIB o IV) y un tipo histológico de adenocarcinoma, que eran ex fumadores ligeros (habían dejado de fumar = 15 años antes y su consumo de tabaco representaba = 10 años-cajetilla) o nunca habían fumado y que no habían recibido ninguna quimioterapia previa, demostró la superioridad de IRESSA® frente a la asociación de carboplatino (área bajo la curva = 5.0 o 6.0)/paclitaxel (200 mg/m2) en materia de supervivencia sin progresión del cáncer (SSP) (razón de riesgos [RR] = 0.741, IC del 95% = 0.651-0.845, p < 0.0001), que fue el criterio de valoración principal del estudio. El efecto no fue constante con el tiempo pues inicialmente se observó una diferencia a favor de la quimioterapia con la asociación de carboplatino/paclitaxel, pero posteriormente tal diferencia se volvió a favor de IRESSA®, posiblemente debido a diferencias en la SSP en función del estado de mutación del EGFR, que fue un potente biomarcador de pronóstico del efecto de IRESSA® comparado con el de la asociación de carboplatino/paclitaxel.

Las tasas de respuesta objetiva (TRO) fueron más elevadas con IRESSA® (43.0%) que con la asociación de carboplatino/paclitaxel (32.2%) (razón de probabilidades [RP] = 1.59, IC del 95% = 1.25-2.01, p=0.0001). La proporción de pacientes que consiguieron una mejoría de importancia clínica de la calidad de vida fue significativamente mayor con IRESSA® que con la asociación de carboplatino/paclitaxel (puntuación total de la escala FACT-L [Escala de evaluación funcional del tratamiento del cáncer pulmonar]: 38% frente al 41%, RP = 1.34, IC del 95% = 1.06-1.69, p=0.0148; índice de resultados del ensayo [TOI] = 46% frente al 33%, RP = 1.78, IC del 95% = 1.40-2.26, p < 0.0001). Las proporciones de pacientes que consiguieron una mejoría de los síntomas de cáncer pulmonar fueron similares entre los dos grupos de tratamiento (subescala de evaluación del cáncer pulmonar [LCS] de la escala FACT-L = 52% con IRESSA® frente al 49% con la asociación de carboplatino/paclitaxel, RP = 1.13, IC del 95% = 0.90-1.42, p=0.3037).

Se efectuaron análisis exploratorios, previstos en el protocolo, de los valores de los biomarcadores al momento del análisis de la variable principal. En total, pudieron evaluarse los resultados de los análisis de mutación del EGFR de 437 pacientes. La supervivencia sin progresión del cáncer fue significativamente más larga con IRESSA® que con la asociación de carboplatino/paclitaxel en los pacientes que tenían mutaciones del EGFR (n = 261, RR = 0.48, IC del 95% = 0.36-0.64, p < 0.0001) y significativamente más larga con la asociación de carboplatino/paclitaxel que con IRESSA® en los pacientes que no tenían mutaciones del EGFR (n = 176, RR = 2.85, IC del 95% = 2.05-3.98, p < 0.0001). Se consideró que un paciente tenía mutaciones del EGFR (M+) si el sistema AMRS (sistema de detección de mutaciones refractarias a la amplificación) detectaba una de las 29 mutaciones del EGFR utilizando el kit de detección de mutaciones EGFR 29 de DxS. Se consideró que un paciente no tenía mutaciones (M-) si se analizaban efectivamente las muestras y no se detectaba ninguna de las 29 mutaciones del EGFR. Los resultados de la SSP en el subgrupo de pacientes con un estado desconocido respecto de la mutación del EGFR (razón de riesgos con el gefitinib = 0.68; IC del 95% = 0.58-0.91; p < 0.0001) fueron similares a los observados en la población total.

En los pacientes con mutaciones del EGFR, la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue mayor con IRESSA® (71.2%) que con la asociación de carboplatino/paclitaxel (47.3%) (RP = 2.751, IC del 95% = 1.646-4.596, p=0.0001), mientras que en los pacientes sin mutaciones, la TRO fue mayor con la asociación de carboplatino/paclitaxel (23.5%) que con IRESSA® (1.1%) (RP = 0.036, IC del 95% = 0.005-0.273, p=0.0013).

