INDICACIONES: ISENTRESS® está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1).

CLASE TERAPÉUTICA: ISENTRESS® (raltegravir) es un inhibidor de la transferencia de la hebra de la integrasa del VIH, activo contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH-1).

USO PEDIÁTRICO: La seguridad, tolerabilidad, perfil farmacocinético y eficacia de ISENTRESS® fueron evaluados en infantes, niños y adolescentes de 4 semanas de edad a 18 años infectados con HIV-1 en un estudio clínico abierto, multicéntrico denominado IMPAACT P1066. El perfil de seguridad fue comparable al observado en adultos (ver sección Efectos Secundarios). No se ha establecido la seguridad y efectividad de ISENTRESS® en infantes menores de 4 semanas de edad.

CONTRAINDICACIONES: ISENTRESS® está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a cualquier componente del producto.

(Ver Secciones Embarazo, Madres Lactantes y Uso Pediátrico).

USO EN ADULTOS MAYORES: Los estudios clínicos de ISENTRESS® no incluyeron números suficientes de pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada deberá ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardiaca, y de enfermedades concomitantes u otro tratamiento farmacológico.

EMBARAZO: Se llevaron a cabo estudios de toxicidad sobre el desarrollo en conejos (a dosis máximas de 1000 mg/kg/día) y ratas (a dosis máximas de 600 mg/kg/día). Las dosis máximas en estos estudios produjeron en estas especies exposiciones sistémicas de aproximadamente 3 a 4 veces por encima de la exposición a la dosis recomendada para seres humanos. No se observaron cambios externos, viscerales ni esqueléticos relacionados con el tratamiento en los conejos. Se apreciaron aumentos relacionados con el tratamiento sobre los controles en la incidencia de costillas supernumerarias en ratas a dosis de 600 mg/kg/día (exposiciones de 4.4 veces por encima de la exposición a la dosis recomendada para seres humanos). Tanto en los conejos como en las ratas, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento en la supervivencia embrionaria/fetal o pesos fetales.

En las ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en el plasma fetal fueron de aproximadamente 1.5 a 2.5 veces mayores que en el plasma materno 1 hora y 24 horas después de la dosis, respectivamente. En los conejos, a una dosis materna de 1000 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en el plasma fetal fueron de aproximadamente el 2% de la concentración media materna tanto 1 como 24 horas después de la dosis. Estudios toxicocinéticos demostraron transferencia placentaria del fármaco en ambas especies.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, se desconoce la seguridad de ISENTRESS® en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de ISENTRESS®, al igual que otros agentes antirretrovirales, durante el embarazo.

Registro antirretroviral del embarazo: Con la finalidad de monitorear los resultados materno-fetales de las pacientes embarazadas expuestas a ISENTRESS®, se ha establecido un Registro Antirretroviral del Embarazo.

MADRES LACTANTES: Se desconoce si raltegravir se segrega en la leche humana. Sin embargo, raltegravir se segrega en la leche de ratas lactantes. En las ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en la leche fueron aproximadamente 3 veces mayores que en el plasma materno. No se recomienda la lactancia maternal durante la ingesta de ISENTRESS®. Además, se recomienda que las madres infectadas por VIH no den de lactar a sus bebés para evitar el riesgo postnatal de transmisión del VIH.

EFECTOS SECUNDARIOS:

• En adultos:

Eventos adversos con exposición a tratamientos: La evaluación de la seguridad de ISENTRESS® en pacientes con exposición a tratamientos se basa en la información de seguridad global obtenida de los estudios clínicos aleatorizados P018 y P019, que informaron el uso de la dosis recomendada de ISENTRESS® de 400 mg dos veces al día en combinación con una terapia de fondo optimizada (OBT) en 462 pacientes, en comparación con 237 pacientes que tomaron placebo en combinación con la OBT. Durante el tratamiento en doble ciego, el seguimiento total fue de 1051 pacientes-año en el grupo que recibió ISENTRESS® de 400 mg b.i.d. y de 322 pacientes-año en el grupo que recibió placebo.

