COMPOSICIÓN: Los COMPRIMIDOS Recubiertos de JARDIANCE® contienen 10 ó 25 mg.

D-Glucitol,1,5-anhidro-1-C-[4-cloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahidro-3-furanil]oxi]fenil]metil]fenil]-, (1S) (= empagliflozina).

Excipientes, c.s.

INDICACIONES: Cuando la dieta y el ejercicio no proveen control glicémico adecuado:

• Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia combinada, cuando metformina no logra el control glicémico bien sea sola o con otros medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina.

• Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina.

• Para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida acompañado de otras medidas que reduzcan el riesgo cardiovascular.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS: Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Los datos sobre el uso de JARDIANCE® en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de JARDIANCE® durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: No existen datos sobre la excreción de la empagliflozina en la leche materna en los seres humanos. Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de la empagliflozina en la leche. No se puede excluir la posibilidad de riesgo para los neonatos/lactantes en los seres humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con JARDIANCE®.

Fertilidad: No se han realizado estudios sobre los efectos de JARDIANCE® en la fertilidad en los seres humanos. Los estudios preclínicos realizados en animales no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor del SGLT2

Código ATC: A10BK03.

Modo de acción: La empagliflozina es un inhibidor competitivo, selectivo, reversible y altamente potente del SGLT2, con un valor de IC50 de 1,3 nM. Tiene una selectividad 5000 veces mayor frente al SGLT1 humano (IC50 de 6278 nM), responsable de la absorción de glucosa en el intestino. También se demostró una elevada selectividad para otros transportadores de la glucosa (glucose transporters, GLUT) responsables de la homeostasis de la glucosa en los diferentes tejidos.

La expresión de SGLT2 en los riñones es elevada, mientras que en otros tejidos este transportador está ausente o su expresión es muy baja. Este transportador es el principal responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular hacia el torrente sanguíneo. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e hiperglucemia, la cantidad de glucosa que se filtra y se reabsorbe es mayor.

La empagliflozina mejora el control glucémico en los pacientes con DMT2 mediante la reducción de la reabsorción de la glucosa renal. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo glucurético varía en función de la concentración de glucosa en sangre y la GFR. Mediante la inhibición del SGLT2 en los pacientes con DMT2 e hiperglucemia, el exceso de glucosa se excreta a través de la orina.

En los pacientes con DMT2, la excreción de glucosa urinaria se incrementó inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina y se mantuvo constante durante el intervalo entre dosis de 24 horas. El aumento de la excreción de la glucosa urinaria se mantenía al final del período de tratamiento de 4 semanas, con un valor promedio de aproximadamente 78 g/día con dosis de empagliflozina de 25 mg administradas en una toma diaria. Este incremento de la excreción de glucosa urinaria condujo a una reducción inmediata de los niveles de glucosa plasmática en los pacientes con DMT2.

La empagliflozina (10 mg y 25 mg) mejora los niveles plasmáticos de glucosa tanto pre- como posprandiales.

El mecanismo de acción de la empagliflozina es independiente de la función de las células beta y la vía metabólica de la insulina, y esto contribuye a que el riesgo de hipoglucemia con este fármaco sea bajo. Se observó una mejoría de los marcadores sustitutos de la función de las células beta, incluyendo el HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-B) y el cociente proinsulina-insulina.

Además, la excreción de glucosa urinaria desencadena un fenómeno de pérdida calórica, asociado con pérdida de grasa corporal y reducción del peso corporal.

La glucosuria que se observa con la empagliflozina está acompañada de una ligera diuresis que podría contribuir a una reducción moderada y sostenida de la presión arterial.

Ensayos clínicos: Un total de 17331 pacientes con diabetes tipo 2 fueron evaluados en 15 estudios clínicos de diseño doble ciego, con tratamiento activo y de placebo, de los cuales 4603 recibieron empagliflozina 10 mg y 5567 recibieron empagliflozina 25 mg. Seis estudios tuvieron una duración del tratamiento de 24 semanas; en las extensiones de los estudios pertinentes, y en otros estudios, los pacientes fueron expuestos a JARDIANCE® por un lapso de hasta 102 semanas.

El tratamiento con empagliflozina (10 mg y 25 mg) como monoterapia y en combinación con metformina, pioglitazona, sulfonilurea, inhibidores de la DPP-4 e insulina condujo a mejorías clínicamente relevantes en los valores de HbA1c, glucosa plasmática en ayunas (GPA), peso corporal y presión sistólica y diastólica (PAS y PAD, respectivamente). La administración de empagliflozina 25 mg condujo a una mayor proporción de pacientes que alcanzaron un valor objetivo de HbA1c de < 7% y a un menor número de pacientes que requirieron rescate glucémico en comparación con empagliflozina 10 mg y placebo. Hubo una mejoría clínicamente significativa en los valores de HbA1c en todos los subgrupos de sexo, raza, región geográfica, tiempo desde el diagnóstico de DMT2, índice de masa corporal, resistencia a la insulina en base al HOMA-IR y función de las células beta en base al HOMA-β. La presencia de HbA1c basal más elevada se asoció con un mayor grado de reducción de los valores de HbA1c. Se observó una reducción clínicamente significativa de los niveles de HbA1c en los pacientes con eGFR>30 ml/min/1,73 m² (véase Posología y administración, Pacientes con deterioro renal). En los pacientes de 75 años o más, se observó una menor eficacia de JARDIANCE®.

Empagliflozina como monoterapia: La eficacia y la seguridad de la empagliflozina (10 mg y 25 mg) como monoterapia se evaluaron en un estudio doble ciego, con tratamiento activo y de placebo, de 24 semanas de duración, en pacientes sin tratamiento previo. El tratamiento con JARDIANCE® condujo a reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c, peso corporal y PAS en comparación con el placebo (Tabla 3) y a una reducción clínicamente significativa en los valores de GPA. Se observó un descenso numérico en la PAD, pero no alcanzó una significancia estadística frente al placebo (-1,0 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,5 mmHg para el placebo y +0,7 mmHg para sitagliptina).

En un análisis preespecificado de pacientes (N = 201) con un valor basal de HbA1c ≥8,5% a ≤10%, la empagliflozina condujo a una reducción en los valores de HbA1c respecto del nivel basal de -1,44% para empagliflozina 10 mg, de -1,43% para empagliflozina 25 mg, de +0,01% para el placebo y de -1,04% para la sitagliptina.