La proporción de pacientes con mutaciones del EGFR que consiguieron una mejoría de la calidad de vida y de los síntomas de cáncer pulmonar fue mayor con IRESSA® que con la asociación de carboplatino/paclitaxel (puntuación total de la escala FACT-L = 70.2% frente al 44.5%, p < 0.0001) (TOI = 70.2% frente al 38.3%, p < 0.0001) (subescala LCS = 75.6% frente al 53.9%, p=0.0003). Por el contrario, la proporción de pacientes sin mutaciones que consiguieron una mejoría de la calidad de vida y de los síntomas de cáncer pulmonar fue mayor con la asociación de carboplatino/paclitaxel que con IRESSA® (puntuación total de la escala FACT-L = 36.3% frente al 14.6%, p=0.0021) (TOI = 28.8% frente al 12.4%, p=0.0111) (subescala LCS = 47.5% frente al 20.2%, p=0.0002). Se llevó a cabo un análisis de la supervivencia total (ST) después del deceso de 954 pacientes (madurez del 78%). Dicho análisis no reveló una diferencia estadísticamente significativa en la ST entre IRESSA® y la asociación de carboplatino/paclitaxel en la población total del estudio (RR = 0.901, IC del 95% = 0.793-1.023; p=0.1087). Mediana de la ST: 18.8 meses en el grupo de IRESSA®, 17.4 meses en el grupo tratado con carboplatino/paclitaxel. Los análisis de la supervivencia total (ST) en los subgrupos definidos por la presencia o no de mutación del EGFR, no mostraron una diferencia significativa entre el grupo del gefitinib y el grupo de carboplatino/paclitaxel, en el subgrupo de pacientes con mutación (RR = 1.002, IC del 95% = 0.756-1.328; p=0.9904; mediana de la ST de 21.6 meses frente a 21.9 meses) ni en el grupo sin mutación (RR de 1.181, IC del 95% de 0.857 a 1.628; p=0.3090; mediana de la ST de 11.2 meses frente a 12.7 meses). Los resultados de la ST en el subgrupo de pacientes con un estado desconocido respecto a la mutación concordaron con los de la población total (RR de 0.818, IC del 95% de 0.696 a 0.962; p=0.0149; mediana de la ST de 18.9 meses frente a 17.2 meses).

En el estudio IPASS, IRESSA® mostró una eficacia superior a la asociación de carboplatino y paclitaxel en las variables SSP, TRO, la calidad de vida y el alivio sintomático, pero no en la supervivencia total, en pacientes no tratados anteriormente con CPNM localmente avanzado o metastásico cuyos tumores albergaban mutaciones activadoras de la tirosina cinasa del EGFR.

Estudio INTEREST: En un estudio clínico de fase III realizado en 1466 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico que habían recibido anteriormente una quimioterapia a base de platino y que cumplían los criterios para recibir una nueva quimioterapia, se demostró que IRESSA® no era inferior al docetaxel (75 mg/m2) en cuanto a sus efectos en la supervivencia total (razón de riesgos [RR] = 1.020, intervalo de confianza [IC] del 96% = 0.905-1.150 [IC incluido en su totalidad por debajo del límite de no inferioridad de 1.154], mediana = 7.6 frente a 8.0 meses).

En la supervivencia sin progresión del cáncer, IRESSA® también tuvo un efecto similar al del docetaxel (RR = 1.04, IC del 95% = 0.93-1.18; p=0.466, mediana = 2.2 frente a 2.7 meses) y produjo porcentajes de respuesta objetiva similares (9.1% frente al 7.6%, razón de probabilidades [RP] = 1.22, IC del 95% = 0.82-1.84, p=0.3257). La proporción de pacientes que consiguieron mejorías de importancia clínica de la calidad de vida fue significativamente mayor con IRESSA® que con el docetaxel (índice de resultados del ensayo [TOI] según la escala de evaluación funcional del tratamiento del cáncer pulmonar [FACT-L]: 17% frente al 10%, p=0.0026; puntuación total de la escala FACT-L = 25% frente al 15%, p<0.0001). Las proporciones de pacientes que consiguieron una mejoría de los síntomas del cáncer pulmonar fueron similares entre los dos grupos de tratamiento (subescala de cáncer pulmonar de la escala FACT-L [LCS] = 20% frente al 17%, p=0.1329).