En el caso de los pacientes del grupo que recibió ISENTRESS® 400 mg dos veces al día + OBT (es decir, seguimiento de 118.7 semanas) y en el grupo de comparación que recibió placebo + OBT (es decir, seguimiento de 71.0 semanas) que participaron en el análisis combinado correspondiente a los estudios P018 y P019, los eventos clínicos adversos informados con mayor frecuencia (>10% en cualquier grupo) de todas las intensidades e independientes de la causalidad fueron: Diarrea en el 26.6% y 24.9%, náuseas en el 13.6% y 16.0%, cefalea en el 12.1% y 13.5%, nasofaringitis en el 14.3% y 8.9%, fatiga en el 12.1% y 5.9%, infección respiratoria del tracto superior en el 15.8% y 10.1%, bronquitis en el 12.1% y 6.8%, pirexia en el 9.7% y 13.9%, vómito en el 8.9% y 11.0% de los pacientes, respectivamente. En este análisis combinado, los índices de descontinuación de la terapia debido a eventos adversos clínicos y en el laboratorio fueron del 4.5% en los pacientes que recibieron ISENTRESS® + OBT y del 5.5% en los pacientes que recibieron placebo + OBT.

— Eventos Adversos relacionados a Fármacos:

Los eventos adversos clínicos nombrados a continuación fueron considerados por los investigadores como de intensidad moderada a severa y de causalidad relacionada con ISENTRESS® o placebo solo o en combinación con OBT.

En la Tabla 4 se presentan los eventos adversos clínicos relacionados con el fármaco de intensidad moderada a severa que se produjeron en ≥2% de los pacientes adultos con exposición a tratamiento en cualquier grupo de tratamiento.

Los eventos adversos clínicos relacionados con el fármaco, que se produjeron en menos del 2% de los pacientes con exposición a tratamientos (n=462) que recibieron ISENTRESS® + OBT, y tuvieron una intensidad de moderada a severa, figuran a continuación por Clases de Órgano del Sistema.

[Comunes: (≥1/100, <1/10), Poco comunes: (≥1/1.000, <1/100)]

• Trastornos Cardiacos:

— Poco comunes: Extrasístoles ventriculares.

• Trastornos en el Oído y Laberinto:

— Poco comunes: Vértigo.

• Trastornos Oculares:

— Poco comunes: Problemas visuales.

• Trastornos Gastrointestinales:

— Comunes: Diarrea, nauseas.

— Poco comunes: Dolor abdominal, distensión abdominal, dolor abdominal superior, vómito, estreñimiento, malestar abdominal, dispepsia, flatulencia, gastritis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, boca seca, eructo.

• Trastornos Generales y Trastornos en el Lugar de la Administración:

— Comunes: Astenia, fatiga.

— Poco comunes: Pirexia, escalofríos, edema facial, edema periférico.

• Trastornos Hepatobiliares:

— Poco comunes: Hepatitis.

• Trastornos en el Sistema Inmunológico:

— Poco comunes: Hipersensibilidad al fármaco.

• Infecciones e Infestaciones:

— Poco comunes: Herpes simple, herpes genital, gastroenteritis.

• Investigaciones:

— Poco comunes: Disminución de peso, aumento de peso.

• Trastornos en el Metabolismo y Nutrición:

— Poco comunes: Diabetes mellitus, dislipidemia, aumento del apetito, disminución del apetito.

• Trastornos Musculoesqueléticos y en el Tejido Conectivo:

— Poco comunes: Artralgia, mialgia, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, osteoporosis, poliartritis.

• Trastornos en el Sistema Nervioso:

— Poco comunes: Mareos, neuropatía periférica, parestesia, somnolencia, cefalea tensional, temblor.

• Trastornos Psiquiátricos:

— Poco comunes: Depresión, insomnio, ansiedad.

• Trastornos Renales y Urinarios:

— Poco comunes: Nefritis, nefrolitiasis, nocturia, insuficiencia renal, nefritis tubulointersticial.

• Trastornos en el Sistema Reproductivo y Mamas:

— Poco comunes: Ginecomastia.

• Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos:

— Poco comunes: Epistaxis.

