COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de liberación inmediata contiene clorhidrato de verapamilo 80 mg.

Cada TABLETA de liberación sostenida contiene clorhidrato de verapamilo 120 o 240 mg.

REPORTE DE SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS

El reporte de sospechas de reacciones adversas es una forma importante de recolectar más información para supervisar de manera continua el balance beneficio/riesgo del medicamento.

INDICACIONES: El clorhidrato de verapamilo está indicado para el tratamiento de la enfermedad de la arteria coronaria (condiciones caracterizadas por suministro inadecuado de oxígeno al músculo cardiaco), incluyendo: Angina de pecho crónica estable; angina de pecho inestable (angina gradualmente creciente, angina en reposo); angina de pecho vasoespástica (angina de Prinzmetal, angina variable); angina posterior al infarto del miocardio en pacientes sin insuficiencia cardiaca, si no están indicados los betabloqueadores.

También está indicado para el tratamiento de la alteración del ritmo cardiaco en la taquicardia supraventicular paroxística, fibrilación atrial/palpitación atrial con rápida conducción atrioventricular (excepto en los síndromes de Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine) y para el tratamiento de la presión sanguínea alta (hipertensión).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Clorhidrato de verapamilo es una mezcla racémica que consta de partes iguales del R-enantiómero y el S-enantiómero. Verapamilo se metaboliza rápidamente. Norverapamilo es uno de los 12 metabolitos identificados en la orina, representa del 10 al 20% de la actividad farmacológica de verapamilo y corresponde al 6% del medicamento excretado. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de norverapamilo y verapamilo son similares. El estado estacionario después de múltiples dosis administradas una vez al día se alcanza después de tres a cuatro días.

Absorción: Más del 90% de verapamilo se absorbe rápidamente en el intestino delgado después de la administración oral. La media de la disponibilidad sistémica del compuesto sin cambios después de una sola dosis de verapamilo liberación inmediata es de 23% y la de verapamilo liberación sostenida es de aproximadamente 32%, debido al metabolismo hepático de primer paso rápido. La biodisponibilidad es aproximadamente dos veces mayor con la administración repetida. La concentración plasmática máxima de verapamilo se alcanza una a dos horas después de la administración de la formulación de liberación inmediata, y cuatro a cinco horas después de la administración de la formulación de liberación sostenida. La concentración plasmática máxima de norverapamilo se alcanza aproximadamente una y cinco horas después de la administración de las formulaciones de liberación inmediata y liberación sostenida, respectivamente. La presencia de alimentos no tiene ningún efecto sobre la biodisponibilidad de verapamilo.

Distribución: Verapamilo se distribuye extensamente por los tejidos del cuerpo, el volumen de distribución oscila entre 1,8 y 6,8 L/kg en pacientes sanos. Verapamilo se une aproximadamente al 90% de las proteínas plasmáticas.

Metabolismo: Verapamilo se metaboliza rápidamente. Los estudios metabólicos in vitro indican que verapamilo es metabolizado por las enzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18 citocromo P450. En hombres sanos, clorhidrato de verapamilo administrado vía oral se metaboliza rápidamente en el hígado, se han identificado 12 metabolitos, la mayoría sólo en cantidades mínimas. Los principales metabolitos se han identificado como diferentes productos de verapamilo N y O-desalquilados. De estos metabolitos, únicamente norverapamilo tiene un efecto farmacológico perceptible (aproximadamente el 20% del efecto del compuesto original), el cual se observó en un estudio en perros.

Eliminación: Después de la perfusión intravenosa, verapamilo se elimina de forma biexponencial, con una fase de distribución temprana rápida (semivida de aproximadamente cuatro minutos) y una fase de eliminación terminal más lenta (semivida de dos a cinco horas). Después de la administración oral, la semivida de eliminación es de tres a siete horas. Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se elimina por vía renal dentro de las siguientes 24 horas, el 70% dentro de los siguientes cinco días. Hasta el 16% de la dosis se excreta en las heces. Aproximadamente del 3% al 4% del medicamento excretado por vía renal se excreta como medicamento sin cambios. La depuración total de verapamilo es casi tan alta como el flujo sanguíneo hepático, aproximadamente 1 L/h/kg (rango: 0,7 a 1,3 L/h/kg).