El co-análisis principal, que evaluó la supervivencia global en 174 pacientes con una gran cantidad de copias del gen EGFR, no reveló una superioridad de IRESSA® sobre el docetaxel. La supervivencia en pacientes con grandes cantidades de copias del gen EGFR fue similar en los dos grupos de tratamiento (RR=1.087; IC del 95%=0.782-1.510, p=0.6199, mediana = 8.4 frente a 7.5 meses).

Estudio ISEL: En un estudio clínico de fase III con un diseño doble ciego que comparó IRESSA® más un tratamiento paliativo óptimo con respecto a un placebo más un tratamiento paliativo óptimo en 1692 pacientes con CPNM avanzado que habían recibido 1 o 2 regímenes previos de quimioterapia y que eran refractarios o intolerantes a su régimen más reciente, IRESSA® no prolongó significativamente la supervivencia en la población total del estudio (RR [razón de riesgos] 0.89, IC 0.77-1.02, p=0.09, mediana de 5.6 meses con IRESSA® frente a 5.1 meses con el placebo), ni en los pacientes con adenocarcinoma (RR 0.84, IC 0.68-1.03, p=0.09, mediana de 6.3 meses con IRESSA® frente a 5.4 meses con el placebo). Los análisis de subgrupos programados revelaron una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia en los pacientes de origen oriental tratados con IRESSA® respecto a los pacientes que recibieron un placebo (RR = 0.66, IC 0.48-0.91, p=0.01, mediana de 9.5 meses frente a 5.5 meses), así como en los pacientes que nunca habían fumado tratados con IRESSA® con respecto a los pacientes que recibieron un placebo (RR = 0.67, IC 0.49-0.92, p=0.01, mediana de 8.9 frente a 6.1 meses).

El análisis exploratorio de los datos relativos al número de copias del gen EGFR demostró que el efecto en la supervivencia del tratamiento con IRESSA® comparado con un placebo fue mayor en los pacientes con un número elevado de copias del gen EGFR que en los pacientes con un bajo número de copias (valor de p correspondiente a la interacción = 0.0448). La razón de riesgos entre IRESSA® y el placebo fue de 0.61 en los pacientes con un número elevado de copias del gen EGFR (N= 114; IC del 95%: 0.36-1.04, p=0.067) y de 1.16 en los pacientes con un bajo número de copias (N = 256; IC del 95%: 0.81-1.64, p=0.42). En los pacientes en los que no se determinó el número de copias del gen EGFR (N = 1322, RR = 0.85, IC = 0.73-0.99, p=0.032), la razón de riesgos fue similar, como era de esperar, a la observada en la población total del estudio.

Estudio IFUM: El estudio IFUM, multicéntrico y de un solo brazo, se llevó a cabo en pacientes Caucásicos (n=106) con cáncer pulmonar no microcítico con mutación activadora y sensibilizante del EFGR, para confirmar que la actividad de gefitinib es similar en poblaciones caucásicas y asiáticas. De acuerdo a la revisión del investigador, la IRO fue del 70% y la mediana de SLP de 9,7 meses. Estos datos son similares a los que se informaron en el estudio IPASS.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad grave al principio activo o a uno de los excipientes del producto.

EMBARAZO Y LACTANCIA: No se dispone de información sobre el uso de IRESSA® durante el embarazo o la lactancia. Los estudios en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la reproducción e indican que el gefitinib y algunos de sus metabolitos se secretan en la leche materna de ratas (véase la sección Información preclínica sobre la seguridad).