• Trastornos Cutáneos y del Tejido Subcutáneo:

— Poco comunes: Lipodistrofia adquirida, rash, hiperhidrosis, dermatitis acneiforme, eritema, lipohipertrofia, sudoración nocturna, rash macular, rash maculopapular, rash pruritico, xerodermia, prurigo, lipoatrofia, prurito.

Eventos Serios: Los siguientes eventos adversos clínicos serios relacionados con el fármaco se informaron en los estudios clínicos: gastritis, hepatitis, insuficiencia renal, herpes genital, sobredosis accidental.

Eventos adversos en pacientes sin previa exposición a tratamientos: La siguiente evaluación de seguridad de ISENTRESS® en pacientes sin previa exposición a tratamiento se basa en el Protocolo 021 (STARTMRK), un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado activo de pacientes con tratamiento naïve, con ISENTRESS® de 400 mg dos veces al día en combinación con un dosis fija de emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg, (N=281) versus efavirenz (EFV) 600 mg a la hora de acostarse en combinación con emtricitabina (+) tenofovir (N=282). Durante el tratamiento doble ciego, el seguimiento total para los pacientes con ISENTRESS® de 400 mg dos veces al día + emtricitabina (+) tenofovir fue de 1104 pacientes-año y para los pacientes con efavirenz de 600 mg a la hora de acostarse + emtricitabina (+) tenofovir fue de 1036 pacientes-año.

En el grupo que recibió ISENTRESS®, el número (%) de pacientes con eventos adversos clínicos y con eventos adversos relacionados al fármaco fue menos frecuente que en el grupo que recibió efavirenz, basado en los valores P nominales (0.325 y <0.001, respectivamente). En este estudio, las tasas de descontinuación de la terapia debido a eventos adversos clínicos y del laboratorio fueron de 5.0% en los pacientes que recibieron ISENTRESS® + emtricitabina (+) tenofovir y de 10.0% en los pacientes que recibieron efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.

En el caso de los pacientes del grupo que recibió ISENTRESS® de 400 mg dos veces al día + emtricitabina (+) tenofovir y del grupo que recibió el comparador, efavirenz 600 mg a la hora de acostarse + emtricitabina (+) tenofovir, los eventos adversos clínicos informados con mayor frecuencia (>10% en cualquier grupo), de todas las intensidades e independiente de la causalidad se muestran en el Tabla 5.

Eventos SNC: En los pacientes sin previa exposición a tratamiento (P021) los eventos adversos del sistema Nervioso Central (SNC), medidos por la proporción de pacientes con 1 o más síntomas SNC (descritos a continuación), fueron reportados significativamente con menos frecuencia en el grupo que recibió ISENTRESS® + emtricitabina (+) tenofovir en comparación con el grupo que recibió efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir, p <0.001, <0.001 y <0.001 para eventos acumulativos a lo largo de las Semanas 8, 48 y 96, respectivamente. El porcentaje de pacientes con 1 o más síntomas SNC en el grupo que recibió ISENTRESS® fue de 20.3% comparado con 52.1% del grupo que recibió efavirenz para la semana 8, y 26.3% comparado con 58.5% para la semana 48 y 28.8 comparado con 60.6% para la semana 96. Los eventos adversos SNC para este análisis fueron: Mareos, insomnio, concentración afectada, somnolencia, depresión, pesadillas, estado de confusión, ideas suicidas, trastorno del sistema nervioso, trastorno psicótico, sueños anormales, intento de suicidio, psicosis aguda, delirio, nivel de conciencia deprimido, alucinación, alucinación auditiva, suicidio y depresión mayor.

Eventos adversos relacionados al fármaco: Los eventos adversos clínicos nombrados a continuación fueron considerados por los investigadores como de intensidad moderada a severa y de causalidad relacionada a cualquier fármaco en el régimen de combinación (ISENTRESS®/efavirenz solo o en combinación con emtricitabina (+) tenofovir, o emtricitabina (+) tenofovir solo).

En el Tabla 6 se presentan los eventos adversos clínicos relacionados con el fármaco de intensidad moderada a severa que se produjeron en ≥2% de los pacientes adultos sin previa exposición a tratamiento en cualquier grupo de tratamiento.