En la extensión doble ciego comparativa con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0,65% para empagliflozina 10 mg, de -0,76% para empagliflozina 25 mg, de +0,13% para placebo y de -0,53%% para sitagliptina), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -2,24 kg para empagliflozina 10 mg, de -2,45 kg para empagliflozina 25 mg, de -0,43 kg para placebo y de +0,10 kg para sitagliptina) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -4,1 mmHg para empagliflozina 10 mg, de -4,2 mmHg para empagliflozina 25 mg, de -0,7 mmHg para placebo y de -0,3 mmHg para sitagliptina, PAD: cambio respecto del nivel basal de -1,6 mmHg para empagliflozina 10 mg, de -1,6 mmHg para empagliflozina 25 mg, de -0,6 mmHg para placebo y de -0,1 mmHg para sitagliptina) se mantuvieron hasta la Semana 76.

El tratamiento con Jardiance a diario mejoró significativamente el marcador de la función de las células beta, el HOMA-B.

Empagliflozina como complemento del tratamiento con metformina: Se realizó un estudio doble ciego comparativo con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con metformina. El tratamiento con JARDIANCE® condujo a mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los valores de GPA y presión arterial en comparación con el placebo (Tabla 4).

En la extensión doble ciego comparativa con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0,62% para empagliflozina 10 mg, de -0,74% para empagliflozina 25 mg y de -0,01% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal

de -2,39 kg para empagliflozina 10 mg, de -2,65 kg para empagliflozina 25 mg y de -0,46 kg para placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -5,2 mmHg para empagliflozina 10 mg, de -4,5 mmHg para empagliflozina 25 mg y de 0,8 mmHg para placebo, PAD: cambio respecto del nivel basal de -2,5 mmHg para empagliflozina 10 mg, de -1,9 mmHg para empagliflozina 25 mg y de -0,5 mmHg para placebo) se mantuvieron hasta la Semana 76.

Tratamiento combinado de empagliflozina y metformina en pacientes sin tratamiento previo: Se realizó un estudio de diseño factorial de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes sin tratamiento previo. El tratamiento combinado de empagliflozina y metformina (5 mg y 500 mg; 5 mg y 1000 mg; 12,5 mg y 500 mg, y 12,5 mg y 1000 mg dos veces al día) produjo mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c y condujo a reducciones significativamente mayores en la GPA y el peso corporal en comparación con los componentes individuales. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥7,0% y tratados con empagliflozina combinada con metformina logró un valor objetivo de HbA1c de <7% en comparación con los componentes individuales (Tablas 5 y 6).

Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de metformina y una sulfonilurea: Se realizó un estudio doble ciego comparativo con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con una combinación de metformina y una sulfonilurea. El tratamiento con JARDIANCE® condujo a mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los valores de GPA y presión arterial en comparación con el placebo (Tabla 7).

En la extensión doble ciego comparativa con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0,74% para empagliflozina 10 mg, de -0,72% para empagliflozina 25 mg y de -0,03% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -2,44 kg para empagliflozina 10 mg, de -2,28 kg para empagliflozina 25 mg y de -0,63 kg para placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -3,8 mmHg para empagliflozina 10 mg, de -3,7 mmHg para empagliflozina 25 mg y de -1,6 mmHg para placebo, PAD: cambio respecto del nivel basal de -2,6 mmHg para empagliflozina 10 mg, de -2,3 mmHg para empagliflozina 25 mg y de -1,4 mmHg para placebo) se mantuvieron hasta la Semana 76.

Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de pioglitazona (+/- metformina): La eficacia y la seguridad de la empagliflozina se evaluaron en un estudio doble ciego comparativo con placebo de 24 semanas de duración en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con un régimen de una combinación de metformina y pioglitazona o de pioglitazona sola. La empagliflozina en combinación con pioglitazona (dosis ≥30 mg) con o sin metformina condujo a reducciones estadísticamente significativas en la HbA1c, la GPA y el peso corporal, y a reducciones clínicamente significativas en la presión arterial en comparación con el placebo (Tabla 8).

En la extensión doble ciego comparativa con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0,61% para empagliflozina 10 mg, de -0,70% para empagliflozina 25 mg y de -0,01% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de - 1,47 kg para empagliflozina 10 mg, de -1,21 kg para empagliflozina 25 mg y de +0,50 kg para placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -1,7 mmHg para empagliflozina 10 mg, de -3,4 mmHg para empagliflozina 25 mg y de +0,3 mmHg para placebo, PAD: cambio respecto del nivel basal de -1,3 mmHg para empagliflozina 10 mg, de -2,0 mmHg para empagliflozina 25 mg y de +0,2 mmHg para placebo) se mantuvieron hasta la Semana 76.

Empagliflozina y linagliptina en pacientes sin tratamiento previo: Luego de 24 semanas de tratamiento, un régimen de empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg en pacientes sin tratamiento previo brindó una mejoría estadísticamente significativa en términos de A1C en comparación con linagliptina 5 mg, pero no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre la Dosis Fija Combinada (FDC, Fix Dose Combination) de empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y empagliflozina 25 mg (Tabla 7). En comparación con linagliptina 5 mg, ambas dosis de la FDC de empagliflozina/linagliptina brindaron mejorías estadísticamente relevantes en lo que respecta al peso corporal. Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina/linagliptina, se observó una reducción de la PAS y de la PAD, -2,9/-1,1 mmHg (no especif. versus linagliptina 5 mg para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y -3,6/-0,7 mmHg (p<0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, no especif. para PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. El uso de terapia de rescate se produjo en 2 (1,5%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y en 1 (0,7%) paciente tratado con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg en comparación con 11 (8,3%) pacientes tratados con linagliptina 5 mg, 1 (0,8%) paciente tratado con empagliflozina 25 mg y 4 (3,0%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg. Se observaron reducciones clínicamente significativas en los valores de HbA1c (Tabla 9) y de PAS en la semana 52, -2,0 mmHg (no especif. versus linagliptina 5 mg) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y -1,7 mmHg (no especif. versus linagliptina 5 mg) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

En un subgrupo preespecificado de pacientes con un nivel basal de HbA1c de 8,5% o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA1c lograda con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg fue del -1,9% a las 24 semanas (p<0,0001 versus linagliptina 5 mg, no especif. versus empagliflozina 25 mg) y del -2,0% a las 52 semanas (p<0,0001 versus linagliptina 5 mg, p<0,05 versus empagliflozina 25 mg) y con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg fue -1,9% a las 24 semanas (p<0,0001 versus linagliptina 5 mg, p<0,05 versus empagliflozina 10 mg) y -2,0% a las 52 semanas (p<0,0001 versus linagliptina 5 mg, p<0,05 versus empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina y linagliptina como complemento del tratamiento con metformina: En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina, el tratamiento durante 24 semanas con cualquiera de las dos dosis de la FDC de empagliflozina/linagliptina brindó mejorías estadísticamente significativas en los parámetros de HbA1c y GPA en comparación con linagliptina 5 mg y también en comparación con empagliflozina 10 o 25 mg. En comparación con linagliptina

5 mg, ambas dosis de la FDC de empagliflozina/linagliptina brindaron mejorías estadísticamente significativas en términos de peso corporal.

Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥7,0% y tratados con la FDC de empagliflozina/linagliptina logró un valor objetivo de HbA1c de <7% en comparación con los componentes individuales (Tabla 10).

Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina/linagliptina, tanto la PAS como la PAD evidenciaron una disminución, que fue de -5,6/-3,6 mmHg (p<0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y de -4,1/-2,6 mmHg (p<0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, no especif. para PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Se observaron reducciones clínicamente significativas en los valores de HbA1c (Tabla 8) y en la PAS y la PAD en la semana 52, de -3,8/-1,6 mmHg (p<0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y de -3,1/-1,6 mmHg (p<0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, no especif. para PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Después de 24 semanas, se observó el uso de terapia de rescate en 1 (0,7%) paciente tratado con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg, y en 3 (2,2%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, en comparación con 4 (3,1%) pacientes tratados con linagliptina 5 mg y 6 (4,3%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg y 1 (0,7%) paciente tratado con empagliflozina 10 mg.

En un subgrupo preespecificado de pacientes con un nivel basal de HbA1c de 8,5% o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA1c lograda con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg fue del -1,8% a las 24 semanas (p<0,0001 versus linagliptina 5 mg, p<0,001 versus empagliflozina 25 mg) y del -1,8% a las 52 semanas (p<0,0001 versus linagliptina 5 mg, p<0,05 versus empagliflozina 25 mg) y con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg fue -1,6% a las 24 semanas (p<0,01 versus linagliptina 5 mg, no especif. versus empagliflozina 10 mg) y -1,5% a las 52 semanas (p<0,01 versus linagliptina 5 mg, no especif. versus empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina vs. placebo en pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina y linagliptina: En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina y linagliptina, el tratamiento durante 24 semanas con ambas dosis (10 mg y 25 mg) de empagliflozina brindó mejorías estadísticamente significativas en los parámetros de HbA1c, GPA y peso corporal en comparación con el placebo (tratamiento de base de linagliptina 5 mg). Una cantidad mayor y estadísticamente significativa de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥7,0% y tratados con empagliflozina logró un valor objetivo de HbA1c de <7% en comparación con el placebo (tratamiento de base de linagliptina 5 mg) (Tabla 11). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina, tanto la PAS como la PAD evidenciaron una disminución, que fue de -2,6/-1,1 mmHg (no especif. versus placebo para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y de -1,3/-0,1 mmHg (no especif. versus placebo para PAS y PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Después de 24 semanas, se observó el uso de terapia de rescate en 4 (3,6%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg, y en 2 (1,8%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, en comparación con 13 (12,0%) pacientes tratados con placebo (tratamiento de base de linagliptina 5 mg).

En un subgrupo preespecificado de pacientes con un nivel basal de HbA1c de 8,5% o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA1c lograda con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg fue del -1,3% a las 24 semanas (p<0,0001 versus placebo [tratamiento de base de linagliptina 5 mg]) y con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg del -1,3% a las 24 semanas (p<0,0001 versus placebo [tratamiento de base de linagliptina 5 mg]).

Datos de 2 años de empagliflozina como tratamiento complementario de la metformina en comparación con la glimepirida: En un estudio en el que se comparó la eficacia y la seguridad de empagliflozina 25 mg frente a la glimepirida (4 mg) en pacientes con un control glucémico inadecuado con monoterapia de metformina, el tratamiento con un régimen diario de empagliflozina 25 mg condujo a una reducción superior en los valores de HbA1c, y a una reducción clínicamente significativa en los valores de GPA, en comparación con la glimepirida (Tabla 12). La empagliflozina 25 mg en un régimen diario condujo a una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal, la presión arterial sistólica y diastólica (cambio respecto del nivel basal en la PAD de -1,8 mmHg para empagliflozina y de +0,9 mmHg para glimepirida, p<0,0001).

El tratamiento con empagliflozina 25 mg una vez al día condujo a una proporción significativamente menor desde el punto de vista estadístico de pacientes con eventos hipoglucémicos en comparación con la glimepirida (2,5% para empagliflozina 25 mg, 24,2% para glimepirida, p<0,0001).

Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina MDI y metformina: La eficacia y la seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de dosis diarias múltiples de insulina (multiple daily insulin, MDI) con o sin administración de una terapia concomitante de metformina (el 71,0% de todos los pacientes estaba recibiendo tratamiento de base de metformina) se evaluó en un estudio doble ciego, comparativo con placebo, de 52 semanas de duración. Durante las primeras 18 semanas y las últimas 12 semanas, la dosis de insulina debía mantenerse estable, pero se ajustó para lograr niveles de glucosa prepandial <100 mg/dl [5,5 mmol/l] y niveles de glucosa posprandial <140 mg/dl [7,8 mmol/l] entre las Semanas 19 y 40.

En la Semana 18, la empagliflozina brindó una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c en comparación con el placebo (Tabla 13). Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥7,0% (19,5% de los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg, y 31,0% de los pacientes tratados con empagliflozina 25 mg) lograron un valor objetivo de HbA1c de <7% en comparación con el placebo (15,1%).

En la Semana 52, el tratamiento con empagliflozina condujo a un descenso estadísticamente significativo en los valores de HbA1c y de la reducción de la necesidad de insulina en comparación con el placebo y a una reducción en los valores de GPA (cambio respecto del nivel basal de -0,3 mg/dl [-0,02 mmol/l] para el placebo, -19,7 mg/dl [-1,09 mmol/l] para empagliflozina 10 mg, y -23,7 mg/dl [-1,31 mmol/l] para empagliflozina 25 mg), peso corporal y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -2,6 mmHg para el placebo, -3,9 mmHg para empagliflozina 10 mg y -4,0 mmHg para empagliflozina 25 mg, PAD: cambio respecto del nivel basal de -1,0 mmHg para el placebo, -1,4 mmHg para empagliflozina 10 mg y -2,6 mmHg para empagliflozina 25 mg)

Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal: La eficacia y la seguridad de la empagliflozina (10 mg o 25 mg) como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal con o sin administración de una terapia concomitante de metformina y/o una sulfonilurea se evaluaron en un estudio doble ciego, comparativo con placebo, de 78 semanas de duración. Durante las 18 semanas iniciales, la dosis de insulina debía mantenerse estable, pero se ajustó para lograr un valor de GPA <110 mg/dl en las 60 semanas siguientes.