Debe advertirse a las mujeres en edad fértil que deben evitar el embarazo, y a las mujeres que amamantan que se recomienda suspender la lactancia durante el tratamiento con IRESSA®.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR O UTILIZAR MÁQUINAS: Durante el tratamiento con IRESSA® se ha señalado astenia; en consecuencia, los pacientes que presentan este síntoma deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas (RA) más frecuentes, observadas en más del 20% de los pacientes, son la diarrea y las reacciones cutáneas (esto incluye exantema, acné, xerodermia y prurito). Dichas RA normalmente ocurren en el primer mes de tratamiento y son generalmente reversibles. Aproximadamente el 10% de los pacientes han presentado una RA grave (de grado 3 o 4 según los criterios de toxicidad comunes (CTC)). Aproximadamente el 3% de los pacientes han suspendido el tratamiento debido a una RA.

La frecuencia de las reacciones adversas (RA) que figuran en la Tabla 1 donde fue posible se basaron en la incidencia de reacciones adversas comparables del conjunto de datos combinado de los estudios clínicos ISEL, INTEREST e IPASS de fase III (2462 pacientes tratados con IRESSA®). Es la asignación de estas frecuencias no se toma en cuenta la frecuencia de las reacciones adversas del grupo del tratamiento de comparación, ni la opinión del investigador sobre la relación entre la reacción adversa y el medicamento objeto del estudio.

La frecuencia de las RA relacionadas con valores anormales de laboratorio se basa en los pacientes que presentaron una variación de grado 2 CTC o más de los parámetros de laboratorio en cuestión con respecto a los valores iniciales.

Según los resultados de un estudio clínico de fase III con un diseño doble ciego que comparó IRESSA® más un tratamiento paliativo óptimo frente a un placebo más un tratamiento paliativo óptimo en 1692 pacientes con CPNM avanzado que habían recibido anteriormente 1 o 2 regímenes de quimioterapia y que eran refractarios o intolerantes al régimen más reciente, la incidencia de reacciones del tipo de la EPI en la población total fue similar entre los dos grupos de tratamiento (aproximadamente 1%). La mayoría de las reacciones notificadas del tipo de la EPI se presentaron en pacientes de origen oriental, y las incidencias de EPI fueron similares entre pacientes de origen oriental tratados con IRESSA® o con un placebo (aproximadamente 3% y 4%, respectivamente). Una reacción del tipo de la EPI fue mortal en un paciente que recibía el placebo.

En un estudio japonés de farmacovigilancia (3350 pacientes), la incidencia de reacciones del tipo de la EPI en los pacientes tratados con IRESSA® fue del 5.8%.

En un estudio farmacoepidemiológico japonés de casos y controles (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo) que se llevó a cabo en pacientes con CPNM, la incidencia acumulada bruta de EPI (sin ajuste para compensar desequilibrios entre las características de los pacientes) tras un periodo de seguimiento de 12 semanas fue del 4.0% en los pacientes tratados con IRESSA® y del 2.1% en los que recibieron una quimioterapia, y la razón de probabilidades (RP) ajustada de desarrollar EPI fue de 3.2 (intervalo de confianza (IC) del 95%: De 1.9 a 5.4) con IRESSA® frente a la quimioterapia. El aumento del riesgo de EPI con IRESSA® respecto a la quimioterapia se observó predominantemente durante las primeras 4 semanas de tratamiento (RP ajustada de 3.8; IC del 95% de 1.9 a 7.7); por lo tanto, fue menor el riesgo relativo (RP ajustada de 2.5; IC del 95% de 1.1 a 5.8).

En un estudio clínico de fase III sin enmascaramiento (1217 pacientes) que comparó IRESSA® con una quimioterapia doble a base de carboplatino/paclitaxel para el tratamiento de primera línea de pacientes seleccionados con CPNM avanzado en Asia, la incidencia de reacciones adversas del tipo de la EPI fue del 2.6% en el grupo de IRESSA® frente al 1.4% en el grupo de la quimioterapia con carboplatino/paclitaxel.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Los estudios in vitro han demostrado que el metabolismo del gefitinib se lleva a cabo de manera predominante por medio de la isoenzima CYP3A4.