Los eventos adversos clínicos relacionados con el fármaco que se produjeron en menos del 2% de los pacientes sin previa exposición a tratamiento (n=281) que recibieron ISENTRESS® + emtricitabina (+) tenofovir y tuvieron una intensidad de moderada a severa, figuran a continuación por Clases de Órgano del Sistema.

[Comunes: (≥1/100, <1/10), Poco comunes: (≥1/1,000, <1/100)]

• Trastornos en la Sangre y Sistema Linfático:

— Poco comunes: Dolor en los nódulos linfáticos, neutropenia, anemia, linfadenopatía.

• Trastornos en el Oído y Laberinto:

— Poco comunes: Tinnitus, vértigo.

• Trastornos Gastrointestinales:

— Comunes: Diarrea, dolor abdominal.

— Poco comunes: Vomito, dolor abdominal superior, dispepsia, duodenitis erosiva, enfermedad del reflujo gastroesofágico, distensión abdominal.

• Trastornos Generales y Trastornos en el Lugar de la Administración:

— Comunes: Fatiga, astenia.

— Poco comunes: Masa submandibular.

• Trastornos hepatobiliares:

— Poco comunes: Hepatitis alcohólica.

• Trastornos en el Sistema Inmunológico:

— Poco comunes: Síndrome de reconstitución inmune.

• Infecciones e Infestaciones:

— Poco comunes: Herpes zoster, gastroenteritis, foliculitis, absceso en los nodos linfáticos.

• Trastornos en el Metabolismo y Nutrición:

— Poco comunes: Disminución del apetito, hipercolesterolemia, trastorno de grasa corporal.

• Trastornos Musculoesqueléticos y en el Tejido Conectivo:

— Poco comunes: Artritis, dolor de cuello.

• Trastornos en el Sistema Nervioso:

— Comunes: Mareos.

— Poco comunes: Hipersomnia, somnolencia, deterioro de la memoria.

• Trastornos Psiquiátricos:

— Comunes: Sueños anormales, pesadillas, depresión.

— Poco comunes: Ansiedad, desorden mental, estado de confusión, depresión mayor, intento de suicidio.

• Trastornos Renales y Urinarios:

— Comunes: Nefrolitiasis.

• Trastornos en el Sistema Reproductivo y Mamas:

— Poco comunes: Disfunción eréctil.

• Trastornos Cutáneos y del Tejido Subcutáneo:

— Poco comunes: Acne, alopecia, lesiones de la piel, lipoatrofia.

Eventos Serios: Los siguientes eventos adversos serios relacionados con el fármaco fueron reportados en el estudio clínico P021, en pacientes sin previa exposición a tratamiento que recibieron ISENTRESS® + emtricitabina (+) tenofovir: anemia, síndrome de reconstitución inmune, desorden mental, intento de suicidio, depresión.

Eventos adversos seleccionados - adultos: Se informó de la aparición de cáncer en pacientes con exposición a tratamientos que iniciaron ISENTRESS® o placebo, ambos con OBT, y en pacientes sin previa exposición a tratamiento que iniciaron ISENTRESS® o efavirenz, ambos con emtricitabina (+) tenofovir; varios fueron recurrentes. Los tipos y tasas de tipos específicos de cáncer fueron los esperados en una población altamente inmunodeficiente (muchos tenían recuentos de células CD4+ inferiores a 50 células/mm3 y la mayoría tenía un diagnóstico previo de SIDA). En estos estudios, el riesgo de desarrollar cáncer es similar en el grupo que recibió ISENTRESS® y en el grupo que recibió el comparador.

Se observaron anormalidades en los resultados de laboratorio de la creatina quinasa grado 2 - 4 en pacientes tratados con ISENTRESS® (ver Tabla 7). Miopatía y rabdomiólisis han sido reportadas; sin embargo, la relación de ISENTRESS® con estos eventos es desconocida. Se debe usar con precaución en pacientes con mayor riesgo de sufrir miopatía o rabdomiólisis, como pacientes que reciban medicamentos concomitantes conocidos como causantes de estas condiciones.