Poblaciones especiales (todas las formulaciones):

Población pediátrica: Existe información limitada disponible sobre la farmacocinética en la población pediátrica. Después de la administración intravenosa, la media de la semivida de verapamilo fue 9,17 horas y la media de la depuración fue 30 L/h, mientras que para un adulto de 70 kg es aproximadamente 70 L/h. Al parecer las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son un poco menores en la población pediátrica después de la administración oral en comparación con las observadas en adultos.

Adultos mayores: El envejecimiento podría afectar la farmacocinética de verapamilo administrado a pacientes hipertensos. La semivida de eliminación podría prolongarse en adultos mayores. Se encontró que el efecto antihipertensor de verapamilo no está relacionado con la edad.

Insuficiencia renal: El deterioro de la función renal no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de verapamilo, como lo muestran los estudios comparativos en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal y personas con riñones sanos. Verapamilo y norverapamilo no se eliminan de forma significativa mediante hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: La semivida de verapamilo es prolongada en pacientes con deterioro de la función hepática debido a una menor depuración oral y un mayor volumen de distribución.

Datos preclínicos de seguridad: Se han realizado estudios de reproducción en conejos y ratas a dosis orales de verapamilo de hasta 1,5 (15 mg/kg/día) y 6 (60 mg/kg/día) veces la dosis diaria oral en humanos, respectivamente, y no se ha encontrado evidencia de teratogenicidad. Sin embargo, en las ratas, este múltiplo de la dosis en humanos fue embriocida y retrasó el crecimiento y desarrollo del feto, probablemente debido a los efectos adversos maternos reflejados en la disminución del aumento de peso de las madres. También se ha demostrado que esta dosis oral causa hipotensión en las ratas. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Bloqueadores selectivos de los canales de calcio con efectos cardiacos directos, derivados de fenilalquilamina.

Código ATC: C08DA01.

Clorhidrato de verapamilo es un polvo cristalino blanco o prácticamente blanco. Es prácticamente inodoro y tiene un sabor amargo. Es hidrosoluble, soluble en cloroformo, escasamente soluble en alcohol y prácticamente insoluble en éter.

El nombre químico de clorhidrato de verapamilo es benceno acetonitrilo, α-[3-[{2-(3,4-dimetoxifenil)etil}metilaminol]propil]-3,4-dimetoxi-α-(1-metiletil)clorhidrato.

Tiene un peso molecular de 491,07 y su fórmula molecular es C27H38N2O4 • HCl.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Verapamilo inhibe la afluencia de iones de calcio (y posiblemente iones de sodio) a través de los canales lentos hacia las células conductoras y contráctiles del miocardio y las células del músculo liso vascular. Al parecer el efecto antiarrítmico de verapamilo se debe a su efecto sobre el canal lento en las células del sistema de conducción cardiaco.

La actividad eléctrica a través de los nódulos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV) depende, en un grado significativo, de la afluencia de calcio a través del canal lento. Al inhibir esta afluencia, verapamilo ralentiza la conducción AV y prolonga el período refractario efectivo dentro del nódulo AV de una manera relacionada con la frecuencia. Este efecto reduce la frecuencia ventricular en pacientes con aleteo auricular y/o fibrilación auricular y una respuesta ventricular rápida. Al interrumpir el reingreso en el nódulo AV, verapamilo puede restablecer el ritmo sinusal normal en pacientes con taquicardias supraventriculares paroxísticas (TSP), incluido el síndrome de Wolff-Parkinson-White (W-P-W). Verapamilo no tiene efecto sobre la conducción a través de las vías accesorias.

Eficacia y seguridad clínicas: Verapamilo no altera el potencial de acción auricular normal o el tiempo de conducción intraventricular, pero disminuye la amplitud, la velocidad de despolarización y la conducción en las fibras auriculares deprimidas.

En el corazón de conejo aislado, las concentraciones de verapamilo que afectan notablemente las fibras del nódulo SA o las fibras en las regiones superior y media del nódulo AV tienen un pequeño efecto sobre las fibras del nódulo AV inferior (región nódulo-His [NH]) y no tienen efecto sobre los potenciales de acción auricular o las fibras del haz de His.

