FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES: Los comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 5 mg/500 mg son comprimidos recubiertos de color marrón claro a marrón, biconvexos, en forma de cápsula, con la marca “5/500” impresa de un lado y “4221” en el reverso, con tinta de color azul.

Los comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 5 mg/1000 mg son comprimidos recubiertos de color rosado, biconvexos, en forma de cápsula, con la marca “5/1000” impresa de un lado y “4223” en el reverso, con tinta de color azul.

Los comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 2.5 mg/1000 mg son comprimidos recubiertos de color amarillo pálido a amarillo claro, biconvexos, en forma de cápsula, con la marca “2.5/1000” impresa de un lado y “4222” en el reverso, con tinta de color azul.

INDICACIONES Y USO: KOMBIGLYZE® XR está indicado en complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2, cuando resulta apropiado el tratamiento con la combinación de saxagliptina y metformina. [Ver Estudios clínicos].

Limitaciones de uso: KOMBIGLYZE® XR no debe usarse para el tratamiento de la diabetes tipo 1 ni de la cetoacidosis diabética.

Hay limitada experiencia con KOMBIGLYZE® XR en pacientes con antecedentes de pancreatitis. No se sabe si en tales pacientes es mayor el riesgo de presentar pancreatitis durante el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR [ver Advertencias y precauciones].

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo: Categoría B de riesgo durante el embarazo

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con KOMBIGLYZE® XR o sus componentes individuales. Dado que los estudios de reproducción animal no siempre permiten prever la respuesta en seres humanos, KOMBIGLYZE® XR, al igual que otros antidiabéticos, debe usarse durante el embarazo solo en caso de necesidad absoluta.

La coadministración de saxagliptina y metformina a ratas y conejas gestantes durante el periodo de organogénesis no fue mortal para los embriones ni teratógena en ninguna de las dos especies al examinar dosis que arrojaron exposiciones sistémicas (ABC) de hasta 100 y 10 veces la exposición correspondiente a las dosis máximas recomendadas en seres humanos (DMRH: 5 mg de saxagliptina y 2000 mg de metformina), respectivamente, en ratas, y de hasta 249 y 1.1 veces las DMRH en conejos. En las ratas, los efectos tóxicos en el desarrollo se limitaron a un aumento de la incidencia de costillas onduladas; la toxicidad materna asociada se limitó a disminuciones del peso del 11% al 17% durante el estudio y a reducciones relacionadas del consumo materno de alimentos. En las conejas, la coadministración fue mal tolerada en un subgrupo de madres (12 de 30), provocando muerte, agonía o aborto. Sin embargo, entre las madres que sobrevivieron con camadas evaluables, la toxicidad materna se limitó a reducciones mínimas del peso corporal del día 21 al día 29 de gestación; y los efectos tóxicos en el desarrollo de esas camadas se limitaron a disminuciones del 7% del peso corporal de los fetos y a una baja incidencia de retraso de la osificación del hioides en los fetos.

Saxagliptina: Ninguna de las dosis de saxagliptina analizadas fue teratógena en ratas y conejas gestantes durante los periodos de organogénesis. Se observó osificación incompleta de la pelvis, que es una forma de retraso del desarrollo, en ratas tratadas con 240 mg/kg, es decir, una exposición aproximadamente 1503 y 66 veces mayor que la exposición humana a la saxagliptina y al metabolito activo, respectivamente, con la DMRH de 5 mg. Se observaron toxicidad materna y disminución del peso corporal fetal con 7986 y 328 veces la exposición humana a la DMRH de saxagliptina y del metabolito activo, respectivamente. Se produjeron cambios mínimos en el esqueleto de los conejos con una dosis maternotóxica de 200 mg/kg, o aproximadamente 1432 y 992 veces la DMRH.

La administración de saxagliptina a ratas hembras entre el día 6 de la gestación y el día 20 de la lactancia provocó disminuciones del peso corporal de las crías machos y hembras solo con dosis maternotóxicas (exposiciones =1629 y 53 veces la exposición correspondiente a la DMRH de saxagliptina y de su metabolito activo). No se observó ninguna toxicidad funcional ni del comportamiento en las crías de ratas que recibieron la saxagliptina, cualquiera que fuese la dosis.

La saxagliptina atraviesa la barrera placentaria y llega al feto tras su administración a ratas gestantes.

Clorhidrato de metformina: La metformina no fue teratógena en ratas y conejas con dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa aproximadamente 2 y 6 veces, en ratas y conejas respectivamente, la exposición alcanzada tras la administración de la dosis máxima diaria recomendada en seres humanos, que es de 2000 mg, basándose en la superficie corporal. La determinación de las concentraciones fetales demostró que existe una barrera placentaria parcial a la metformina.

Lactancia: No se realizaron estudios en animales con los componentes combinados de KOMBIGLYZE® XR durante la lactancia. En estudios sobre los componentes individuales, tanto la saxagliptina como la metformina se secretaron en la leche de ratas. Se desconoce si la saxagliptina o la metformina se secretan en la leche humana. Dado que muchos fármacos se secretan en la leche humana, debe tenerse precaución al administrar KOMBIGLYZE® XR a mujeres que amamantan.

Uso pediátrico: No se ha determinado la seguridad y la eficacia de KOMBIGLYZE® XR en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: De los 16.492 pacientes aleatorizados en el estudio SAVOR, 8561 (51.9%) pacientes tenían 65 años de edad o más y 2330 (14.1%) tenían 75 años o más. El número de sujetos tratados con saxagliptina en el estudio SAVOR, que tenían 65 años y más fue de 4290 y el de sujetos con 75 años o más fue de 1169.

KOMBIGLYZE® XR: La probabilidad de una disminución de la función renal es mayor en los pacientes de edad avanzada. Dado que la metformina está contraindicada en los pacientes con disfunción renal, la función renal debe vigilarse de cerca en los pacientes ancianos y KOMBIGLYZE® XR debe usarse con precaución a medida que aumente la edad [ver Advertencias y precauciones y Farmacología clínica].

Saxagliptina: En los seis ensayos clínicos controlados con diseño doble ciego sobre la seguridad y la eficacia de la saxagliptina, 634 (15.3%) de los 4148 pacientes aleatorizados tenían 65 años de edad o más, y 59 (1.4%) 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o efectividad entre pacientes con edad =65 años, =75 años y los pacientes más jóvenes.

Clorhidrato de metformina: Los estudios clínicos controlados sobre la metformina no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si su respuesta era diferente de la de pacientes más jóvenes, aunque otros informes de experiencias clínicas no revelaron diferencias de respuesta entre los pacientes de edad avanzada y los jóvenes. Se sabe que la metformina se excreta principalmente por la vía renal, y dado que el riesgo de acidosis láctica es mayor en pacientes con disfunción renal, KOMBIGLYZE® XR debe usarse solamente en pacientes que tienen una función renal normal. Las dosis inicial y de mantenimiento de metformina deben determinarse con prudencia en pacientes de edad avanzada debido a la posible disminución de la función renal en esta población. Todo ajuste de la dosis debe basarse en una evaluación minuciosa de la función renal [ver Contraindicaciones, Advertencias y precauciones y Farmacología clínica].

FARMACOCINÉTICA

KOMBIGLYZE® XR: La bioequivalencia de KOMBIGLYZE® XR y los efectos de los alimentos se caracterizaron usando una dieta hipocalórica de 324 kcal compuesta por un 11.1% de proteínas, un 10.5% de lípidos y un 78.4% de hidratos de carbono. Los resultados de los estudios de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que los comprimidos de la combinación KOMBIGLYZE® XR son bioequivalentes a la coadministración, en estado posprandial, de las dosis correspondientes de saxagliptina (Onglyza®) y clorhidrato de metformina de liberación prolongada en comprimidos individuales.