En voluntarios sanos, la coadministración con la rifampicina (un potente inductor de la isoenzima CYP3A4) redujo un 83% la exposición al gefitinib (área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo, ABC) con respecto a los sujetos que no tomaron rifampicina (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La coadministración con el itraconazol (un inhibidor de la isoenzima CYP3A4) aumentó un 80% la exposición media al gefitinib (ABC) en voluntarios sanos. Este aumento puede ser de importancia clínica ya que los acontecimientos adversos dependen de la dosis y la exposición.

La coadministración de dosis de ranitidina capaces de causar elevaciones sostenidas del pH gástrico (= 5) disminuyó un 47% la exposición media al gefitinib (ABC) en voluntarios sanos (véanse las secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

Se han señalado aumentos del índice internacional normalizado (INR) y/o reacciones hemorrágicas en algunos pacientes que toman warfarina (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

INFORMACIÓN PRECLÍNICA SOBRE LA SEGURIDAD: El gefitinib no mostró un potencial genotóxico.

Como se esperaba en vista de la actividad farmacológica del gefitinib, en ratas disminuyó la fecundidad de las hembras con la dosis de 20 mg/kg al día. Al administrarse el gefitinib durante la organogénesis, no se observaron efectos sobre el desarrollo embriofetal de ratas con la dosis máxima (30 mg/kg/día), mientras que en conejos disminuyó el peso de los fetos a partir de la dosis de 20 mg/kg/día. En ninguna de estas dos especies se observaron malformaciones provocadas por el compuesto. Al administrarse dosis de 20 mg/kg/día a ratas durante toda la gestación hasta el parto, disminuyó la supervivencia de las crías (véase la sección Embarazo y lactancia).

Después de la administración oral de gefitinib marcado con carbono-14 a ratas 14 días después del parto, las concentraciones de radiactividad en la leche fueron mayores que en la sangre (véase la sección Embarazo y lactancia).

Los resultados de estudios preclínicos (in vitro) indican que el gefitinib es capaz de inhibir el proceso de repolarización del potencial de acción cardiaco (por ejemplo el intervalo QT). Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.

Un estudio de carcinogenia de 2 años en ratas reveló un aumento leve, pero estadísticamente significativo, de la incidencia de adenomas hepatocelulares en ratas machos y hembras y de hemangiosarcomas de los ganglios linfáticos mesentéricos en ratas hembras tratadas con la máxima dosis únicamente (10 mg/kg al día). En un estudio de carcinogenia de 2 años en ratones también se observó un pequeño aumento de la incidencia de adenomas hepatocelulares en ratones machos tratados con 50 mg/kg al día, y en ratones machos y hembras tratados con la máxima dosis de 90 mg/kg al día (dosis reducida de 125 a 90 mg/kg al día desde la semana 22). Los efectos fueron estadísticamente significativos en los ratones hembras pero no en los machos. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

CARACTERISTICAS FARMACEUTICAS

Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

• Lactosa monohidratada

• Celulosa microcristalina

• Croscarmelosa sódica

• Povidona

• Laurilsulfato de sodio

• Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido:

• Hipromelosa

• Macrogol 300

• Dióxido de titanio

• Óxido de hierro amarillo

• Óxido de hierro rojo

Incompatibilidades: No procede.

Plazo de caducidad: Consulte la fecha de caducidad en la parte externa de la caja.

Precauciones especiales de conservación: No conservar a más de 30 °C. Conservar en el envase original.

Naturaleza y contenido del envase: Blister de PVC/Aluminio dentro de una bolsa laminada de Aluminio.

Instrucciones de uso, manipulación y desecho: Ninguna instrucción especial.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Si los pacientes presentan empeoramiento de síntomas respiratorios, tales como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir la administración de IRESSA® e iniciar una investigación con prontitud. Si se confirma enfermedad pulmonar intersticial (EPI), se debe descontinuar IRESSA® y ofrecer tratamiento apropiado al paciente. Se recomienda realizar pruebas de función hepática periódicamente. Se debe considerar la posibilidad de descontinuar el tratamiento si los cambios son severos.