Verapamilo no induce espasmos arteriales periféricos ni altera las concentraciones séricas de calcio totales.

Verapamilo reduce la poscarga y la contractilidad del miocardio. En la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos con cardiopatía orgánica, la acción inotrópica negativa de verapamilo se contrarresta mediante la reducción de la poscarga y el índice cardíaco normalmente no se reduce, pero en los pacientes con disfunción cardíaca moderadamente grave a grave (presión de enclavamiento mayor a 20 mmHg, fracción de eyección menor a 30%), podría observarse empeoramiento agudo de la insuficiencia cardíaca. Los efectos terapéuticos máximos ocurren dentro de los tres a cinco minutos posteriores a la inyección en bolo de verapamilo.

Las dosis intravenosas de 5 a 10 mg de clorhidrato de verapamilo utilizadas comúnmente producen una reducción transitoria, generalmente asintomática, de la presión arterial sistémica normal, la resistencia vascular sistémica y la contractilidad; la presión de llenado del ventrículo izquierdo aumenta ligeramente.

CONTRAINDICACIONES: El verapamilo clorhidrato está contraindicado en:

• Hipersensibilidad al clorhidrato de verapamilo o a cualquiera de sus ingredientes activos.

• Disfunción ventricular izquierda severa. Hipotensión (sistólica menor de 90 mm hg) o choque cardiogénico.

• Bloqueo aurículoventricular (AV) de segundo o tercer grado, (excepto en los pacientes con un marcapasos artificial en funcionamiento).

• Síndrome de seno enfermo (excepto en los pacientes con un marcapasos artificial en funcionamiento).

• Insuficiencia cardíaca con disminución de la fracción de eyección menor al 35% y/o presión de cuña pulmonar sobre 20 mm Hg (a menos que sea secundario a taquicardia supraventricular tratable con verapamilo).

• Fibrilación y/o aleteo auricular en presencia de un tracto accesorio (por ejemplo, síndromes de Wolff-Parkinson-White y Lown-Ganong-Levine). Estos pacientes están en riesgo de desarrollar taquiarritmia ventricular que incluye fibrilación ventricular si se administra clorhidrato verapamilo.

• Uso concomitante con ivabradina.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

• Infarto agudo de miocardio: se debe utilizar con precaución en pacientes con infarto agudo de miocardio complicado por bradicardia, hipotensión marcada o disfunción del ventrículo izquierdo.

• Bloqueo cardíaco/bloqueo AV de primer grado/bradicardia/asistolia: clorhidrato de verapamilo afecta los nódulos auriculoventricular (AV) y sinoauricular (SA) y prolonga el tiempo de conducción AV. Se debe utilizar con precaución debido a que el desarrollo de bloqueo AV de segundo o tercer grado (contraindicación) o bloqueo de rama unifascicular, bifascicular o trifascicular requieren la interrupción de las dosis posteriores de clorhidrato de verapamilo y, de ser necesario, el establecimiento de un tratamiento adecuado.

• Clorhidrato de verapamilo afecta los nódulos AV y SA y podría producir en raras ocasiones bloqueo AV de segundo o tercer grado, bradicardia y, en casos extremos, asistolia. Es más probable que esto ocurra en pacientes con síndrome del seno enfermo (enfermedad del nódulo SA), que es más frecuente en pacientes adultos mayores. La asistolia en pacientes que no padecen síndrome del seno enfermo suele ser de corta duración (algunos segundos o menos), con retorno espontáneo al ritmo nodal o sinusal normal. Si esto no ocurre de inmediato, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento apropiado.

• Antiarrítmicos y betabloqueadores: potenciación mutua de los efectos cardiovasculares (bloqueo AV de mayor grado, disminución de la frecuencia cardíaca de mayor grado, inducción de insuficiencia cardíaca y potenciación de la hipotensión). Se observó bradicardia asintomática (36 latidos/minuto) con marcapasos auricular migratorio en un paciente que recibió concomitantemente timolol (betabloqueador) colirio y clorhidrato de verapamilo oral.

• Digoxina: si verapamilo se administra concomitantemente con digoxina, se debe reducir la dosis de digoxina.