En la Semana 18, la empagliflozina (10 mg o 25 mg) brindó una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c en comparación con el placebo. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥7,0% logró un valor objetivo de HbA1c de <7% en comparación con el placebo. A las 78 semanas, la empagliflozina brindaba una reducción estadísticamente significativa de los valores de HbA1c y una reducción de la necesidad de insulina en comparación con el placebo (Tabla 14).

En la Semana 78, la empagliflozina brindó una reducción en los valores de GPA de -10,51 mg/dl [- 0,58 mmol/l] para empagliflozina 10 mg, de -17,43 mg/dl [-0,3 mmol/l] para empagliflozina 25 mg y de -5,48 mg/dl [-0,97 mmol/l] para el placebo), en el peso corporal (-2,47 kg para empagliflozina 10 mg, -1,96 kg para empagliflozina 25 mg y +1,16 kg para placebo, p<0,0001), en la presión arterial (PAS: -4,1 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2,4 mmHg para empagliflozina 25 mg y +0,1 mmHg para placebo, PAD: -2,9 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,5 mmHg para empagliflozina 25 mg y -0,3 mmHg para placebo).

Empagliflozina como complemento del tratamiento con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4): La eficacia y seguridad de empagliflozina como tratamiento complementario de los inhibidores de la DPP-4 más metformina, con o sin un antidiabético oral adicional, se evaluaron en 160 pacientes con riesgo cardiovascular alto. El tratamiento con empagliflozina durante 28 semanas redujo los niveles de HbA1c en comparación con el placebo (cambio respecto del nivel basal de -0,54% para empagliflozina 10 mg, de-0,52% para empagliflozina 25 mg y de -0,02% para placebo).

Pacientes con deterioro renal, datos de 52 semanas en un estudio comparativo con placebo: La eficacia y la seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen antidiabético se evaluaron en pacientes con deterioro renal leve y moderado en un estudio doble ciego comparativo con placebo de 52 semanas de duración.

El tratamiento con JARDIANCE® condujo a una reducción estadísticamente significativa de los valores de HbA1c y a una mejoría clínicamente significativa en la GPA (glucosa plasmática en ayunas), el peso corporal y la presión arterial en comparación con el placebo para la Semana 24 (Tabla 15). La mejoría en la HbA1c, la GPA, el peso corporal y la presión arterial se mantuvo hasta la Semana 52.

Glucosa posprandial de 2 horas: El tratamiento con empagliflozina (10 mg o 25 mg) como tratamiento complementario a un régimen de metformina o de metformina más una sulfonilurea condujo a una mejoría clínicamente significativa en los valores de glucosa posprandial de 2 horas (prueba de tolerancia a los alimentos) a las 24 semanas (tratamiento complementario de un régimen de metformina, placebo (n = 57) +5,9 mg/dl, empagliflozina 10 mg (n = 52): -46,0 mg/dl, empagliflozina 25 mg (n = 58): -44,6 mg/dl; tratamiento complementario de un régimen de metformina más una sulfonilurea, placebo (n = 35): -2,3 mg/dl, empagliflozina 10 mg (n = 44): -35,7 mg/dl, empagliflozina 25 mg (n = 46):-36,6 mg/dl).

Pacientes con valores basales elevados de HbA1c >10%: En un análisis preespecificado de datos combinados de tres estudios de fase 3, el tratamiento con un régimen de diseño abierto de empagliflozina 25 mg en pacientes con hiperglucemia grave (N = 184, valor medio de la HbA1c basal de 11,15%) condujo a una reducción clínicamente significativa en los valores de HbA1c respecto del nivel basal (-3,27%) en la semana 24

Peso corporal: En un análisis preespecificado de datos combinados de 4 estudios comparativos con placebo, el tratamiento con empagliflozina condujo a un descenso del peso corporal en comparación con el placebo para la semana 24 (-2,04 kg para empagliflozina 10 mg, -2,26 kg para empagliflozina 25 mg y -0,24 kg para placebo) que se mantuvo hasta la semana 52 (-1,96 kg para empagliflozina

10 mg, -2,25 kg para empagliflozina 25 mg y -0,16 kg para placebo).

Circunferencia de la cintura: El tratamiento con empagliflozina como monoterapia o como tratamiento complementario de un régimen de metformina, pioglitazona o metformina más una sulfonilurea condujo a una reducción sostenida de la circunferencia de la cintura durante el lapso de duración de los estudios con valores que se ubicaron dentro de un rango de -1,7 cm a -0,9 cm en el caso de la empagliflozina y de -0,5 cm a +0,2 cm para el placebo.

Presión arterial[2]: La eficacia y la seguridad de la empagliflozina (10 mg o 25 mg) se evaluó en un estudio doble ciego comparativo con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial que estaban recibiendo diferentes tratamientos antidiabéticos y hasta 2 tratamientos antihipertensivos (Tabla 16).

El tratamiento con empagliflozina en un régimen de una toma diaria condujo a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c y en los valores medios de 24 horas de presión arterial sistólica y diastólica determinados por monitoreo ambulatorio de la presión arterial. El tratamiento con empagliflozina se tradujo en reducciones en los valores de PAS en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de -0,67 mmHg para el placebo, de -4,60 mmHg para empagliflozina 10 mg y de -5,47 mmHg para la empagliflozina 25 mg) y en los valores de PAD en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de -1,13 mmHg para el placebo, de -3,06 mmHg para empagliflozina 10 mg y de -3,02 mmHg para la empagliflozina 25 mg).

En un análisis preespecificado de datos combinados de 4 estudios comparativos con placebo, el tratamiento con empagliflozina condujo a una reducción en los valores de presión arterial sistólica (empagliflozina 10 mg -3,9 mmHg, empagliflozina 25 mg -4,3 mmHg) en comparación con el placebo (-0,5 mmHg), y en los valores de presión arterial diastólica (empagliflozina 10 mg -1,8 mmHg, empagliflozina 25 mg -2,0 mmHg) en comparación con el placebo (-0,5 mmHg), en la Semana 24, que se mantuvo hasta la Semana 52.