Saxagliptina: La farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo, 5-hidroxisaxagliptina, fue similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Los valores de Cmáx (concentración plasmática máxima) y ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo) de la saxagliptina y de su metabolito activo, aumentaron proporcionalmente a la dosis entre 2.5 y 400 mg. Después de la administración de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la media de los valores del ABC de la saxagliptina y de su metabolito activo fue de 78 ng•h/ml y 214 ng•h/ml, respectivamente, mientras que la Cmáx correspondiente fue de 24 ng/ml y 47 ng/ml, respectivamente. La variabilidad media (CV [%]) de los valores de ABC y Cmáx de la saxagliptina y su metabolito activo fue inferior al 25%.

No se observó una acumulación apreciable de la saxagliptina o de su metabolito activo con la administración repetida de una dosis diaria, con ninguna dosis. La depuración de la saxagliptina y de su metabolito activo no dependió ni de la dosis ni del tiempo durante 14 días de administración de una dosis diaria de saxagliptina de 2.5 mg a 400 mg.

Clorhidrato de metformina: La mediana del tiempo para alcanzar la Cmáx de la metformina de liberación prolongada es de 7 horas, pudiendo variar de 4 a 8 horas. En el estado de equilibrio, el ABC y la Cmáx aumentan de manera menos que proporcional a la dosis de metformina de liberación prolongada entre 500 y 2000 mg. Tras la administración repetida de metformina de liberación prolongada, la metformina no se acumuló en el plasma. La metformina se excreta en forma intacta en la orina y no se metaboliza en el hígado. Las concentraciones plasmáticas máximas de metformina tras la administración de los comprimidos de liberación prolongada son aproximadamente un 20% más bajas que las que se obtienen tras la administración de la misma dosis en comprimidos de liberación inmediata, mientras que el grado de absorción (determinado por el ABC) es similar entre los comprimidos de liberación inmediata y los de liberación prolongada.

Absorción

Saxagliptina: La mediana del tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmáx) tras la administración de la dosis de 5 mg una vez al día fue de 2 horas en el caso de la saxagliptina y de 4 horas en el caso de su metabolito activo. La administración junto con una comida rica en grasas provocó un aumento del tmáx de la saxagliptina de aproximadamente 20 minutos, frente a la administración en ayunas. Se observó un aumento del 27% del ABC de la saxagliptina al tomarla con una comida, en comparación con la administración en ayunas. La saxagliptina puede tomarse con alimentos o sin ellos. Los alimentos no ejercen un efecto significativo en la farmacocinética de la saxagliptina cuando se administra en forma de comprimidos KOMBIGLYZE® XR.

Clorhidrato de metformina: Tras una dosis oral única de metformina de liberación prolongada, la mediana del tiempo para alcanzar la Cmáx es de 7 horas, pudiendo variar entre 4 y 8 horas. Si bien el grado de absorción de la metformina (medido por el ABC) aumentó aproximadamente un 50% tras la administración del comprimido de liberación prolongada junto con los alimentos, éstos no tuvieron ningún efecto en la Cmáx ni el Tmax de la metformina. Las comidas tanto ricas como pobres en grasas tuvieron el mismo efecto en la farmacocinética de la metformina de liberación prolongada. Los alimentos no ejercen un efecto significativo en la farmacocinética de la metformina cuando se administra en forma de comprimidos combinados de KOMBIGLYZE® XR.

Distribución

Saxagliptina: In vitro, la saxagliptina y su metabolito activo se unen a las proteínas séricas humanas de manera insignificante. Por lo tanto, las variaciones de las concentraciones de proteínas sanguíneas que se observan en distintas enfermedades (como en la disfunción renal o hepática) normalmente no alterarán la farmacocinética de la saxagliptina.

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios de distribución con la metformina de liberación prolongada; sin embargo, el volumen de distribución aparente (V/F) tras dosis orales únicas de 850 mg de metformina de liberación inmediata fue en promedio de 654 ± 358 litros. La metformina se une en un grado insignificante a las proteínas plasmáticas, a diferencia de las sulfonilureas, cuya unión a las proteínas sobrepasa el 90%. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. Dado que es insignificante la unión de la metformina a las proteínas del plasma, la probabilidad de que produzca interacciones con medicamentos que se unen considerablemente a las proteínas, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, es menor que con las sulfonilureas, que se unen considerablemente a las proteínas del suero.

Metabolismo

Saxagliptina: El metabolismo de la saxagliptina es mediado principalmente por las formas 3A4/5 del citocromo P450 (CYP3A4/5). El principal metabolito de la saxagliptina también es un inhibidor de la DPP4, pero con la mitad de la potencia de la saxagliptina. Por lo tanto, los inhibidores e inductores potentes de las formas CYP3A4/5 alterarán la farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo [ver Interacciones medicamentosas].

Clorhidrato de metformina: Los estudios sobre la administración de dosis intravenosas únicas a sujetos sanos demuestran que la metformina se excreta en forma intacta en la orina y no es objeto de metabolismo en el hígado (no se identificaron metabolitos en seres humanos) ni de excreción biliar.

No se han realizado estudios de metabolismo con comprimidos de metformina de liberación prolongada.

Excreción

Saxagliptina: La saxagliptina se elimina tanto por vía renal como por vía hepática. Tras una dosis única de 50 mg de 14C-saxagliptina, el 24%, el 36% y el 75% de la dosis se excretó en la orina en forma de saxagliptina, de su metabolito activo, y de radiactividad total, respectivamente. La media de la depuración renal de la saxagliptina (~230 ml/min) fue mayor que la media de la velocidad de filtración glomerular estimada (~120 ml/min), lo que indica un cierto grado de excreción renal activa. El 22% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y representó la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o del fármaco que no se absorbió en el tracto gastrointestinal. Tras la administración de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la vida media terminal plasmática (t1/2) de la saxagliptina y de su metabolito activo fue en promedio de 2.5 y 3.1 horas, respectivamente.

Clorhidrato de metformina: La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la metformina. Tras la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por la vía renal en las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación del plasma de alrededor de 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.

Poblaciones específicas

Disfunción renal

KOMBIGLYZE® XR: En pacientes con deterioro de la función renal (según la medición de la depuración de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de la metformina se prolonga y la depuración renal disminuye proporcionalmente a la reducción de la depuración de creatinina. El uso de la metformina en pacientes con disfunción renal aumenta el riesgo de acidosis láctica. Dado que KOMBIGLYZE® XR contiene metformina, está contraindicado en pacientes con disfunción renal [ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones].

Disfunción hepática: No se han realizado estudios sobre la farmacocinética de la metformina en pacientes con disfunción hepática. El uso de la metformina en estos pacientes se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Dado que KOMBIGLYZE® XR contiene metformina, no se recomienda en pacientes con disfunción hepática [ver Advertencias y precauciones].

Índice de masa corporal

Saxagliptina: No es necesario ajustar la dosis en función del índice de masa corporal (IMC) puesto que, en el análisis de farmacocinética poblacional, el IMC no se identificó como una covariable con efectos significativos en la depuración aparente de la saxagliptina o de su metabolito activo.

Sexo

Saxagliptina: No es necesario ajustar la dosis en función del sexo. No se observaron diferencias de farmacocinética de la saxagliptina entre varones y mujeres. La exposición al metabolito activo fue aproximadamente un 25% mayor en las mujeres que en los varones, pero es poco probable que esta diferencia sea de importancia clínica. En el análisis de farmacocinética poblacional, el sexo no se identificó como una covariable con efectos significativos en la depuración aparente de la saxagliptina y de su metabolito activo.

Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron de manera significativa entre sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron en función del sexo (varones=19, mujeres=16). En forma similar, en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucemiante de la metformina fue comparable entre varones y mujeres.

Pacientes geriátricos

Saxagliptina: No se recomienda ajustar la dosis basándose únicamente en la edad. Los sujetos de edad avanzada (65-80 años) tuvieron medias geométricas de los valores de Cmáx y ABC de la saxagliptina un 23% y un 59% más elevadas, respectivamente, que los sujetos jóvenes (1840 años). Las diferencias de farmacocinética del metabolito activo entre los sujetos de edad avanzada y los jóvenes reflejaron en general las diferencias observadas en la farmacocinética de la saxagliptina. Las diferencias de farmacocinética de la saxagliptina y del metabolito activo entre sujetos jóvenes y sujetos de edad avanzada se deben probablemente a varios factores, entre ellos la disminución de la función renal y de la capacidad metabólica a medida que aumenta la edad. En el análisis de farmacocinética poblacional, la edad no se identificó como una covariable con efectos significativos en la depuración aparente de la saxagliptina o de su metabolito activo.

Clorhidrato de metformina: Los resultados limitados de estudios controlados sobre la farmacocinética de la metformina en sujetos sanos de edad avanzada indican que, en comparación con sujetos jóvenes sanos, disminuye la depuración plasmática total de la metformina, se prolonga la vida media y aumenta la Cmáx. A partir de estos datos, se deduce que las variaciones farmacocinéticas de la metformina con el avance de la edad se deben principalmente a un cambio de la función renal.

El tratamiento con KOMBIGLYZE® XR no debe iniciarse en ningún paciente, cualquiera que sea su edad, sin antes comprobar que tiene una función renal normal midiendo la depuración de creatinina [ver Advertencias y precauciones].

Pacientes pediátricos: No se han demostrado la seguridad y la eficacia de KOMBIGLYZE® XR en pacientes pediátricos.

Raza y origen étnico

Saxagliptina: No es necesario ajustar la dosis en función de la raza. El análisis de farmacocinética poblacional comparó la farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo entre 309 sujetos de raza blanca y 105 sujetos de otras razas (seis grupos raciales). No se detectaron diferencias significativas en la farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo entre estas dos poblaciones.

Clorhidrato de metformina: No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de la metformina en función de la raza. En estudios clínicos controlados de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucemiante fue comparable entre los pacientes de raza blanca (n=249), de raza negra (n=51) y los hispanos (n=24).

Interacciones medicamentosas: No se han realizado estudios específicos sobre interacciones medicamentosas farmacocinéticas con KOMBIGLYZE® XR, pero sí existen tales estudios con los componentes individuales, saxagliptina y metformina.

Evaluación in vitro de las interacciones medicamentosas: En los estudios in vitro, la saxagliptina y su metabolito activo no inhibieron las formas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, ni indujeron las formas CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4. Por lo tanto, la saxagliptina normalmente no alterará la depuración metabólica de los fármacos coadministrados que son metabolizados por estas enzimas. La saxagliptina es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp), pero no es un inhibidor ni un inductor significativo de la P-gp.

Evaluación in vivo de las interacciones medicamentosas

FARMACODINAMIA

Saxagliptina: En los pacientes con diabetes tipo 2, la administración de saxagliptina inhibe la actividad de la enzima DPP4 durante un periodo de 24 horas. Tras una carga de glucosa por vía oral o una comida, esta inhibición de la DPP4 provocó un incremento de 2 a 3 veces de las concentraciones circulantes de GLP-1 y GIP activos, disminuyó las concentraciones de glucagón y aumentó la secreción de insulina dependiente de la glucosa por parte de las células beta pancreáticas. La elevación de las concentraciones de insulina y la reducción de las de glucagón se asociaron con una disminución de la glucemia en ayunas y con una menor fluctuación de la glucemia tras una carga de glucosa por vía oral o una comida.

Electrofisiología cardiaca

Saxagliptina: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado de 4 periodos, que utilizó la moxifloxacina como fármaco de referencia y en el que participaron 40 voluntarios sanos, la saxagliptina no se asoció con una prolongación de importancia clínica del intervalo QTc ni de la frecuencia cardiaca con dosis diarias de hasta 40 mg (8 veces la DMRH).

CONTRAINDICACIONES: KOMBIGLYZE® XR está contraindicado en pacientes con:

• Disfunción renal (p. ej., concentración sérica de creatinina = 1.5 mg/dl en los varones o = 1.4 mg/dl en las mujeres, o depuración de creatinina anormal), que también puede ser consecuencia de afecciones como colapso (shock) cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IM) y septicemia.

• Hipersensibilidad al clorhidrato de metformina.

• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética (ésta última debe tratarse con insulina).

• Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a KOMBIGLYZE® XR o a la saxagliptina (p.ej. anafilaxia, edema angioneurótico, afecciones cutáneas exfoliativas) [ver Advertencias y precauciones y Reacciones adversas].

KOMBIGLYZE® XR debe interrumpirse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados porque el uso de tales productos puede provocar una alteración aguda de la función renal [ver Advertencias y precauciones].

REACCIONES ADVERSAS

Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, la frecuencia de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de un fármaco no puede compararse directamente con la frecuencia registrada en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no concuerde con la frecuencia observada en la práctica.

En estudios clínicos aleatorizados, controlados, doble-ciegos, más de 17.000 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con Saxagliptina.

Reacciones adversas asociadas con Saxagliptina en el Estudio SAVOR: El estudio SAVOR incluyó 8240 pacientes tratados con Saxagliptina 5 mg o 2.5 mg una vez al día y 8173 pacientes con placebo. La duración media de exposición a Saxagliptina, independientemente de las interrupciones, fue de 1.8 años. Un total de 3698 sujetos (45%) fueron tratados con Saxagliptina durante un periodo de 2 a 3 años.

La incidencia total de eventos adversos en pacientes tratados con Saxagliptina en este estudio fue similar a la observada con placebo (72.5% versus 72.2%, respectivamente). La descontinuación del tratamiento debido a eventos adversos fue similar entre los dos grupos de tratamiento (4.9% en el grupo Saxagliptina y 5.0% en el grupo placebo). Los eventos adversos serios fueron similares entre los dos grupos de tratamiento (24.2% en el grupo Saxagliptina y 23.7% en el grupo placebo).

En el estudio SAVOR se evaluó la seguridad cardiovascular de saxagliptina, y se estableció que saxagliptina no incrementó el riesgo cardiovascular (CV)(muerte CV, infarto de miocardio [IM] no fatal, o accidente cerebrovascular isquémico no fatal) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 comparada con placebo al adicionarse al tratamiento actual (Índice de riesgo[HR]: 1.00; intervalo de confianza [IC] 95%: 0.89, 1.12; P<0.001 para no inferioridad) [véase Estudios clínicos].

En el estudio SAVOR, la incidencia de eventos adjudicados a pancreatitis fue de 0.3% tanto en pacientes tratados con Saxagliptina como en los que recibieron placebo en la población por intención de tratar.

La incidencia de reacciones de hipersensibilidad fue de 1.1% en pacientes tratados con Saxagliptina y en los que recibieron placebo.

La incidencia de fracturas óseas fue de 2.6% tanto en pacientes tratados con Saxagliptina como en los que recibieron placebo.

Hipoglucemia: En el estudio SAVOR, la incidencia total de hipoglucemia reportada fue de 17.1% en pacientes tratados con Saxagliptina y de 14.8% en los que recibieron placebo.