• Insuficiencia cardíaca: el verapamilo tiene un efecto inotrópico negativo, que en la mayoría de los pacientes es compensado por sus propiedades de reducción de la poscarga (disminución de la resistencia vascular sistémica) sin un deterioro neto del rendimiento ventricular. En la experiencia clínica con 4.954 pacientes, 87 (1,8%) desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva o edema pulmonar. Se debe evitar el uso de verapamilo en pacientes con disfunción ventricular izquierda severa (p. Ej., fracción de eyección inferior al 30% y/o presión de cuña pulmonar sobre 20 mm Hg) o síntomas moderados a graves de insuficiencia cardíaca y en pacientes con algún grado de disfunción ventricular si reciben un betabloqueador. Los pacientes con disfunción ventricular más leve se deben, si es posible, controlar con dosis óptimas de digital y / o diuréticos antes del tratamiento con verapamilo.

• Hipotensión: clorhidrato de verapamilo intravenoso a menudo produce disminución de la presión arterial por debajo de las concentraciones basales que, por lo general, es transitoria y asintomática, pero podría producir mareos.

• Inhibidores de la HMG-COA reductasa (“estatinas”) ver la sección interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

• Trastornos neuromusculares de la transmisión: la decisión de administrar verapamilo debe basarse en la evaluación del médico sobre el riesgo y el beneficio para el paciente. Puede ser necesario disminuir la dosis. El soporte de ventilación debe estar disponible si es necesario.

• Enzimas hepáticas elevadas: se han notificado elevaciones de transaminasas con y sin elevaciones concomitantes de fosfatasa alcalina y bilirrubina. Varios casos publicados de lesión hepatocelular producida por el clorhidrato de verapamilo han sido probados por reexamen. Se han notificado síntomas clínicos de malestar general, fiebre y / o dolor en el cuadrante superior derecho, además de la elevación de la transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (sgot), la transaminasa glutámico-pirúvica sérica (sgpt) y la fosfatasa alcalina. El seguimiento periódico de la función hepática en pacientes que reciben verapamilo es, por lo tanto, prudente.

• Pacientes con miocardiopatía hipertrófica: en 120 pacientes con cardiomiopatía hipertrófica que recibieron terapia con clorhidrato de verapamilo en dosis de hasta 720 mg / día, se observaron diversos efectos adversos graves. Tres pacientes murieron en edema pulmonar; todos tenían obstrucción grave del flujo de salida del ventrículo izquierdo y antecedentes de disfunción del ventrículo izquierdo. Otros ocho pacientes tenían edema pulmonar y / o hipotensión severa, la presión de enclavamiento pulmonar anormalmente alta (más de 20 mm hg) y una obstrucción marcada del flujo de salida del ventrículo izquierdo estaban presentes en la mayoría de estos pacientes. La administración concomitante de quinidina precedió a la hipotensión grave en 3 de los 8 pacientes (2 de los cuales desarrollaron edema pulmonar). La bradicardia sinusal ocurrió en el 11% de los pacientes, el bloqueo AV de segundo grado en el 4% y el paro sinusal en el 2%. Debe apreciarse que este grupo de pacientes tenía una enfermedad grave con una alta tasa de mortalidad. La mayoría de los efectos adversos respondieron bien a la reducción de la dosis, pero en algunos casos, el uso de clorhidrato de verapamilo tuvo que suspenderse.

• Inhibidores de la HMG-COA reductasa (estatinas): el uso concomitante de clorhidrato de verapamilo y los inhibidores de la HMG-COA reductasa puede requerir ajuste de dosis.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica (menores de 18 años de edad): aún no se ha establecido el régimen de seguridad y dosificación de verapamilo tabletas de liberación prolongada en niños menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo.