Parámetros de laboratorio:

Incremento del hematocrito: En un análisis de seguridad (agrupamiento de todos los pacientes con diabetes, n=13402), los cambios promedio desde la línea de base en el hematocrito fueron de 3,4% y 3,6% para empagliflozina 10 mg y 25 mg, respectivamente, en comparación con el -0,1% para el placebo. En el estudio EMPA-REG OUTCOME®, los valores de hematocrito volvieron hacia los valores basales después de un período de seguimiento de 30 días después de suspender el tratamiento.

Aumento de lípidos en suero: En un análisis de seguridad (agrupamiento de todos los pacientes con diabetes, n=13402), los aumentos promedio respecto al inicio para empagliflozina 10 mg y 25 mg versus placebo, respectivamente, fueron: colesterol total un 4,9% y 5,7% versus 3,5%; HDL-colesterol 3,3% y 3,6%

frente a 0,4%; LDL-colesterol en un 9,5% y un 10.0% frente a 7,5% y triglicéridos 9,2% y 9,9% frente a 10,5%.

Resultados de seguridad cardiovascular: El estudio EMPA-REG OUTCOME® fue un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego, comparativo con placebo que investigó el efecto de JARDIANCE® como tratamiento complementario a la terapia estándar para reducir los eventos cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 y uno o más factores de riesgo cardiovascular, incluyendo arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, antecedentes de infarto de miocardio (IM), o antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV). El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento en el criterio compuesto de muerte CV, IM no fatal, ACV no fatal (episodios cardiovasculares graves (MACE-3)). Otros criterios de valoración preespecificados que analizaron resultados clínicamente relevantes evaluados de manera exploratoria fueron la muerte CV, el compuesto de insuficiencia cardíaca que requería internación o muerte CV, mortalidad por todas las causas y el compuesto de nefropatía nueva o empeoramiento del cuadro de nefropatía.

Se trató a un total de 7020 pacientes con JARDIANCE® (empagliflozina 10 mg: 2345, empagliflozina 25 mg: 2342, placebo: 2333) y permanecieron en seguimiento por una mediana de 3,1 años. La población incluía un 72,4% de personas de raza blanca, 21,6% asiática y 5,1% negra. La edad promedio era 63 años y el 71,5% de los pacientes eran de sexo masculino. En la condición inicial, aproximadamente el 81% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina, el 65% con betabloqueadores, el 43% con diuréticos, el 89% con anticoagulantes y el 81% con hipolipemiantes. Aproximadamente el 74% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con metformina en la condición inicial, el 48% con insulina y el 43% con sulfonilurea.

Alrededor de la mitad de los pacientes (52,2%) tenía un valor de eGFR de 60-90 ml/min/1,73 m2, el 17,8% de 45-60 ml/min/1,73 m2 y el 7,7% de 30-45 ml/min/1,73 m2. La presión arterial sistólica media fue de 136 mmHg, la presión arterial diastólica fue de 76 mmHg, el valor de LDL fue de 86 mg/dl, el valor de HDL fue de 44 mg/dl, y la relación albúmina urinaria-creatinina (UACR) fue de 175 mg/g en la condición inicial.

Disminución del riesgo de muerte CV y de la mortalidad por todas las causas: JARDIANCE® fue superior en cuanto a la reducción del criterio de valoración compuesto primario de muerte cardiovascular, IM no fatal o ACV no fatal en comparación con el placebo. El efecto del tratamiento reflejó una reducción significativa de las muertes cardiovasculares sin una modificación significativa en el IM no fatal o el ACV no fatal (Tabla 17 y Figura 1).

JARDIANCE® también mejoró la sobrevida general (Tabla 17 y Figura 2), como consecuencia de la reducción en las muertes cardiovasculares observada con JARDIANCE®. No se detectó una diferencia estadísticamente significativa entre la empagliflozina y el placebo en la mortalidad no cardiovascular.

Figura 1. Tiempo transcurrido hasta la aparición de muerte CV

Figura 2. Tiempo transcurrido hasta la aparición de mortalidad por todas las causas*

Disminución del riesgo de insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización o muerte CV: JARDIANCE® redujo significativamente el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo (Tabla 18 y Figura 3).

Figura 3. Tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte CV*

Los beneficios cardiovasculares observados con JARDIANCE® fueron consistentes entre los subgrupos, tal como se detalla en la Figura 4.

Figure 4. Análisis de los subgrupos respecto de la muerte CV y la hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte CV*,**

Enfermedad renal diabética: En la población de estudio del EMPA-REG OUTCOME®, el riesgo de nefropatía nueva o de empeoramiento del cuadro de nefropatía (definido como la aparición de macroalbuminuria, duplicación del valor sérico de creatinina e inicio de una terapia de reemplazo renal (es decir, hemodiálisis)) se redujo de manera significativa en el grupo tratado con empagliflozina en comparación con el placebo (Tabla 19 y Figura 5).

JARDIANCE® comparado con el placebo mostró una aparición significativamente mayor de normo- o microalbuminuria sostenida en los pacientes con macroalbuminuria inicial (HR: 1,82, IC del 95%: 1,40, 2,37).

Figura 5. Tiempo transcurrido hasta la aparición de nefropatía nueva o empeoramiento del cuadro

El tratamiento con empagliflozina mantuvo el valor de eGFR, valor que aumentó durante el seguimiento de 4 semanas posterior al tratamiento. Sin embargo, el grupo de placebo mostró una disminución gradual del valor de GFR durante el transcurso del estudio sin otras variaciones durante el seguimiento de 4 semanas. (ver la Figura 6)

Figura 6. eGFR en el tiempo*

Estudio del QTc completo: En un estudio aleatorizado, comparativo con placebo, con comparador activo, de diseño cruzado en el que se evaluaron 30 sujetos sanos, no se observó prolongación del QTc con la dosis de 25 mg ni con la dosis de 200 mg de empagliflozina.

Farmacocinética:

Absorción: La farmacocinética de empagliflozina ha sido ampliamente caracterizada en voluntarios sanos y en pacientes con DMT2. Tras la administración por vía oral, la empagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas pico alcanzadas en una mediana de tmax de 1,5 h posdosis. A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas se redujeron siguiendo un patrón bifásico con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. El valor medio en estado de equilibrio dinámico del AUC en plasma fue 4740 nmol.h/l y para la Cmax fue 687 nmol/l con un régimen de 25 mg de empagliflozina una vez al día.

La exposición sistémica de la empagliflozina se incrementó de manera proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de las dosis únicas de empagliflozina fueron similares a aquellos del estado de equilibrio dinámico, lo que sugiere una farmacocinética lineal en lo que al tiempo se refiere.