El porcentaje de sujetos con eventos de hipoglucemia mayor (definidos como eventos que requirieron ayuda de otra persona), reportados bajo tratamiento, fue mayor en el grupo saxagliptina que en el grupo placebo (2.1% y 1.6%, respectivamente).

El riesgo incrementado de hipoglucemia total e hipoglucemia mayor observada en el grupo tratado con saxagliptina se produjo principalmente en sujetos tratados con una sulfonilúrea inicialmente y no en sujetos bajo tratamiento con insulina o monoterapia con metformina en el nivel basal.

El riesgo incrementado de hipoglucemia total y mayor se observó principalmente en sujetos con hemoglobina A1c (A1C) <7% en el nivel basal.

Reacciones adversas con monoterapia y con terapia combinada adicionada en estudios de control glicémico.

Clorhidrato de metformina: En los ensayos controlados con placebo sobre la monoterapia con la metformina de liberación prolongada, se notificaron diarrea y náuseas/vómitos en más del 5% de los pacientes tratados con la metformina, y la frecuencia fue mayor que en los pacientes que recibieron un placebo (9.6% frente al 2.6% en el caso de la diarrea y 6.5% frente al 1.5% en el caso de las náuseas/vómitos). La diarrea provocó la suspensión del medicamento en investigación en el 0.6% de los pacientes tratados con la metformina de liberación prolongada.

Saxagliptina: En dos ensayos controlados con placebo sobre la monoterapia de 24 semanas de duración, los pacientes recibieron 2.5 mg de saxagliptina al día, 5 mg de saxagliptina al día o un placebo. También se realizaron tres ensayos controlados con placebo de 24 semanas sobre la adición de la saxagliptina al tratamiento con otro fármaco: Uno con la metformina de liberación inmediata, otro con una tiazolidinediona (pioglitazona o rosiglitazona) y otro con la gliburida. En estos tres ensayos, los pacientes fueron distribuidos al azar entre los siguientes grupos de tratamiento: Adición de 2.5 mg de saxagliptina al día, adición de 5 mg de saxagliptina al día o adición de un placebo. Se incluyó un grupo de tratamiento con 10 mg de saxagliptina en uno de los ensayos sobre la monoterapia y en el ensayo sobre la adición de la saxagliptina al tratamiento con la metformina de liberación inmediata.

En un análisis predefinido que combinó los datos del periodo de 24 semanas de los dos ensayos sobre la monoterapia (independientemente del rescate glucémico), del ensayo sobre la adición de la saxagliptina a la metformina de liberación inmediata, del ensayo sobre la adición de la saxagliptina a una tiazolidinediona (TZD) y del ensayo sobre la adición de la saxagliptina a la gliburida, la incidencia total de eventos adversos en los pacientes tratados con 2.5 mg y 5 mg de saxagliptina fue similar a la del grupo placebo (72.0% y 72.2% frente al 70.6%, respectivamente). El tratamiento tuvo que suspenderse debido a eventos adversos en el 2.2%, 3.3% y 1.8% de los pacientes que recibieron 2.5 mg de saxagliptina, 5 mg de saxagliptina y el placebo, respectivamente. Los eventos adversos más frecuentes (notificados por lo menos en 2 pacientes tratados con 2.5 mg de saxagliptina o por lo menos en 2 pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina) que provocaron la interrupción prematura del tratamiento fueron linfopenia (0.1% y 0.5% frente al 0%, respectivamente), erupción cutánea (0.2% y 0.3% frente al 0.3%), aumento de la creatininemia (0.3% y 0% frente al 0%) y aumento de la concentración sanguínea de creatinfosfocinasa (0.1% y 0.2% frente al 0%). La Tabla 1 presenta las reacciones adversas incluidas en este análisis combinado, que se notificaron (independientemente de la evaluación de la relación causal por parte del investigador) en = 5% de los pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina, y que fueron más frecuentes que en los pacientes tratados con el placebo.

En los pacientes tratados con 2.5 mg de saxagliptina, la cefalea (6.5%) fue la única reacción adversa notificada con una frecuencia = 5% y más frecuente que en el grupo placebo.

En este análisis combinado, las reacciones adversas notificadas en = 2% de los pacientes tratados con 2.5 mg de saxagliptina o 5 mg de saxagliptina y cuya frecuencia fue al menos 1% mayor que con el placebo, consistieron en: Sinusitis (2.9% y 2.6% frente al 1.6%, respectivamente), dolor abdominal (2.4% y 1.7% frente al 0.5%), gastroenteritis (1.9% y 2.3% frente al 0.9%) y vómitos (2.2% y 2.3% frente al 1.3%).

La incidencia de fracturas fue de 1.0 y 0.6 por cada 100 años-paciente, respectivamente, con la saxagliptina (análisis combinado de las dosis de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg) y con el placebo. La incidencia de fracturas no aumentó con el tiempo en los pacientes que recibieron la saxagliptina. No se ha establecido la relación causal y los estudios preclínicos no han revelado efectos adversos de la saxagliptina en los huesos.

Durante el programa clínico se observó un caso de trombocitopenia compatible con un diagnóstico de púrpura trombocitopénica idiopática. Se desconoce la relación de este evento con la saxagliptina.

Uso en combinación con insulina: En el estudio sobre la adición de la saxagliptina al tratamiento con insulina [ver Estudios clínicos], la incidencia de reacciones adversas, incluidas las graves y las suspensiones del tratamiento debido a reacciones adversas, fue similar entre la saxagliptina y el placebo, excepto por la hipoglucemia confirmada (ver más adelante el apartado Hipoglucemia).

Reacciones adversas asociadas con la saxagliptina al coadministrarla con la metformina de liberación inmediata en pacientes con diabetes tipo 2 sin tratamiento previo: La Tabla 2 presenta las reacciones adversas notificadas (independientemente de la evaluación de la relación causal por parte del investigador) en = 5% de los pacientes que participaron en un ensayo adicional controlado con un fármaco de referencia de 24 semanas de duración, sobre la coadministración de saxagliptina y metformina en pacientes sin tratamiento previo.

En los pacientes tratados con la combinación de saxagliptina y metformina de liberación inmediata, ya sea añadiendo la saxagliptina al tratamiento con la metformina de liberación inmediata o coadministrando los dos medicamentos en los pacientes sin tratamiento previo, la diarrea fue la única reacción adversa gastrointestinal que se registró en =5% de los pacientes de cualquier grupo de tratamiento de los dos estudios. En el ensayo sobre la adición de la saxagliptina al tratamiento con metformina de liberación inmediata, la incidencia de diarrea fue del 9.9%, 5.8% y 11.2% en los grupos que recibieron 2.5 mg de saxagliptina, 5 mg de saxagliptina y el placebo, respectivamente. Cuando se coadministraron la saxagliptina y la metformina de liberación inmediata a pacientes sin tratamiento previo, la incidencia de diarrea fue del 6.9% en el grupo tratado con 5 mg de saxagliptina + metformina de liberación inmediata y del 7.3% en el grupo que recibió un placebo + metformina de liberación inmediata.

Hipoglucemia: En los ensayos clínicos de la saxagliptina, las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los casos notificados de hipoglucemia. No se exigió la medición paralela de la glucosa o ésta fue normal en algunos pacientes. En consecuencia, es imposible concluir que todos estos informes indicaban una verdadera hipoglucemia.

La incidencia de hipoglucemia notificada en los grupos tratados con 2.5 mg y 5 mg de saxagliptina fueron del 4.0% y 5.6%, respectivamente, frente al 4.1% con el placebo, cuando se administraron en monoterapia, y del 7.8% y 5.8% frente a 5.0% cuando la saxagliptina se añadió al tratamiento con la metformina de liberación inmediata. Al coadministrar la saxagliptina y la metformina de liberación inmediata a pacientes sin tratamiento previo, la incidencia de hipoglucemia fue del 3.4% en los pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina + metformina de liberación inmediata y del 4.0% en los pacientes que recibieron un placebo + metformina de liberación inmediata.