Población geriátrica (mayores de 65 años de edad): se debe tener precaución cuando se administre verapamilo a pacientes ancianos, especialmente aquellos con tendencia a desarrollar hipotensión o aquellos con antecedentes de insuficiencia cerebrovascular. La incidencia de reacciones adversas es aproximadamente un 4% mayor en los ancianos. Las reacciones adversas que ocurren con más frecuencia incluyen mareos y estreñimiento. Los eventos adversos graves asociados con el bloqueo del corazón han ocurrido en los ancianos

Otras poblaciones especiales: Insuficiencia renal: aunque se ha demostrado en estudios sólidos con comparador que el deterioro de la función renal no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de verapamilo en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal, varios reportes de casos sugieren que verapamilo debe utilizarse con precaución y bajo supervisión estricta en pacientes con deterioro de la función renal. Verapamilo no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: debido a que el clorhidrato de verapamilo es metabolizado en gran medida por el hígado, debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática, ya que la vida media de eliminación del clorhidrato de verapamilo en estos pacientes se prolonga 4 veces (de 3,7 a 14,2 horas). Se debe usar una dosis reducida en pacientes con insuficiencia hepática y se debe realizar un control cuidadoso de la prolongación anormal del intervalo pr u otros signos de efecto farmacológico excesivo.

Antiarrítmicos digitálicos: clorhidrato de verapamilo intravenoso se ha utilizado concomitantemente con preparaciones digitálicas. Debido a que ambos medicamentos ralentizan la conducción AV, se debe supervisar a los pacientes para detectar bloqueo AV o bradicardia extrema.

Quinidina: se ha administrado clorhidrato de verapamilo intravenoso a un pequeño número de pacientes que recibían quinidina oral. Se han reportado algunos casos de hipotensión en pacientes que tomaban quinidina oral que recibieron clorhidrato de verapamilo intravenoso. Por lo tanto, se debe tener precaución al utilizar esta combinación de medicamentos.

Flecainida: un estudio en voluntarios sanos demostró que la administración concomitante de flecainida y clorhidrato de verapamilo podría tener efectos aditivos que reducen la contractilidad del miocardio, lo que prolonga la conducción AV y la repolarización.

Disopiramida: hasta que se obtengan datos sobre las posibles interacciones entre clorhidrato de verapamilo y disopiramida, no debe administrarse disopiramida dentro de las 48 horas antes o las 24 horas después de la administración de clorhidrato de verapamilo.

Betabloqueadores: se ha administrado clorhidrato de verapamilo: intravenoso a pacientes que recibían betabloqueadores orales. Debido a que ambos medicamentos podrían deprimir la contractilidad del miocardio o la conducción AV, se debe considerar la posibilidad de interacciones perjudiciales. La administración concomitante de betabloqueadores intravenosos y clorhidrato de verapamilo intravenoso ha producido reacciones adversas serias, especialmente en pacientes con miocardiopatía grave, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio reciente.

Embarazo y Lactancia:

Embarazo

Efectos teratogénicos: No existen datos de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario (ver Datos Preclínicos de Seguridad).

Lactancia: Clorhidrato de verapamilo atraviesa la barrera placentaria y puede detectarse en la sangre de la vena umbilical en el parto.

Clorhidrato de verapamilo y sus metabolitos se distribuyen en la leche humana. Los limitados datos en humanos de la administración oral han demostrado que la dosis relativa de verapamilo para lactantes es baja (0,1 a 1% de la dosis oral de la madre) y que el uso de verapamilo podría ser compatible con la lactancia.

No se puede excluir el riesgo para los recién nacidos y lactantes. Debido a la posibilidad de reacciones adversas serias en los lactantes, verapamilo debe utilizarse durante la lactancia sólo si es esencial para el bienestar de la madre.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Debido a su efecto antihipertensor, dependiendo de la respuesta individual, clorhidrato de verapamilo podría afectar la capacidad de reacción al punto de afectar la capacidad para conducir un vehículo, operar maquinaria o trabajar en condiciones peligrosas. Esto aplica principalmente al inicio del tratamiento, cuando se aumenta la dosis, cuando se cambia de otro medicamento y junto con el consumo de alcohol.

Verapamilo podría aumentar las concentraciones de alcohol en la sangre y ralentizar su eliminación. Por lo tanto, los efectos del alcohol podrían ser exagerados.