Se observo rash más comúnmente en pacientes con exposición a tratamientos que recibieron regímenes que conteniían ISENTRESS® + darunavir comprado con los pacientes que recibieron ISENTRESS® sin darunavir o darunavir sin ISENTRESS®. Sin embargo, el rash que fue considerado relacionado al medicamento se observó en tasas similares para los tres grupos. Este rash tuvo una severidad de leve a moderado y no limito la terapia, no se dio ninguna discontinuación del tratamiento debido al rash. Se observo rash menos comúnmente en los pacientes sin exposición previa a tratamiento que recibieron ISENTRESS® comparado con efavirenz, cada uno en combinación con emtricitabina (+) tenofovir.

Pacientes con condiciones coexistentes:

Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C: En estudios fase III, se permitió enrolar pacientes con exposición a tratamientos (N=114/699 o 16%) y sin previa exposición a tratamiento (N=34/563 o 6%) que presentaran coinfección crónica (pero no aguda) activa de hepatitis B y/o hepatitis C, siempre que las pruebas de función hepática basales no excedieran en 5 veces el límite superior normal. En general, el perfil de seguridad de ISENTRESS® en pacientes con coinfección de hepatitis B y/o hepatitis C fue similar al de los pacientes sin coinfección de hepatitis B y/o C, aunque los índices de anormalidades en los resultados de laboratorio de AST y ALT fueron un tanto mayores en el subgrupo con coinfección de hepatitis B y/o hepatitis C para ambos grupos de tratamiento.

Experiencias adversas pediátricas:

— 2 a 18 Años de edad:

ISENTRESS® ha sido estudiado en 126 pacientes niños y adolescentes de 2 a 18 años infectados con VIH-1, que han recibido tratamiento antirretroviral, en combinación con otros agentes anti-retrovirales, en el estudio IMPACT P1066 (ver Sección Uso pediátrico).

De los 126 pacientes, 96 recibieron la dosis recomendada de ISENTRESS®.

En estos 96 niños y adolescentes, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento hasta la semana 24 fueron comparables con aquellas observadas en adultos.

Un paciente experimentó reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento de Grado 3, hiperactividad psicomotora, comportamiento anormal e insomnio; un paciente experimentó una reacción adversa grave Grado 2, rash alérgico.

Un paciente experimentó anormalidades relacionadas con el medicamento en pruebas de laboratorio, AST de Grado 4, y ALT de Grado 3 las cuales fueron consideradas graves.

— 4 semanas a 2 de edad:

ISENTRESS® ha sido también estudiado en 26 pacientes infantes de 4 semanas de edad y menores de 2 años infectados con VIH-1, que han recibido tratamiento antirretroviral, en combinación con otros agentes anti-retrovirales, en el estudio IMPACT P1066 (ver Sección Uso pediátrico).

En estos 26 pacientes infantes, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento hasta la semana 48 fueron comparables con aquellas observadas en adultos.

Un paciente experimentó una reacción adversa seria Grado 3- rash alérgico relacionada con el medicamento lo que resultó en la descontinuación del tratamiento.

• Experiencia posmercadeo:

Los siguientes eventos adversos adicionales han sido reportados en experiencia posmercadeo sin tener en cuenta la causalidad:

Trastornos en la Sangre y Sistema Linfático: Trombocitopenia.

Trastornos Hepatobiliares: Falla hepática (con y sin hipersensibilidad asociada) en pacientes con enfermedad hepática subyacente y/o medicamentos concomitantes.

Trastornos Musculoesqueléticos y en el Tejido Conectivo: Rabdomiolisis.

Trastornos en sistema nervioso central: Ataxia cerebelar.

Trastornos Psiquiátricos: Depresión (particularmente en pacientes con una historia preexistente de enfermedad psiquiátrica), incluidas ideas y comportamientos suicidas.