En el estudio controlado con un fármaco de referencia que comparó la adición de 5 mg de saxagliptina o de glipizida a pacientes que no lograban un control adecuado con la metformina sola, la incidencia de hipoglucemia fue del 3% (19 episodios en 13 pacientes) con 5 mg de saxagliptina frente al 36.3% (750 episodios en 156 pacientes) con la glipizida. No se notificó ningún caso de hipoglucemia sintomática confirmada (acompañada de un valor de glucosa = 50 mg/dl por punción digital) con la saxagliptina, pero sí en 35 pacientes tratados con la glipizida (8.1%) (p<0.0001).

En el estudio sobre la adición de la saxagliptina a la insulina, la incidencia total de hipoglucemia fue del 18.4% con 5 mg de saxagliptina y del 19.9% con el placebo. Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia sintomática confirmada (acompañada de un valor de glucemia = 50 mg/dl por punción digital) fue mayor con 5 mg de saxagliptina (5.3%) que con el placebo (3.3%). Entre los pacientes tratados con la combinación de insulina y metformina, la incidencia de hipoglucemia sintomática confirmada fue del 4.8% con la saxagliptina y del 1.9% con el placebo

En el estudio sobre la adición de la saxagliptina a la combinación de metformina + sulfonilurea, la incidencia total de hipoglucemia fue del 10.1% con 5 mg de saxagliptina y del 6.3% con el placebo. La incidencia de hipoglucemia confirmada fue del 1.6% en los pacientes tratados con la saxagliptina, mientras que no se notificó ningún caso en el grupo placebo [ver Advertencias y precauciones].

Reacciones de hipersensibilidad

Saxagliptina: Según el análisis combinado de 5 estudios hasta la semana 24, se notificaron reacciones adversas relacionadas con hipersensibilidad, tales como urticaria y edema facial, en el 1.5%, 1.5% y 0.4% de los pacientes que recibieron 2.5 mg de saxagliptina, 5 mg de saxagliptina y un placebo, respectivamente. En los pacientes que recibieron la saxagliptina, ninguna de estas reacciones adversas requirió hospitalización ni fue notificada por los investigadores como potencialmente mortal. En este análisis combinado, un paciente tratado con la saxagliptina interrumpió el tratamiento debido a urticaria generalizada y edema facial.

Infecciones

Saxagliptina: Hasta la fecha, la base de datos de ensayos clínicos controlados desenmascarados sobre la saxagliptina incluye 6 casos (0.12%) de tuberculosis entre los 4959 pacientes tratados con la saxagliptina (1.1 por cada 1000 años-paciente), frente a ninguno entre los 2868 pacientes tratados con un fármaco de referencia. Dos de estos seis casos fueron confirmados por análisis de laboratorio. Los casos restantes incluían información limitada o un diagnóstico provisional de tuberculosis. Ninguno de los seis casos ocurrió en Estados Unidos o en Europa occidental. Uno de ellos tuvo lugar en Canadá, en un paciente originario de Indonesia que había visitado recientemente ese país. La duración del tratamiento con la saxagliptina hasta que se notificara la tuberculosis varió de 144 a 929 días. Los recuentos de linfocitos determinados después del tratamiento se situaron sistemáticamente dentro de los límites de referencia en cuatro casos. Un paciente padecía linfopenia antes de comenzar el tratamiento con la saxagliptina, y su estado se mantuvo estable durante todo el tratamiento. El último paciente presentó un recuento de linfocitos aislado inferior al valor normal aproximadamente cuatro meses antes de que se notificara la tuberculosis. No ha habido informes espontáneos de tuberculosis asociada con el uso de la saxagliptina. No se ha establecido la relación causal, y hasta ahora el número de casos es insuficiente para determinar si la tuberculosis se relaciona con el uso de la saxagliptina.

Hasta la fecha, la base de datos de los ensayos clínicos controlados desenmascarados incluye un solo caso potencial de infección oportunista en un paciente tratado con la saxagliptina que desarrolló una salmonelosis mortal, supuestamente transmitida por alimentos, tras aproximadamente 600 días de tratamiento con la saxagliptina. No ha habido informes espontáneos de infecciones oportunistas asociadas con el uso de la saxagliptina.

En el estudio SAVOR, la incidencia de infecciones oportunistas (definidas como eventos que aparecen en la Lista del CDC 1993 de Diagnósticos que Definen el SIDA y que son específicos para inmunosupresión) fue similar en pacientes tratados con Saxagliptina (<0.1%) versus pacientes tratados con placebo (0.1%).

Signos vitales

Saxagliptina: No se observaron cambios de importancia clínica en los signos vitales de los pacientes tratados con la saxagliptina sola o combinada con la metformina.

Análisis de laboratorio

Recuento absoluto de linfocitos

Saxagliptina: Con la saxagliptina se observó una disminución media del recuento absoluto de linfocitos en función de la dosis. En un análisis combinado de cinco estudios clínicos controlados con placebo realizado después de 24 semanas, se observaron disminuciones medias del recuento absoluto de linfocitos de aproximadamente 100 y 120 células/µl con las dosis de 5 mg y 10 mg de saxagliptina, respectivamente, frente al placebo, con respecto a la media inicial de aproximadamente 2200 células/µl. Se observaron efectos similares tras coadministrar 5 mg de saxagliptina y metformina a pacientes sin tratamiento previo, frente a un placebo + metformina. No se observaron diferencias entre el tratamiento con 2.5 mg de saxagliptina y un placebo. La proporción de pacientes que tuvieron un recuento de linfocitos = 750 células/µl fue del 0.5%, 1.5%, 1.4% y 0.4% en los grupos tratados con 2.5 mg, 5 mg, 10 mg de saxagliptina y con el placebo, respectivamente. En la mayoría de los pacientes no se observaron recidivas con la exposición repetida a la saxagliptina si bien algunos pacientes presentaron disminuciones recurrentes con la reexposición, lo cual llevó a la interrupción de la saxagliptina. Las disminuciones de los recuentos de linfocitos no se asociaron con reacciones adversas de importancia clínica.

Se desconoce la importancia clínica de estas disminuciones de los recuentos de linfocitos en relación con el placebo. Cuando exista una indicación clínica, como en los casos de infección atípica o prolongada, se debe determinar el recuento de linfocitos. Se desconoce el efecto de la saxagliptina en el recuento de linfocitos de pacientes con alteraciones linfocitarias (p. ej., infección por el virus de inmunodeficiencia humana).

En el estudio SAVOR, se reportaron recuentos de linfocitos disminuidos en el 0.5% de pacientes tratados con Saxagliptina y en el 0.4% de pacientes que recibieron placebo.

Concentraciones de vitamina B12

Clorhidrato de metformina: La metformina puede reducir las concentraciones séricas de vitamina B12. Se recomienda medir cada año los parámetros hematológicos en los pacientes tratados con KOMBIGLYZE® XR, y cualquier anomalía aparente debe investigarse y tratarse adecuadamente [ver Advertencias y precauciones].

Experiencia posterior a la comercialización: Desde la aprobación de la saxagliptina, se han identificado otras reacciones adversas. Dado que tales reacciones se han notificado de manera espontánea en una población de tamaño indeterminado, es imposible obtener una estimación fiable de su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

• Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, edema angioneurótico y afecciones cutáneas exfoliativas [ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones].