EFECTOS INDESEABLES: Las siguientes reacciones adversas con verapamilo se han reportado en estudios clínicos, la vigilancia poscomercialización o en ensayos clínicos fase IV y se listan por clasificación de órganos y sistemas. La frecuencia se define de la siguiente forma: Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas al medicamento reportadas con mayor frecuencia fueron cefalea, mareo, trastornos gastrointestinales (náuseas, estreñimiento y dolor abdominal), bradicardia, taquicardia, palpitaciones, hipotensión, rubefacción, edema periférico y fatiga.

Reacciones adversas reportadas en estudios clínicos con verapamilo y en actividades de vigilancia poscomercialización:

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: En raras ocasiones se han producido efectos adversos serios, incluso cuando los pacientes con miocardiopatía grave, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio reciente recibieron betabloqueadores o disopiramida por vía intravenosa concomitantemente con clorhidrato de verapamilo intravenoso. El uso concomitante de clorhidrato de verapamilo inyectable con agentes que disminuyen la función adrenérgica podría producir una respuesta hipotensora exagerada.

Los estudios metabólicos in vitro indican que clorhidrato de verapamilo es metabolizado por las enzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18 citocromo P450. Se ha demostrado que verapamilo es un inhibidor de la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P (P-gp). Se han reportado interacciones clínicamente significativas con inhibidores de CYP3A4 que aumentan las concentraciones plasmáticas de clorhidrato de verapamilo, mientras que los inductores de CYP3A4 disminuyen las concentraciones plasmáticas de clorhidrato de verapamilo. Por lo tanto, se debe supervisar a los pacientes para detectar interacciones medicamentosas.

La siguiente tabla presenta una lista de posibles interacciones medicamentosas debido a razones farmacocinéticas:

Otras interacciones medicamentosas e información adicional sobre interacciones medicamentosas:

Todas las formulaciones de verapamilo:

Medicamentos Antivirales contra el VIH: Debido al potencial metabólico inhibitorio de algunos medicamentos antivirales contra el VIH, como ritonavir, las concentraciones plasmáticas de verapamilo podrían aumentar. Se debe tener precaución o, podría disminuirse la dosis de verapamilo.

Litio: Se ha reportado aumento de la sensibilidad a los efectos del litio (neurotoxicidad) durante el tratamiento concomitante con clorhidrato de verapamilo y litio, ya sea sin cambios o con un aumento en las concentraciones séricas de litio. Sin embargo, la adición de clorhidrato de verapamilo también ha disminuido las concentraciones séricas de litio en pacientes que reciben tratamiento oral crónico estable con litio. Se debe supervisar cuidadosamente a los pacientes que reciben ambos medicamentos.

Bloqueadores neuromusculares: Los datos clínicos y los estudios en animales sugieren que clorhidrato de verapamilo podría potenciar la actividad de los bloqueadores neuromusculares (efectos similares a los del curare y despolarización). Podría ser necesario disminuir la dosis de clorhidrato de verapamilo y/o la dosis del bloqueador neuromuscular cuando se utilizan estos medicamentos de forma concomitante.

Ácido acetilsalicílico: Aumento en la tendencia de hemorragia.

Etanol (alcohol): Aumento en las concentraciones plasmáticas de etanol.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (“estatinas”): El tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina o lovastatina) en pacientes que toman verapamilo debe iniciarse a la dosis más baja posible y ésta debe aumentarse gradualmente. Si es necesario realizar tratamiento adicional con verapamilo en pacientes que ya estén tomando un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina o lovastatina), se debe considerar la reducción de la dosis de estatinas y reajustarla con respecto a las concentraciones séricas de colesterol.

Fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina no son metabolizados por CYP3A4 y es menos probable que interactúen con verapamilo.

Antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores: Potenciación del efecto hipotensor.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE UTILIZACIÓN

Infarto Agudo de Miocardio: Se debe utilizar con precaución en pacientes con infarto agudo de miocardio complicado por bradicardia, hipotensión marcada o disfunción del ventrículo izquierdo.

Bloqueo Cardíaco/Bloqueo AV de Primer Grado/Bradicardia/Asistolia: Clorhidrato de verapamilo afecta los nódulos auriculoventricular (AV) y sinoauricular (SA) y prolonga el tiempo de conducción AV. Se debe utilizar con precaución debido a que el desarrollo de bloqueo AV de segundo o tercer grado (contraindicación) o bloqueo de rama unifascicular, bifascicular o trifascicular requieren la interrupción de las dosis posteriores de clorhidrato de verapamilo y, de ser necesario, el establecimiento de un tratamiento adecuado.