No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de empagliflozina entre los voluntarios sanos y los pacientes con DMT2.

La administración de 25 mg de empagliflozina tras la ingesta de una comida de alto contenido de grasas y alto contenido calórico condujo a un ligero descenso de la exposición; el AUC se redujo en aproximadamente un 16% y el valor de Cmax se redujo en aproximadamente un 37%, en comparación con los valores prepandiales registrados. Este efecto de la ingesta de alimentos que se observó sobre la farmacocinética de la empagliflozina no se consideró clínicamente relevante, con lo cual la empagliflozina puede tomarse con o sin alimentos

Distribución: El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio dinámico se estimó en un valor de 73,8 L, sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, el particionamiento en los glóbulos rojos fue de aproximadamente el 36,8% y el índice de unión a las proteínas plasmáticas fue del 86,2%.

Metabolismo: No se identificó ningún metabolito mayor de la empagliflozina en el plasma humano; los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (glucurónidos 2-O-, 3-O- y 6-O). La exposición sistémica de cada metabolito fue de menos del 10% del total del material relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugirieron que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación a través de las uridino 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

Eliminación: La vida media de eliminación terminal aparente de la empagliflozina se estimó en un valor de 12,4 h, y la depuración oral aparente fue de 10,6 l/h sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional. Las variabilidades intersujeto y residuales de la depuración oral de la empagliflozina fueron del 39,1% y del 35,8%, respectivamente. Con un régimen de una toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico de la empagliflozina se alcanzaron en la quinta dosis. En concordancia con su vida media, en el estado de equilibrio dinámico se observó una acumulación de hasta un 22%, con respecto al AUC plasmático. Tras la administración de una solución oral de [14C]- empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente el 95,6% de la radioactividad relacionada con el fármaco fue eliminada en las heces (41,2%) o en la orina (54,4%). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco recuperada en las heces correspondía a fármaco original inalterado y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina era fármaco original inalterado.

Poblaciones específicas: Deterioro renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR: 60-<90 ml/min/1,73 m2), moderada (eGFR: 30-<60 ml/min/1,73 m2) y grave (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) y en los pacientes con falla renal/enfermedad renal en estadio final, el valor de AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 18%, un 20%, un 66% y un 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron similares en los sujetos con deterioro renal moderado y en los sujetos con falla renal/enfermedad renal en estadio final en comparación con los pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron aproximadamente un 20% más altos en los sujetos con deterioro renal leve y grave en comparación con los sujetos con función renal normal. En concordancia con el estudio de fase I, el análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración oral aparente de la empagliflozina se redujo con un descenso en la eGFR que condujo a un incremento en la exposición al fármaco. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia renal sobre la base de los datos de farmacocinética observados.

Deterioro hepático: En los sujetos con deterioro hepático leve, moderado y grave de acuerdo con la clasificación de Child- Pugh, el AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 23%, 47% y 75% y la Cmax se incrementó aproximadamente un 4%, 23% y 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con deterioro hepático sobre la base de los datos de farmacocinética observados.

Índice de masa corporal (IMC): No se requiere ningún ajuste de la posología en función del índice de masa corporal. El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Género: No se requiere ningún ajuste de la posología en función del género. El género no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Raza: No se requiere ningún ajuste de la posología en función de la raza. Sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional, se estimó que el AUC fue un 13,5% más alto en los pacientes asiáticos con un IMC de 25 kg/m2 en comparación con los pacientes de raza no asiática con un IMC de 25 kg/m2.

Pacientes geriátricos: La edad no tuvo ninguna repercusión clínicamente significativa sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Pacientes pediátricos: No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la empagliflozina en pacientes pediátricos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a empagliflozina o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes con insuficiencia renal con eGFR menor de 45 mL / min /1.73 m2, Insuficiencia Renal grave, enfermedad renal terminal y pacientes en diálisis.

En el caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con alguno de los excipientes del producto (sírvase consultar la sección Advertencias y precauciones especiales), el uso de este producto está contraindicado.

Menores de 18 años.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios en torno a los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias.

EFECTOS ADVERSOS: Un total de 15582 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la empagliflozina, de los cuales 10004 fueron tratados con empagliflozina, sola o en combinación con metformina, con una sulfonilurea, con un agonista del PPARℽ, con inhibidores de la DPP-4 o con insulina. Este grupo combinado incluye el estudio EMPA-REG OUTCOME® realizado en 7020 pacientes en alto riesgo cardiovascular (edad promedio: 63,1 años, el 9,3% de los pacientes tenía al menos 75 años, el 28,5% eran mujeres) tratados con Jardiance 10 mg/día (n = 2345), Jardiance 25 mg/día (n = 2342) o placebo (n = 2333) durante un plazo de hasta 4,5 años. El perfil de seguridad general de la empagliflozina en este estudio fue comparable al perfil de seguridad ya conocido. En los estudios detallados anteriormente, la frecuencia de eventos adversos (EA) que condujeron a la interrupción del tratamiento fue similar entre los grupos de placebo, JARDIANCE® 10 mg y JARDIANCE® 25 mg.

Los estudios con diseño doble ciego comparativos con placebo de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 3534 pacientes, de los cuales 1183 recibieron placebo, 1185 fueron tratados con JARDIANCE® 10 mg y 1166 fueron tratados con JARDIANCE® 25 mg.

La reacción adversa al fármaco producida con mayor frecuencia fue la hipoglucemia, la cual dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios (ver la descripción de los efectos secundarios seleccionados).

Descripción de los efectos secundarios seleccionados: Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para los efectos secundarios independientemente de la causalidad.

Hipoglucemia: La frecuencia de la hipoglucemia dependió de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios y fue similar para JARDIANCE® y para placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de metformina, como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina, y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia se incrementó en los pacientes tratados con JARDIANCE® en comparación con el placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más sulfonilurea, y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- sulfonilurea (ver la sección Posología y administración; ver Tabla a continuación).

Hipoglucemia grave (eventos que requieren asistencia): La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (<1%) y similar para JARDIANCE® y para el placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de un régimen de metformina +/- sulfonilurea, como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina, y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina. La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue mayor en los pacientes tratados con JARDIANCE® en comparación con aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- una sulfonilurea.