Trastornos Cutáneos y del Tejido Subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, rash con eosinofilia y síntomas sistémicos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Raltegravir no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP) y no inhibe (IC50>100 µM) al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A in vitro. Además, in vitro, raltegravir no indujo al CYP3A4. Un estudio de interacción farmacológica con midazolam confirmó la baja propensión de raltegravir a alterar la farmacocinética de agentes metabolizados por el CYP3A4 in vivo, demostrando una falta de efecto significativo de raltegravir sobre la farmacocinética de midazolam, un sustrato sensible del CYP3A4.

De manera similar, raltegravir no es un inhibidor (IC50>50 µM) de las UDP- glucuronosiltransferasas (UGT) probadas (UGT1A1, UGT2B7), y raltegravir no inhibe el transporte mediado por la P-glucoproteína. De acuerdo con esta información, no se espera que ISENTRESS® afecte la farmacocinética de fármacos que son sustratos de estas enzimas o P- glucoproteína (p. ej., inhibidores de la proteasa, NNRTI, metadona, analgésicos opioides, estatinas, antifúngicos azoles, inhibidores de la bomba de protones y agentes contra la disfunción eréctil).

Según estudios in vivo e in vitro, raltegravir se elimina principalmente por el metabolismo a través de una vía de glucuronidación mediada por UGT1A1.

La coadministración de ISENTRESS® con fármacos que son potentes inductores de UGT1A1, tales como rifampicina (un inductor de numerosas enzimas metabolizantes del fármaco), reduce las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS®. Se debe tener precaución al administrar simultáneamente ISENTRESS® con rifampicina u otros inductores fuertes de la UGT1A1 (véase Precauciones). No se conoce el impacto de otros potentes inductores de enzimas que metabolizan fármacos como fenitoína y fenobarbital sobre UGT1A1. Otros inductores menos potentes (p. ej., efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoides, hierba de St. John, pioglitazona) pueden ser utilizados con la dosis recomendada de ISENTRESS®.

La coadministración de ISENTRESS® con fármacos que se sabe que son potentes inhibidores de UGT1A1 (p. ej., atazanavir) incrementa los niveles plasmáticos de ISENTRESS®. Sin embargo, el grado del aumento es moderado y la terapia combinada con estos inhibidores fue bien tolerada en los estudios clínicos, de tal manera que no se requiere ningún ajuste de la dosis.

La administración simultánea de ISENTRESS® con antiácidos que contienen cationes metálicos divalentes puede reducir la absorción de raltegravir por quelación, resultando en una disminución de los niveles plasmáticos de raltegravir. Tomando un antiácido con aluminio y magnesio dentro de 6 horas de la administración de ISENTRESS® se disminuyen significativamente los niveles plasmáticos de raltegravir. Por tanto, la administración concomitante de ISENTRESS® con antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio no está recomendada. La administración concomitante de ISENTRESS® con un antiácido de carbonato de calcio redujo los niveles plasmáticos de raltegravir; sin embargo, esta interacción no es considerada clínicamente significativa. Por tanto, cuando ISENTRESS® es administrado simultáneamente con antiácidos que contienen carbonato de calcio, no se recomienda un ajuste en la dosis.

La administración simultánea de ISENTRESS® con fármacos que se conoce que incrementan el pH gástrico (p. ej., omeprazol) puede incrementar los niveles plasmáticos de ISENTRESS® basados en la gran solubilidad de ISENTRESS® a un pH alto. En los protocolos 018 y 019 se observaron perfiles de seguridad comparables en pacientes que recibieron ISENTRESS® en combinación con inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores H2. Basados en estos datos, los inhibidores de la bomba de protones y los bloqueadores H2 pueden ser coadministrados con ISENTRESS® sin ajuste en la dosis.

Efecto de Raltegravir sobre la Farmacocinética de Otros Agentes: En estudios de interacción farmacológica, raltegravir no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes fármacos: Anticonceptivos hormonales, metadona, tenofovir, midazolam, lamivudina, etravirina, darunavir/ritonavir y boceprevir. En un estudio de interacción farmacológica de dosis múltiple, los valores AUC de etinil estradiol y norelgestromina fueron 98% y 114%, respectivamente, cuando se administraron simultáneamente con raltegravir comparados a cuando se administraron sin raltegravir. En un estudio de interacción farmacológica de dosis múltiple, el AUC y las concentraciones mínimas de tenofovir, al ser coadministrado con raltegravir, fueron del 90% y 87% de los valores obtenidos con la monoterapia con tenofovir. En otro estudio de interacción farmacológica, el AUC de midazolam en coadministración fue del 92% del valor obtenido con midazolam solo. En un estudio de Fase II, la farmacocinética de lamivudina fue similar en pacientes que recibieron combinaciones con raltegravir frente a combinaciones con efavirenz.

Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de raltegravir: En estudios de interacción farmacológica, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir y tipranavir/ritonavir no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de raltegravir. Rifampicina, que es un fuerte inductor de las enzimas metabolizantes del fármaco, provocó una disminución en los niveles mínimos de raltegravir.

Un antiácido de aluminio y magnesio disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de raltegravir. La administración concomitante de ISENTRESS® con antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio no es recomendada. Todos los estudios de Interacción fueron realizados en adultos.

En la Tabla 3, a continuación se describen más detalladamente las interacciones farmacológicas.

HALLAZGOS DE LA PRUEBA DE LABORATORIO:

Anormalidades de Laboratorio: En la Tabla 7 se presentan los porcentajes de pacientes adultos con exposición previa a tratamientos y que recibieron ISENTRESS® de 400 mg dos veces al día o placebo (ambos con OBT) en los estudios P018 y P019 con anormalidades de laboratorio seleccionadas de Grado 2 a 4, las cuales representan un empeoramiento con respecto a la basal.

En la Tabla 8 se presentan los porcentajes de pacientes adultos sin exposición previa a tratamiento y que recibieron ISENTRESS® de 400 mg dos veces al día o efavirenz (ambos con emtricitabina (+) tenofovir) en el estudio P021 con anormalidades de laboratorio seleccionadas de Grado 2 a 4, las cuales representan un empeoramiento con respecto a la basal.

Lípidos, Cambio con respecto a la Basal: En la Tabla 9 se muestran los cambios en los lípidos en ayunas con respecto a la basal, para el estudio P021.

PRECAUCIONES:

Reacciones severas en la piel e hipersensibilidad: Reacciones en la piel, severas que potencialmente atentan contra la vida y fatales han sido reportadas en pacientes que toman ISENTRESS® de forma concomitante con otros medicamentos a los que se asocian estas reacciones. Dentro de estas se incluyen el síndrome de Stevens Johnson y la necrólisis epidermal tóxica. Reacciones de hipersensibilidad han sido reportadas y fueron caracterizadas por rash, hallazgos constitucionales y algunas veces, disfunción en órganos, incluyendo falla hepática. Descontinuar ISENTRESS® y otros agentes sospechosos inmediatamente si hay signos o síntomas de reacciones severas en piel o se están desarrollando reacciones de hipersensibilidad (incluyendo pero no limitadas a, rash severo o rash acompañado por fiebre, malestar general, fatiga, dolor de articulaciones o en músculos, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema). El estado clínico incluyendo las aminotransferasas en el hígado debe ser monitoreado y una terapia apropiada debería ser iniciada. La demora en la interrupción del tratamiento de ISENTRESS® u otro agente sospechoso de estar produciendo rash severo puede resultar en una reacción que atente contra la vida.

Interacciones Farmacológicas: La coadministración de ISENTRESS® con antiácidos con aluminio y magnesio resultó en niveles plasmáticos de raltegravir reducidos. La coadministración de ISENTRESS® con antiácidos con aluminio y/o magnesio no está recomendada. (Ver sección Interacciones Farmacológicas).

Se debe tener precaución al administrar simultáneamente ISENTRESS® con inductores fuertes de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 (p. ej., rifampicina) debido a las reducidas concentraciones plasmáticas de raltegravir (ver Sección Interacciones Farmacológicas).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Durante la fase inicial del tratamiento, los pacientes que responden a la terapia antirretroviral pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indoloras o residuales (tales como el complejo Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci, y tuberculosis, o la reactivación del virus varicela zoster), las cuales pueden necesitar evaluación y tratamiento adicionales.

Trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves) también se han reportado en la configuración de la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo informado de la aparición es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: ISENTRESS® está disponible como una formulación de tableta de 400 mg, como una formulación de tableta masticable en concentraciones de 100 mg (ranurada) y 25 mg; y como gránulos para suspensión oral (sachet de uso único de 100 mg).

Dado que las formulaciones no son bioequivalentes, no sustituya las tabletas masticables o los gránulos para suspensión por la tableta de 400 mg.

La dosis máxima de las tabletas masticables es 300 mg dos veces al día.

ISENTRESS® puede ser administrado con o sin alimentos.

ISENTRESS® se deberá administrar en un régimen combinado con otros agentes antirretrovirales.

Para el tratamiento de pacientes con infección por VIH-1, la dosificación de ISENTRESS® es:

Adultos: Una tableta de 400 mg administrada por vía oral, dos veces al día.

Pacientes pediátricos:

• De 12 años y mayores de 12 años: Una tableta de 400 mg administrada por vía oral, dos veces al día.

• De 6 a menores de 12 años (2 Opciones de dosificación):

— Una tableta de 400 mg administrada por vía oral dos veces al día (Si pesa al menos 25 kg) O

— Tabletas masticables: Según el peso corporal para una dosis máxima de 300 mg, dos veces al día, como se especifica en la Tabla 1.

• De 2 a menos de 6 años:

— Tabletas masticables: Según el peso, para una dosis máxima de 300 mg, dos veces al día, como se especifica en la Tabla 1.

• De 4 semanas de edad a menos de 2 años:

— Gránulos para suspensión: basado en el peso, dos veces al día, como se específica en la Tabla 2.

— Cada sachet de uso único contiene 100 mg de raltegravir el cual se suspende en 5mL de agua para obtener una concentración final de 20 mg/mL. La suspensión debe ser administrada dentro de los 30 minutos siguientes a la mezcla. Para más detalles acerca de la preparación y administración de la suspensión, ver las instrucciones de uso.

— Los pacientes pueden recibir la administración de la formulación de los gránulos para suspensión más allá del segundo año hasta que ellos tengan un peso de 20 Kg. Niños de 2 años y mayores pueden ser intercambiados a las tabletas masticables; referirse a la Tabla 1 para ver la dosis adecuada.

SOBREDOSIFICACIÓN: No se cuenta con información específica para el tratamiento de la sobredosificación con ISENTRESS®. Dosis de hasta 1600 mg en dosis única y 800 mg b.i.d. en dosis múltiples se estudiaron en la Fase I sin evidencia de toxicidad. En los estudios de Fase II/III se tomaron dosis ocasionales de 1800 mg al día sin evidencia de toxicidad. Según información disponible, raltegravir parece ser bien tolerado a dosis máximas de 800 mg b.i.d. y cuando se le administra con fármacos que aumentan la exposición en un 50 - 70% (como en el caso de tenofovir y atazanavir). Raltegravir presentó un margen terapéutico amplio; por ello, el potencial de toxicidad como resultado de una sobredosis es limitado.

En caso de una sobredosis, es razonable emplear medidas complementarias estándar, como por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear un monitoreo clínico (que incluya la obtención de un electrocardiograma), e iniciar una terapia complementaria, de ser necesario. Se desconoce en qué medida se puede dializar a ISENTRESS®.

DISPONIBILIDAD: ISENTRESS® 400 mg (Reg. San. No. INVIMA 2008M- 0007956). Caja por 1 frasco por 60 tabletas recubiertas más inserto.

ISENTRESS® 25 mg Tabletas masticables (Reg. San. No. INVIMA 2014-0014854). Caja por 1 frasco por 60 tabletas masticables más inserto.

ISENTRESS® 100 mg Tabletas masticables (Reg. San. No. INVIMA 2014-0014996). Caja por 1 frasco por 60 tabletas masticables más inserto.

ISENTRESS® 100 mg Gránulos para Suspensión Oral (Reg. San. No. INVIMA 2017-0017778. Caja por 60 sobres con gránulos para suspensión. Este documento fue revisado por última vez en Agosto de 2014.

PC-MK0518-MF-082014

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