Clorhidrato de verapamilo afecta los nódulos AV y SA y podría producir en raras ocasiones bloqueo AV de segundo o tercer grado, bradicardia y, en casos extremos, asistolia. Es más probable que esto ocurra en pacientes con síndrome del seno enfermo (enfermedad del nódulo SA), que es más frecuente en pacientes adultos mayores.

La asistolia en pacientes que no padecen síndrome del seno enfermo suele ser de corta duración (algunos segundos o menos), con retorno espontáneo al ritmo nodal o sinusal normal. Si esto no ocurre de inmediato, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento apropiado. Ver la sección Efectos Indeseables.

Antiarrítmicos y betabloqueadores: Potenciación mutua de los efectos cardiovasculares (bloqueo AV de mayor grado, disminución de la frecuencia cardíaca de mayor grado, inducción de insuficiencia cardíaca y potenciación de la hipotensión). Se observó bradicardia asintomática (36 latidos/minuto) con marcapasos auricular migratorio en un paciente que recibió concomitantemente timolol (betabloqueador) colirio y clorhidrato de verapamilo oral.

Digoxina: Si verapamilo se administra concomitantemente con digoxina, se debe reducir la dosis de digoxina. Ver Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción.

Insuficiencia cardíaca: Los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección mayor a 35% deben compensarse antes de iniciar el tratamiento con verapamilo y deben recibir tratamiento adecuado en todo momento.

Hipotensión: Clorhidrato de verapamilo intravenoso a menudo produce disminución de la presión arterial por debajo de las concentraciones basales que, por lo general, es transitoria y asintomática, pero podría producir mareos.

Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa (“Estatinas”)

Ver la de la Transmisión Neuromuscular: Sección Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción.

Trastornos clorhidrato de verapamilo debe utilizarse con precaución en presencia de enfermedades en las que se ve afectada la transmisión neuromuscular (miastenia gravis, síndrome de Lambert-Eaton, distrofia muscular de Duchenne avanzada).

Otras:

Poblaciones Especiales:

Insuficiencia renal: Aunque se ha demostrado en estudios sólidos con comparador que el deterioro de la función renal no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de verapamilo en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal, varios reportes de casos sugieren que verapamilo debe utilizarse con precaución y bajo supervisión estricta en pacientes con deterioro de la función renal.

Verapamilo no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: Se debe utilizar con precaución en pacientes con deterioro grave de la función hepática (ver también la sección Posología para insuficiencia hepática).

Antiarrítmicos:

Digitálicos: Clorhidrato de verapamilo intravenoso se ha utilizado concomitantemente con preparaciones digitálicas. Debido a que ambos medicamentos ralentizan la conducción AV, se debe supervisar a los pacientes para detectar bloqueo AV o bradicardia extrema.

Quinidina: Se ha administrado clorhidrato de verapamilo intravenoso a un pequeño número de pacientes que recibían quinidina oral. Se han reportado algunos casos de hipotensión en pacientes que tomaban quinidina oral que recibieron clorhidrato de verapamilo intravenoso. Por lo tanto, se debe tener precaución al utilizar esta combinación de medicamentos.

Flecainida: Un estudio en voluntarios sanos demostró que la administración concomitante de flecainida y clorhidrato de verapamilo podría tener efectos aditivos que reducen la contractilidad del miocardio, lo que prolonga la conducción AV y la repolarización.

Disopiramida: Hasta que se obtengan datos sobre las posibles interacciones entre clorhidrato de verapamilo y disopiramida, no debe administrarse disopiramida dentro de las 48 horas antes o las 24 horas después de la administración de clorhidrato de verapamilo.