Infección de las vías urinarias: La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue similar en los pacientes tratados con JARDIANCE® 25 mg y placebo (7,0% y 7,2%), y más alta en los pacientes tratados con JARDIANCE® 10 mg (8,8%). De manera similar a lo observado en el caso del placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue informado con mayor frecuencia para JARDIANCE® en los pacientes con antecedentes de infecciones urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad de las infecciones de las vías urinarias observada con este fármaco fue similar a la observada con placebo, con informes de cuadros de intensidad leve, moderada y grave para dicho tipo de infección. Los eventos de infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con la empagliflozina, en comparación con el placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en los pacientes de sexo masculino.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales: Los casos de moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales se informaron con mayor frecuencia con JARDIANCE® 10 mg (4,0%) y JARDIANCE® 25 mg (3,9%) que con placebo (1,0%), y se informaron con una frecuencia mayor con empagliflozina que con el placebo en las pacientes de sexo femenino; y esta diferencia de frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron de intensidad grave.

Aumento de la micción: Tal como era de esperarse por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye polaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con JARDIANCE® 10 mg (3,5%) y JARDIANCE® 25 mg (3,3%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (1,4%). El aumento de la micción fue mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia informada fue comparable entre el placebo y JARDIANCE® (<1%).

Depleción del volumen: La frecuencia general de la depleción de volumen (lo que incluye los términos predefinidos de descenso de la presión arterial (ambulatoria), descenso de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue similar a la observada en el caso del placebo (JARDIANCE® 10 mg 0,6%, JARDIANCE® 25 mg 0,4% y placebo 0,3%). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de glucosa está asociado con un mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar el estado de hidratación en los pacientes de 75 años en adelante. En los pacientes de ≥75 años (agrupamiento de todos los pacientes con diabetes, n = 13402), la frecuencia de eventos de depleción del volumen fue similar para JARDIANCE® 10 mg (2,3%) en comparación con el placebo (2,1%), pero estuvo incrementada en el caso de JARDIANCE® 25 mg (4,3%).

Aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular: La frecuencia total de pacientes con un aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empagliflozina y placebo (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina 10 mg 0,6%, empagliflozina 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; disminución de la

tasa de filtración glomerular: empagliflozina 10 mg 0,1%, empagliflozina 25 mg 0%, placebo 0,3%). En los estudios doble ciego, controlados con placebo, de hasta 76 semanas de duración, se han observado aumentos iniciales transitorios en la creatinina (cambio medio desde el inicio después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozina 25 mg 0,01 mg/dl) y disminuciones

iniciales transitorias en tasas estimadas de filtración glomerular (cambio medio desde el inicio después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg -1,34 ml/min/1,73m2, empagliflozina 25 mg -1,37 ml/min/1,73m2). Generalmente, estos cambios fueron reversibles durante el tratamiento continuo o después de la interrupción del fármaco (ver sección Estudios Clínicos figura 6 para el cuadro de eGFR en el estudio de EMPA-REG OUTCOME®).

INTERACCIONES: Interacciones farmacodinámicas: Diuréticos: El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los diuréticos de asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Insulina y los secretagogos de insulina: La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede suceder que se requiera una dosis menor de insulina o del secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con empagliflozina (ver secciones Posología y administración y Efectos secundarios).

Interferencia con la determinación del 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG): No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el dosaje de 1,5-AG dado que las mediciones de 1,5-AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Utilizar métodos alternativos para monitorear el control glucémico.

Interacciones farmacocinéticas:

Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas: La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9 ni la UGT2B7. Con dosis terapéuticas, el potencial de que empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 y la UGT es remoto.

Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas de las principales isoformas del CYP450 y la UGT con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administradas en forma concomitante.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo en las dosis terapéuticas. Sobre la base de los estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina tenga alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores humanos de entrada OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de entrada humanos en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas con los sustratos de estos transportadores de entrada.

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando la empagliflozina se coadministró junto con otros productos medicinales de uso común. Con base en los resultados de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de JARDIANCE® cuando este medicamento se coadministra con productos medicinales comúnmente prescriptos. La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, en voluntarios sanos y con o sin la coadministración de torasemida e hidroclorotiazida en los pacientes con DMT2. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos.

La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la metformina, la glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la warfarina, la digoxina, el ramipril, la simvastatina, la hidroclorotiazida, la torasemida ni en los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: JARDIANCE® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1.

Cetoacidosis diabética: Se han informado casos de cetoacidosis diabética (CAD), una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente, en pacientes tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales.

El riesgo de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 debe considerarse ante la presencia de sintomatología inespecífica, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia, sed excesiva, disnea, confusión, o cansancio o somnolencia inusual, incluso con niveles de glucemia menores de 250 mg/dl.

Los factores que deben tenerse en cuenta al inicio y durante el tratamiento con un inhibidor de SGLT2, comprenden situaciones que pueden predisponer a la presentación de cetoacidosis diabética, como deshidratación severa, restricción de ingesta calórica, reducción de peso, infecciones, cirugía, vómitos, desordenes pancreáticos que sugieran deficiencia de insulina, mal control de diabetes, abuso de alcohol y pacientes con antecedentes de cetoacidosis; por lo cual estas situaciones deben tenerse en cuenta al prescribir un tratamiento con un inhibidor de SGLT2.

Si se sospecha el diagnóstico de cetoacidosis se debe suspender el tratamiento y realizar la determinación de cuerpos cetónicos.

Los pacientes que hayan tenido cetoacidosis durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2 no deben reiniciar el tratamiento, a no ser que otros factores hayan sido claramente los precipitantes de la cetoacidosis y éstos se hayan resuelto.

En caso de pacientes hospitalizados por cirugía mayor o enfermedad médica grave, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 debe interrumpirse hasta que se resuelva la situación.

Estos medicamentos se encuentran exclusivamente indicados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier): Riesgo de Urosepsis, pielonefritis, gangrena de Fournier (fascitis necrotizante genital. Perineal y perianal): Se han informado casos posteriores a la comercialización de fascitis necrotizante del perineo (también denominada “gangrena de Fournier”), en hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante rara pero seria y puede ser letal. Los casos serios han evolucionado con internación, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte.

Se debe descartar el diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con Jardiance que refieran dolor o molestias, eritema e inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre, malestar general. En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de Jardiance se debe discontinuar y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica).

Uso en pacientes con deterioro renal: El uso de empagliflozina está contraindicado en pacientes con un cuadro de eGFR <45 ml/min/1,73 m2.

Monitoreo de la función renal: Debido a su mecanismo de acción, la eficacia de la empagliflozina es dependiente de la función renal. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con Jardiance® y a intervalos periódicos durante el tratamiento, como mínimo una vez al año.

Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen: Con base en el mecanismo de acción de los inhibidores del SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años en adelante.