Al contemplar el uso de IRESSA® para el tratamiento de primera línea del CPNM avanzado o metastásico, se recomienda tratar de evaluar el estado de mutación del EGFR del tejido tumoral de todos los pacientes. Para ello, es importante elegir una metodología robusta y adecuadamente validada para minimizar el riesgo de obtener resultados falsos negativos o falsos positivos. En el contexto del tratamiento de primera línea, IRESSA® no debe preferirse a la quimioterapia doble en los pacientes que no tienen mutaciones del EGFR.

En pacientes tratados con IRESSA® se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) de inicio agudo, algunos de los cuales fueron mortales (véase la sección Reacciones adversas). Si empeoran los síntomas respiratorios tales como disnea, tos y fiebre, debe interrumpirse el tratamiento con IRESSA® e investigar sin demora la causa. Si se confirma la EPI, debe suspenderse IRESSA® y el paciente debe recibir un tratamiento apropiado.

En un estudio farmacoepidemiológico japonés de casos y controles (véase la sección Reacciones adversas) que se llevó a cabo en 3159 pacientes con CPNM observados durante un periodo de 12 semanas mientras recibían IRESSA® o una quimioterapia, se identificaron los siguientes factores de riesgo de desarrollo de EPI (independientemente de que el paciente recibiera IRESSA® o la quimioterapia): Tabaquismo, estado funcional deficiente (PS = 2), signos de volumen pulmonar reducido (= 50% del valor normal) en la tomografía computarizada, diagnóstico reciente del CPNM (< 6 meses), EPI preexistente, edad =55 años y cardiopatía concomitante. El riesgo de mortalidad en los pacientes que presentaron EPI con los dos tratamientos fue mayor en los pacientes que tenían los siguientes factores de riesgo: Tabaquismo, signos de volumen pulmonar reducido (= 50% del valor normal) en la tomografía computarizada, EPI preexistente, edad =65 años y extensas áreas adherentes a la pleura (= 50%).

Se han observado anomalías de las pruebas de la función hepática (por ejemplo, elevaciones de la alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina) (véase la sección Reacciones adversas), que se manifiestan infrecuentemente en forma de hepatitis. Se han notificado casos aislados de insuficiencia hepática, a veces con un desenlace mortal. IRESSA® debe emplearse con precaución en caso de alteraciones leves a moderadas de la función hepática. Si las alteraciones son importantes, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento.

Se han notificado acontecimientos vasculares cerebrales durante los estudios clínicos con IRESSA®, aunque no se ha establecido una relación con el medicamento.

Las sustancias que inducen la actividad de la isoenzima CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del gefitinib y disminuir las concentraciones plasmáticas del mismo. En consecuencia, la coadministración de inductores de la isoenzima CYP3A4 (como por ejemplo fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o Hierba de San Juan), puede reducir la eficacia (véase la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Se han señalado aumentos del índice internacional normalizado (INR) y/o reacciones hemorrágicas en algunos pacientes que toman warfarina (véase la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los pacientes tratados con warfarina deben vigilarse regularmente para detectar posibles cambios del tiempo de protrombina (TP) o del INR.

Los medicamentos que elevan de manera importante y duradera el pH gástrico pueden reducir las concentraciones plasmáticas del gefitinib, reduciendo la eficacia (véanse las secciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas).

Debe indicarse a los pacientes que consulten rápidamente a su médico si desarrollan: Diarrea, náuseas, vómito o anorexia intensos o persistentes. Estos síntomas deben tratarse como esté indicado clínicamente (véase la sección Reacciones adversas).

Los pacientes que presenten signos y síntomas agudos de queratitis tales como inflamación ocular, lagrimeo, fotosensibilidad, visión borrosa, enrojecimiento o dolor ocular, o un empeoramiento de los mismos, deben consultar rápidamente a un oftalmólogo.

Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerativa debe interrumpirse el tratamiento con IRESSA®, y si los síntomas persisten o reaparecen después de la reintroducción de IRESSA®, debe considerarse la suspensión definitiva del tratamiento”.