Betabloqueadores: Se ha administrado clorhidrato de verapamilo intravenoso a pacientes que recibían betabloqueadores orales. Debido a que ambos medicamentos podrían deprimir la contractilidad del miocardio o la conducción AV, se debe considerar la posibilidad de interacciones perjudiciales. La administración concomitante de betabloqueadores intravenosos y clorhidrato de verapamilo intravenoso ha producido reacciones adversas serias (ver Contraindicaciones), especialmente en pacientes con miocardiopatía grave, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio reciente.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis de clorhidrato de verapamilo debe ajustarse individualmente de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. La extensa experiencia clínica muestra que la dosis diaria promedio en todas las indicaciones oscila entre 240 mg y 360 mg. La dosis diaria no debe superar los 480 mg a largo plazo, aunque se podría utilizar una dosis más alta por un período corto. No existen limitaciones en la duración de uso. Clorhidrato de verapamilo no debe interrumpirse súbitamente después del uso prolongado. Se recomienda reducir la dosis.

Adultos: Enfermedad de las arterias coronarias, taquicardia supraventricular paroxística, aleteo auricular y fibrilación auricular:

Formas de liberación inmediata: 120 a 480 mg en tres o cuatro dosis divididas

Formas de liberación sostenida: 120 a 480 mg en una o dos dosis divididas.

Hipertensión:

Formas de liberación inmediata: 120 a 480 mg en tres dosis divididas.

Formas de liberación prolongada: 120 a 480 mg en una o dos dosis divididas.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: Se ha establecido la seguridad y eficacia de clorhidrato de verapamilo en niños.

Hasta 6 años de edad: 80 mg a 120 mg de ISOPTIN® en dos a tres dosis divididas.

De 6 a 14 años de edad: 80 mg a 360 mg de ISOPTIN® en dos a cuatro dosis divididas.

Insuficiencia renal: Los datos disponibles actualmente se describen en la sección Advertencias y Precauciones especiales de utilización. Clorhidrato de verapamilo debe utilizarse con precaución y bajo supervisión estricta en pacientes con deterioro de la función renal.

Insuficiencia hepática: En pacientes con deterioro de la función hepática, el metabolismo del medicamento se retrasa en mayor o menor medida dependiendo de la gravedad de la disfunción hepática, lo que potencia y prolonga los efectos de clorhidrato de verapamilo. Por lo tanto, la dosis debe ajustarse con especial precaución en pacientes con deterioro de la función hepática e inicialmente deben administrarse dosis bajas (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Utilización).

Método de administración: Únicamente para uso oral.

Las tabletas deben tomarse sin chuparlas o masticarlas, con suficiente líquido, preferiblemente con las comidas o poco después de estas.

SOBREDOSIS:

Síntomas: Hipotensión, bradicardia hasta bloqueo AV de alto grado y paro sinusal, hiperglucemia, estupor y acidosis metabólica. Se han presentado muertes como resultado de sobredosis.

Tratamiento: El tratamiento de la sobredosis de clorhidrato de verapamilo debe ser principalmente de soporte y personalizado. La estimulación betaadrenérgica y/o la administración parenteral de calcio inyectable (cloruro de calcio) se han utilizado de manera efectiva en el tratamiento de sobredosis deliberada con clorhidrato de verapamilo oral. Las reacciones hipotensoras clínicamente significativas o el bloqueo AV de alto grado deben tratarse con medicamentos vasopresores o electroestimulación cardíaca, respectivamente. La asistolia se debe manejar utilizando las medidas usuales, incluida la estimulación betaadrenérgica (por ejemplo, clorhidrato de isoproterenol), otros medicamentos vasopresores o reanimación cardiopulmonar.

Debido al potencial de absorción retardada del producto de liberación prolongada, los pacientes podrían requerir observación y hospitalización por hasta 48 horas. Clorhidrato de verapamilo no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

PRESENTACIONES: ISOPTIN® 80 mg tabletas, caja por 50 tabletas. CÓDIGO MIPRES 3487 (Reg. San. No. INVIMA 2016201 M-003023-R2).

ISOPTIN® SR 120 mg tabletas, caja por 30 tabletas. CÓDIGO MIPRES 3485 (Reg. San. No. INVIMA 2016M-000747-R2).

ISOPTIN® SR 240 mg tabletas, caja por 10 tabletas. CÓDIGO MIPRES 3486 (Reg. San. No. INVIMA 2008M-010206-R2 en trámite de renovación).

Venta bajo fórmula médica.

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