• Pancreatitis aguda [ver Indicaciones y uso y Advertencias y precauciones].

• Artralgia [ver Advertencias y precauciones].

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Potentes inhibidores de las enzimas CYP3A4/5

Saxagliptina: El ketoconazol aumentó significativamente la exposición a la saxagliptina. Se prevén aumentos significativos similares de las concentraciones plasmáticas de saxagliptina con otros inhibidores potentes de las formas CYP3A4/5 (p. ej., atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina). La dosis de saxagliptina debe limitarse a 2.5 mg cuando se coadministre con un inhibidor potente de las formas CYP3A4/5 [ver Posología y administración y Farmacología clínica].

Fármacos catiónicos

Clorhidrato de metformina: Los fármacos catiónicos (p. ej., amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal teóricamente pueden interactuar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. Se ha observado una interacción de este tipo entre la metformina y la cimetidina oral en voluntarios sanos. Si bien tales interacciones siguen siendo teóricas (excepto en el caso de la cimetidina), se recomienda vigilar cuidadosamente al paciente y ajustar la dosis de KOMBIGLYZE® XR y/o del fármaco interferente en los pacientes que toman fármacos catiónicos que se excretan a través del sistema de secreción tubular renal proximal.

Uso con otros fármacos

Clorhidrato de metformina: Ciertos fármacos pueden predisponer a la hiperglucemia y provocar una pérdida del control glucémico. Estos fármacos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticoesteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales de calcio e isoniazida. Cuando se administran estos fármacos a un paciente tratado con KOMBIGLYZE® XR, éste debe mantenerse bajo estricta observación para detectar una posible pérdida del control glucémico. Cuando se interrumpe la administración de dichos fármacos a un paciente tratado con KOMBIGLYZE® XR, éste debe mantenerse bajo estricta observación para detectar una posible hipoglucemia.

ESTUDIOS CLÍNICOS: No se han realizado estudios clínicos de eficacia o seguridad con KOMBIGLYZE® XR para caracterizar su efecto de reducción de la A1C. Si bien se ha demostrado la bioequivalencia entre KOMBIGLYZE® XR y los comprimidos de saxagliptina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada coadministrados, no se han realizado estudios de biodisponibilidad relativa entre KOMBIGLYZE® XR y los comprimidos de saxagliptina y clorhidrato de metformina de liberación inmediata coadministrados. Los comprimidos de clorhidrato de metformina de liberación prolongada y los de liberación inmediata presentan grados de absorción similares (determinados por el ABC), mientras que las concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas tras la administración de los comprimidos de liberación prolongada son aproximadamente 20% más bajas que después de la administración de la misma dosis en comprimidos de liberación inmediata.

Mejoría en el control glicémico: La coadministración de saxagliptina y metformina de liberación inmediata se investigó en pacientes con diabetes tipo 2 que no habían logrado un control adecuado con la metformina sola y en pacientes no tratados anteriormente en quienes no bastaban la dieta y el ejercicio. En estos dos estudios, el tratamiento con saxagliptina por la mañana más comprimidos de metformina de liberación inmediata (todas las dosis) produjo mejorías clínicamente importantes y estadísticamente significativas de la hemoglobina A1c (A1C), la glucemia en ayunas (GA) y la glucemia posprandial (GPP) de 2 horas en una prueba convencional de tolerancia a la glucosa oral en comparación con el grupo de control. Se observaron reducciones de la A1C en todos los subgrupos, incluidos aquellos basados en el sexo, la edad, la raza y el valor inicial del IMC.

En estos dos estudios, la disminución del peso corporal en los grupos que recibieron la saxagliptina en combinación con la metformina de liberación inmediata fue similar a la de los grupos que recibieron la metformina de liberación inmediata sola. La combinación de saxagliptina más metformina de liberación inmediata no se asoció con cambios significativos de las concentraciones séricas de lípidos en ayunas frente a los valores iniciales, comparada con la metformina sola.

La coadministración de comprimidos de saxagliptina y metformina de liberación inmediata también se evaluó en un estudio controlado con un fármaco de referencia que comparó la adición de la saxagliptina o de la glipizida en 858 pacientes que no habían logrado un control adecuado con la metformina sola, y en un estudio controlado con placebo en el que un subgrupo de 314 pacientes tratados con insulina más metformina recibieron además la saxagliptina o un placebo debido a un control inadecuado, y en un estudio que comparó la saxagliptina con un placebo en 257 pacientes que no habían conseguido un control adecuado con la combinación de metformina y sulfonilurea.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas, los pacientes tratados con 500 mg de metformina de liberación inmediata dos veces al día durante un periodo mínimo de 8 semanas fueron distribuidos al azar en tres grupos: Un grupo siguió recibiendo 500 mg de metformina de liberación inmediata dos veces al día y los otros dos grupos recibieron 1000 mg una vez al día o 1500 mg una vez al día, respectivamente, de metformina de liberación prolongada. La variación media de la A1C entre el valor inicial y la semana 24 fue del 0.1% (intervalo de confianza del 95%: 0%-0.3%) en el grupo de la metformina de liberación inmediata, del 0.3% (intervalo de confianza del 95%: 0.1%-0.4%) en el grupo tratado con 1000 mg de metformina de liberación prolongada, y del 0.1% (intervalo de confianza del 95%: 0%-0.3%) en el grupo tratado con 1500 mg de metformina de liberación prolongada. Los resultados de este ensayo indican que los pacientes tratados con la metformina de liberación inmediata pueden cambiar sin peligro a la metformina de liberación prolongada una vez al día, utilizando la misma dosis diaria total de hasta 2000 mg. Tras el cambio de la metformina de liberación inmediata a la metformina de liberación prolongada, el control glucémico debe vigilarse de cerca ajustando la dosis según las necesidades.

Administración de la saxagliptina por la mañana y por la noche: Se llevó a cabo un estudio de 24 semanas sobre la monoterapia a fin de evaluar distintos regímenes posológicos de la saxagliptina. Pacientes no tratados anteriormente con diabetes mal controlada (A1C entre = 7% y = 10%) participaron en un periodo de preinclusión de 2 semanas con diseño ciego simple, con dieta, ejercicio y placebo. Un total de 365 pacientes fueron distribuidos al azar entre los siguientes grupos de tratamiento: 2.5 mg de saxagliptina cada mañana, 5 mg cada mañana, 2.5 mg con un posible aumento a 5 mg cada mañana, 5 mg cada noche, o un placebo. Los pacientes que no alcanzaban objetivos glucémicos específicos durante el estudio recibían un tratamiento de rescate con metformina además del placebo o de la saxagliptina; el número de pacientes aleatorizados por grupo de tratamiento se situó entre 71 y 74.

El tratamiento con 5 mg de saxagliptina cada mañana o 5 mg cada noche produjo mejorías significativas de la A1C frente al placebo (reducciones medias tras la corrección del efecto placebo de -0.4% y -0.3%, respectivamente).

Coadministración de la saxagliptina con la metformina de liberación inmediata en pacientes sin tratamiento previo: Un total de 1306 pacientes con diabetes tipo 2 no tratados anteriormente participaron en este ensayo de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con un fármaco de referencia, para evaluar la eficacia y la seguridad de la saxagliptina coadministrada con la metformina de liberación inmediata en pacientes que no habían conseguido un control glucémico adecuado (A1C = 8% a = 12%) con dieta y ejercicio solamente. Uno de los criterios de admisión de este estudio fue que los pacientes no hubieran recibido un tratamiento previo.

Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron admitidos en un periodo de preinclusión de 1 semana con diseño ciego simple, con dieta, ejercicio y placebo. Los pacientes fueron distribuidos al azar entre los siguientes cuatro grupos de tratamiento: 5 mg de saxagliptina + 500 mg de metformina de liberación inmediata, 10 mg de saxagliptina + 500 mg de metformina de liberación inmediata, 10 mg de saxagliptina + placebo, o 500 mg de metformina de liberación inmediata + placebo (la dosis recomendada máxima aprobada de saxagliptina es de 5 mg al día y la dosis de 10 mg al día no ofrece una mayor eficacia que la de 5 mg al día). La saxagliptina se administró una vez al día. En los 3 grupos de tratamiento que recibieron la metformina de liberación inmediata, la dosis se aumentó progresivamente cada semana por incrementos de 500 mg al día, según la tolerabilidad, hasta un máximo de 2000 mg diarios en función de la GA. Los pacientes que no cumplieron determinados objetivos de glucemia durante este estudio recibieron la pioglitazona como tratamiento complementario de rescate.

La coadministración de 5 mg de saxagliptina más metformina de liberación inmediata produjo mejorías significativas de la A1C, la GA y la GPP en comparación con el placebo más metformina de liberación inmediata (Tabla 7).

Adición de la saxagliptina al tratamiento con la metformina de liberación inmediata: Un total de 743 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este ensayo de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad de la saxagliptina en combinación con la metformina de liberación inmediata en pacientes que no habían conseguido un control adecuado de la glucemia (A1C = 7% y = 10%) con la metformina sola. Para poder participar en el estudio, los pacientes debían haber recibido una dosis estable de metformina (de 1500 mg a 2550 mg al día) como mínimo durante 8 semanas.

Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron admitidos en un periodo de preinclusión de 2 semanas, con un diseño ciego simple, con dieta, ejercicio y placebo. Durante este periodo y durante todo el estudio, los pacientes recibieron la dosis de metformina de liberación inmediata asignada antes del estudio, de hasta 2500 mg al día. Después del periodo de preinclusión, los pacientes elegibles fueron distribuidos al azar entre los siguientes grupos: 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de saxagliptina o placebo, además de su actual dosis de metformina de liberación inmediata sin enmascaramiento (la dosis recomendada máxima aprobada de saxagliptina es de 5 mg al día, y la dosis de 10 mg al día no ofrece una mayor eficacia que la de 5 mg al día). Los pacientes que no cumplieron determinados objetivos de glucemia durante el estudio recibieron un tratamiento de rescate con pioglitazona además de los medicamentos del estudio. No se permitió ajustar la dosis de saxagliptina y de metformina de liberación inmediata.

La adición de 2.5 mg y 5 mg de saxagliptina al tratamiento con la metformina de liberación inmediata produjo mejorías significativas de la A1C, la GA y la GPP en comparación con la adición de un placebo a la metformina de liberación inmediata (Tabla 8). La Figura 1 muestra las medias de las variaciones de A1C con respecto a los valores iniciales en función del tiempo y al alcanzarse el punto final del estudio. La proporción de pacientes que suspendió el tratamiento por falta de control de la glucemia o que recibieron un tratamiento de rescate por cumplir los criterios previamente especificados de glucemia fue del 15% en el grupo tratado con 2.5 mg de saxagliptina más metformina de liberación inmediata, del 13% en el grupo tratado con 5 mg de saxagliptina más metformina de liberación inmediata y del 27% en el grupo tratado con placebo más metformina de liberación inmediata.

FIGURA 1. Media de la variación de la A1C con respecto al valor inicial en un estudio controlado con placebo sobre la adición de la saxagliptina al tratamiento con la metformina de liberación inmediata*

* Incluye a los pacientes en los que se obtuvieron un valor inicial y un valor en la semana 24.

La semana 24 (método LOCF) incluye la población por intención de tratar usando la última observación realizada durante el estudio antes del tratamiento de rescate con la pioglitazona, en pacientes que necesitaron tal rescate. La media de la variación con respecto al valor inicial se ajustó en función del valor inicial.

Comparación entre la adición de saxagliptina o glipizida al tratamiento con metformina de liberación inmediata: En este estudio controlado con un fármaco de referencia de 52 semanas, un total de 858 pacientes con diabetes tipo 2 que no habían logrado un control glucémico adecuado (A1C entre >6.5% y =10%) con la monoterapia con metformina fueron aleatorizados para recibir un tratamiento adicional con saxagliptina o glipizida con un diseño doble ciego. Los pacientes debían haber recibido una dosis estable de metformina de liberación inmediata (mínimo 1500 mg al día) durante al menos 8 semanas antes de su admisión en el estudio.

Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron admitidos en un periodo de preinclusión de 2 semanas, con un diseño ciego simple, con dieta, ejercicio y un placebo. Durante este periodo, los pacientes recibieron la dosis de metformina de liberación inmediata asignada antes del estudio (1500-3000 mg). Después del periodo de preinclusión, los pacientes elegibles fueron distribuidos al azar entre los siguientes grupos: 5 mg de saxagliptina o 5 mg de glipizida además de la dosis actual de metformina de liberación inmediata sin enmascaramiento. En los pacientes del grupo de glipizida más metformina de liberación inmediata, la dosis de glipizida se ajustó con un diseño ciego durante las primeras 18 semanas del estudio hasta una dosis máxima de 20 mg al día. El ajuste de la dosis se basó en una glucemia en ayunas deseable de = 110 mg/dl o en la mayor dosis de glipizida tolerada por el paciente. En el 50% de los pacientes tratados con glipizida se ajustó la dosis hasta 20 mg al día, mientras que el 21% de los pacientes estaban recibiendo una dosis final de glipizida de 5 mg o menos. La dosis media diaria final de glipizida fue de 15 mg.

Después de 52 semanas de tratamiento, la adición de saxagliptina y de glipizida al tratamiento con metformina de liberación inmediata dio lugar a reducciones medias similares de la A1C con respecto a los valores iniciales (Tabla 9). Esta conclusión podría limitarse a los pacientes con una A1C inicial comparable a la de los que participaron en el estudio (la A1C inicial del 91% de los pacientes era <9%)

Los pacientes tratados con saxagliptina, cuyo peso corporal medio inicial era de 89 kg, presentaron una reducción media estadísticamente significativa de 1.1 kg, frente a un aumento medio de 1.1 kg en los pacientes que recibieron la glipizida (p<0.0001).

Adición de la saxagliptina al tratamiento con insulina (con o sin metformina de liberación inmediata): Un total de 455 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad de la saxagliptina coadministrada con insulina en pacientes que no habían conseguido un control glucémico adecuado (A1C entre = 7.5% y = 11%) con insulina solamente (N=141) o con insulina + una dosis estable de metformina de liberación inmediata (N=314). Los pacientes debían haber estado recibiendo una dosis estable de insulina (entre =30 y =150 unidades al día) con una variación = 20% de la dosis diaria total durante = 8 semanas antes de la selección para el estudio. Los pacientes ingresaron en el estudio recibiendo insulina de acción intermedia o prolongada (basal), o insulina premezclada. Se excluyeron los pacientes tratados con insulina de acción corta, a menos que ésta formara parte de la insulina premezclada.

Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron admitidos en un periodo de preinclusión de 4 semanas, con un diseño ciego simple, con dieta, ejercicio y un placebo. Durante este periodo, los pacientes recibieron la dosis de insulina asignada antes del estudio (y de metformina de liberación inmediata, si procedía). Después del periodo de preinclusión, los pacientes elegibles fueron distribuidos al azar para recibir el tratamiento combinado con 5 mg de saxagliptina o un placebo. Las dosis de los tratamientos antidiabéticos debían ser estables, aunque se permitió administrar un tratamiento de rescate y ajustar la dosis de insulina si el paciente no cumplía determinados objetivos de glucemia o si el investigador se enteraba de que el paciente había aumentado por sí solo la dosis de insulina > 20%. Los datos obtenidos después de administrar un tratamiento de rescate se excluyeron de los análisis principales de eficacia.