En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con empagliflozina hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Infecciones de las vías urinarias: En los estudios combinados doble ciego comparativos con placebo de 18 a 24 semanas de duración, la frecuencia general de infecciones de las vías urinarias informadas como un evento adverso fue más alta que la observada con el placebo en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg, y similar a la observada con el placebo en los pacientes tratados con empagliflozina 25 mg (ver Efectos secundarios). Se han informado casos posteriores a la comercialización de infecciones complicadas de las vías urinarias incluidas la pielonefritis y la Urosepsis, en los pacientes tratados con empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal de empagliflozina en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias.

Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de 75 años o más pueden tener un mayor riesgo de tener un cuadro de depleción de volumen; por lo tanto, JARDIANCE® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver Efectos secundarios). La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años en adelante es limitada. No se recomienda el inicio de un tratamiento con JARDIANCE® en esta población.

Posibilidad de riesgo de amputación no traumática de miembros inferiores: Se ha observado un incremento en los casos de amputación de miembros inferiores principalmente de los dedos de los pies) en ensayos clínicos a largo plazo con otro inhibidor de SGLT2. Se desconoce si esto constituye un efecto de clase. Al igual que para todos los pacientes diabéticos, es importante aconsejar a los pacientes acerca del cuidado rutinario preventivo de los pies.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: La dosis inicial recomendada de JARDIANCE® es de 10 mg una vez al día. En los pacientes que toleran un régimen de empagliflozina 10 mg una vez al día y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25 mg una vez al día. JARDIANCE® puede tomarse con o sin alimentos.

Pacientes con deterioro renal: JARDIANCE® está contraindicado para su uso en pacientes con un cuadro de eGFR <45 ml/min/1,73 m2 (ver Advertencias y precauciones especiales).

Pacientes con deterioro hepático: No se recomienda ningún ajuste de dosis para los pacientes con deterioro hepático.

Pacientes de edad avanzada: No se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad. La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años en adelante es limitada. No se recomienda el inicio de una terapia de empagliflozina en esta población (ver Advertencias y precauciones especiales).

Terapia combinada: Cuando JARDIANCE® se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse el uso de una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de que se produzca un cuadro de hipoglucemia. (ver secciones Interacciones y Efectos secundarios).

Dosis omitidas: Si el paciente olvida una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. No se debe duplicar la dosis en ese mismo día.

Población pediátrica: La seguridad y la efectividad de JARDIANCE® en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas.

SOBREDOSIS: Síntomas: Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina, equivalentes a 32 veces la dosis diaria máxima recomendada, fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis superiores a 800 mg en los seres humanos.

Tratamiento: En el caso de una sobredosis, debe iniciarse el tratamiento de soporte que sea pertinente en función del estado clínico del paciente. La eliminación de la empagliflozina del organismo mediante hemodiálisis no ha sido estudiada.

TOXICOLOGÍA: En estudios de toxicidad general efectuados en roedores y en perros, se observaron signos de toxicidad con exposiciones superiores o iguales a 10 veces la dosis clínica de 25 mg. La mayor parte de la toxicidad observada fue concordante con una farmacología secundaria relacionada con la pérdida de glucosa urinaria, y comprendió el descenso del peso corporal y la reducción de la grasa corporal, un mayor consumo de alimentos, diarrea, deshidratación, descenso de los niveles séricos de glucosa y elevaciones en otros parámetros séricos que reflejan un aumento del metabolismo de las proteínas, gluconeogénesis y desequilibrios electrolíticos, cambios urinarios tales como poliuria y glucosuria, y cambios microscópicos en el riñón.

Carcinogénesis: La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratas hembra en dosis de hasta la dosis más alta, de 700 mg/kg/día, que corresponde a aproximadamente 72 y 182 veces la exposición clínica sobre la base del AUC asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. En las ratas macho, se observaron lesiones proliferativas vasculares benignas (hemangiomas) de los ganglios linfáticos mesentéricos relacionadas con el tratamiento con 700 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 42 y 105 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Estos tumores son frecuentes en las ratas y es improbable que este hallazgo sea de relevancia para los seres humanos. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de hasta 1000 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 62 y 158 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. La empagliflozina indujo tumores renales en los ratones machos con 1000 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 45 y 113 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. El modo de acción para estos tumores es dependiente de la predisposición natural de los ratones macho a las patologías renales y a una vía metabólica que no se refleja en los seres humanos. Los tumores renales observados en los ratones machos no se consideran relevantes para los seres humanos.

Genotoxicidad: La empagliflozina no es genotóxica.

Toxicidad para la reproducción: Los estudios preclínicos indican que la empagliflozina atraviesa la barrera placentaria durante las últimas etapas de la gestación en un grado muy limitado, pero no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que refiere al desarrollo embriológico temprano. Empagliflozina administrada durante el período de organogénesis no fue teratógena en dosis de hasta 300 mg/kg en las ratas ni en los conejos; dicho valor corresponde a aproximadamente 48 y 122 veces o 128 y 325 veces la dosis clínica de empagliflozina sobre la base de la exposición del AUC asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis de empagliflozina que causaron toxicidad materna en las ratas también causaron malformaciones de huesos de extremidades curvados en exposiciones aproximadamente 155 y 393 veces más altas que la exposición asociada con la dosis clínica de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis que causaron toxicidad materna en los conejos también ocasionaron un incremento de las pérdidas embriofetales en niveles de dosis aproximadamente 139 y 353 veces más altos que la exposición asociada con la dosis clínica de 25 mg y 10 mg, respectivamente.

En estudios de toxicidad pre- y posnatal realizados en ratas, se observó menor aumento de peso en las crías con exposiciones maternas equivalentes a aproximadamente 4 y 11 veces la exposición asociada con la dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente.

En un estudio de toxicidad juvenil en ratas, en el que se administró empagliflozina desde el día 21 al día 90 posnatal, se observó dilatación pélvica y tubular renal mínima a leve y no adversa en ratas jóvenes sólo con la dosis de 100 mg/kg/día, lo que se aproxima a 11 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos hallazgos no estaban presentes luego de un período de recuperación sin el fármaco de 13 semanas.

PRESENTACIÓN: JARDIANCE® 10 mg, caja con blíster por 30 tabletas recubiertas (Reg. San No. INVIMA 2020M-0016002-R1).

JARDIANCE® 25 mg,c aja con blíster por 30 tabletas recubiertas (Reg. San No. INVIMA 2020M-0015993-R1).

“¡Almacenar en un lugar seguro; fuera del alcance de los niños!

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13Mod., del 24 de Septiembre de 2018