Véanse también las secciones “Embarazo y lactancia” y “Efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas”.

En un estudio de fase I/II con IRESSA® y radiación en pacientes pediátricos, diagnosticados por primera vez con glioma del tallo cerebral o glioma supratentorial maligno incompletamente resecado, se notificaron 4 casos (1 mortal) de hemorragia del SNC entre los 45 pacientes participantes. Se señaló un caso adicional de hemorragia del SNC en un niño con un ependimoma en un estudio sobre la monoterapia con IRESSA®. No se ha demostrado un aumento del riesgo de hemorragia cerebral en pacientes adultos con CPNM que reciben IRESSA®.

Los estudios clínicos de fase II que utilizaron IRESSA® y la vinorelbina en forma concomitante indican que IRESSA® puede exacerbar el efecto neutropénico de la vinorelbina. Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con IRESSA®. La mayoría de estos casos se asociaron con otros factores de riesgo conocidos como edad creciente, tratamiento concomitante con esteroides o antiinflamatorios no esteroides, antecedentes de úlceras gastrointestinales, tabaquismo o metástasis intestinales en las zonas de perforación.

Véanse las secciones “Embarazo y lactancia” y “Efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas”.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de IRESSA® es de un comprimido de 250 mg una vez al día, tomado con o sin alimentos. Si el paciente se da cuenta de que ha olvidado una dosis de IRESSA®, debe tomarla lo más pronto posible. Sin embargo, si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis, debe omitir la dosis olvidada. Los pacientes no deben tomar una dosis doble (dos dosis simultáneamente) para compensar la dosis olvidada.

Si los pacientes no pueden tomar los comprimidos enteros, por ejemplo cuando solo pueden ingerir líquidos, los comprimidos pueden administrarse en forma de una dispersión en agua. Sin triturarlo, colocar el comprimido en medio vaso de agua (no carbonatada), agitar hasta que se disperse (alrededor de 15 minutos) y beber el líquido inmediatamente. Enjuagar con medio vaso de agua y beber. El líquido también puede administrarse con una sonda nasogástrica.

IRESSA® no se recomienda en niños ni adolescentes ya que su inocuidad y eficacia no se han estudiado en estas poblaciones de pacientes.

No es necesario ajustar la dosis en función de la edad, peso corporal, sexo, origen étnico o función renal del paciente, ni en pacientes con trastornos hepáticos moderados a graves debidos a metástasis hepáticas (véase la sección Propiedades farmacocinéticas).

Ajuste de la dosis: Los pacientes con diarrea mal tolerada o con reacciones adversas cutáneas pueden responder adecuadamente tras una breve interrupción del tratamiento (durante un periodo máximo de 14 días), reanudándolo posteriormente con la dosis de 250 mg (véase la sección Reacciones adversas).

SOBREDOSIS: No existe un tratamiento específico para las sobredosis de IRESSA®. El tratamiento de las reacciones adversas asociadas con la sobredosis debe ser sintomático; en particular, la diarrea grave debe tratarse apropiadamente. En los estudios clínicos de fase I, un número limitado de pacientes recibió un tratamiento con dosis diarias de hasta 1000 mg, observándose un aumento de la frecuencia y la intensidad de algunas reacciones adversas, sobre todo diarrea y exantema. En un estudio, un número limitado de pacientes recibieron semanalmente dosis de 1500 mg a 3500 mg. En este estudio, la exposición a IRESSA® no aumentó en función de la dosis, las reacciones adversas fueron en su mayoría leves a moderadas, y concordaron con el perfil de seguridad conocido de IRESSA®.

PRESENTACIÓN: IRESSA® 250 mg. Comprimidos recubiertos. (Reg. San. INVIMA 2011M-0012118).

Venta con fórmula médica. Mantener fuera del alcance de los niños.

IPP Clave 1-2015 (2)

Fuente: Doc ID-002805371 Versión 4.0

Basado en CDS: 22 Oct 2013

Mayor información Departamento Médico de

AstraZeneca Colombia S. A. S.

Bogotá, D. C., Colombia