La adición de 5 mg de saxagliptina dio lugar a mejorías significativas de la A1C y la GPP después de 24 semanas frente a la adición de un placebo (Tabla 10). Se consiguieron reducciones similares de la A1C frente al placebo al añadir 5 mg de saxagliptina a la monoterapia con insulina o al añadir 5 mg de saxagliptina al tratamiento con insulina y metformina de liberación inmediata (del -0.4% y -0.4%, respectivamente). La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento por un control glucémico insuficiente o que recibieron un tratamiento de rescate fue del 23% en el grupo de la saxagliptina y del 32% en el grupo placebo.

La dosis media inicial diaria de insulina era de 53 unidades en los pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina, y de 55 unidades en los que recibieron el placebo. La variación media con respecto a la dosis inicial diaria de insulina fue de 2 unidades en los pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina, y de 5 unidades en el grupo placebo.

Adición de la saxagliptina al tratamiento con la combinación de metformina y una sulfonilurea: Un total de 257 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad de la saxagliptina combinada con metformina y una sulfonilurea en pacientes que no habían conseguido un control glucémico adecuado (A1C = 7% y = 10%). Los pacientes debían haber estado recibiendo durante un periodo = 8 semanas previo a su admisión en el estudio, dosis estables de la combinación de metformina de liberación prolongada o de liberación inmediata (dosis máxima tolerada, con una dosis mínima de 1500 mg en el momento de la admisión) y una sulfonilurea (dosis máxima tolerada, con una dosis mínima en el momento de la admisión = 50% de la dosis máxima recomendada).

Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron admitidos en un periodo de preinclusión de 2 semanas durante el cual se evaluaron los criterios de inclusión y de exclusión. Al cabo de este periodo de 2 semanas, los pacientes elegibles fueron distribuidos al azar para recibir la saxagliptina (5 mg una vez al día) o un placebo equiparable durante un periodo de 24 semanas según un diseño doble ciego. Durante dicho periodo, los pacientes debían recibir las mismas dosis contantes de metformina y sulfonilurea definidas durante el periodo de preinclusión. La dosis de sulfonilurea podía disminuirse una vez en caso de producirse un episodio grave de hipoglucemia o episodios hipoglucémicos sin gravedad, pero recurrentes. En ausencia de hipoglucemia se prohibió cualquier ajuste (aumento o reducción) de las dosis de los medicamentos en investigación durante el periodo de tratamiento.

La adición de la saxagliptina a la combinación de metformina y una sulfonilurea produjo mejorías significativas de A1C y GA frente a un placebo más la combinación de metformina y una sulfonilurea (Tabla 11).

Seguridad cardiovascular: En el Estudio de Evaluación de Saxagliptina sobre Resultados Vasculares Registrados en Pacientes con Diabetes mellitus-Trombolisis en Infarto de Miocardio (SAVOR), se evaluó el efecto de Saxagliptina sobre la ocurrencia de eventos mayores de enfermedad cardiovascular (ECV) en 16.492 pacientes adultos con diabetes tipo 2, quienes tenían ECV establecida o múltiples factores de riesgo para enfermedad vascular, incluyendo pacientes con daño renal moderado o severo. Se enrolaron pacientes con edad =40 años, diagnosticados con diabetes tipo 2, que tenían A1C =6.5%, y con ECV establecida o múltiples factores de riesgo CV.

Los pacientes se asignaron aleatoriamente a placebo (n=8212) o saxagliptina (5 mg o 2.5 mg para pacientes con insuficiencia renal moderada o severa) una vez al día (n=8280). La aleatorización a los grupos saxagliptina y placebo se estratificó según el riesgo CV, con 3533 pacientes (21.4%) que tenían solo factores de riesgo CV y 12.959 pacientes (78.6%) con ECV establecida, y según el daño renal, incluyendo 13.916 sujetos (84.4%) con función renal normal a daño leve, 2240 sujetos (13.6%) con daño moderado, y 336 sujetos (2.0%) con daño renal severo. Los pacientes con ECV establecida se definieron por una historia de enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica, o accidente cerebrovascular isquémico. Los pacientes con factores de riesgo CV tenían solo la edad como factor de riesgo CV (hombres =55 años y mujeres =60 años) más por lo menos un factor adicional de dislipidemia, hipertensión, o hábito de fumar actual.

Se equilibraron las características demográficas y basales de los sujetos entre los grupos saxagliptina y placebo. La población del estudio fue de 67% hombres y 33% mujeres, con una edad promedio en la aleatorización de 65 años. De los 16.492 pacientes aleatorizados, 8561 (52%) tenían 65 años de edad y más y 2330 (14%) tenían 75 años y más.

Todos los sujetos del estudio tenían diabetes mellitus tipo 2 de una duración promedio de 12 años (mediana = 10.3) y un nivel promedio de A1C de 8.0% (mediana = 7.6%). En general, el 25% de los sujetos tenía niveles basales de A1C <7%. Los pacientes fueron seguidos durante un tiempo promedio de 2 años (mediana = 2.0).

El uso de medicación concomitante fue similar para los dos grupos de tratamiento. En general, el uso de medicamentos para diabetes fue consistente con la práctica de tratamiento local y el programa clínico de saxagliptina (metformina 69%, insulina 41%, sulfonilúreas 40%, y TZDs 6%). El uso de medicamentos para ECV también fue coherente con las guías locales actuales (inhibidores de ECA o BRAs 79%, estatinas 78%, aspirina 75%, beta-bloqueadores 62%, y medicamentos antiplaquetarios diferentes a aspirina 24%). Aproximadamente el 6% de los sujetos fue tratado únicamente con dieta y ejercicio en el nivel basal. Los medicamentos concomitantes se manejaron a todo lo largo del estudio de acuerdo con las metas de la guía local para control glicémico y reducción del riesgo CV con el fin de minimizar las diferencias entre los dos grupos de tratamiento, particularmente en cuanto al control glicémico.

El punto final primario de seguridad y eficacia fue un punto final compuesto, constituido por el tiempo hasta primera ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos adversos CV mayores (MACE, por su sigla en inglés): Muerte CV, IM no fatal, o accidente cerebrovascular isquémico no fatal.

El objetivo primario de seguridad de este estudio fue establecer que el límite superior del IC 95% bilateral para el índice de riesgo estimado comparando la incidencia del punto final compuesto de muerte CV, IM no fatal, o accidente cerebrovascular isquémico no fatal observado con saxagliptina, con el observado en el grupo placebo, era <1.3.

El objetivo primario de eficacia fue determinar, como una evaluación de superioridad, si el tratamiento con saxagliptina, comparado con placebo al adicionarse al tratamiento actual, producía una reducción significativa en el punto final primario de MACE.

El primer punto final secundario de eficacia fue un punto final compuesto, constituido por el tiempo hasta primera ocurrencia de MACE más hospitalización por falla cardiaca, hospitalización por angina pectoris inestable, u hospitalización por revascularización coronaria (MACE plus). El siguiente punto final secundario de eficacia fue determinar si el tratamiento con saxagliptina, comparado con placebo, al ser adicionado al tratamiento de fondo actual en sujetos con diabetes mellitus tipo 2, produciría una reducción en la mortalidad por todas las causas.

En el estudio SAVOR se evaluó la seguridad cardiovascular de saxagliptina y se estableció que la saxagliptina no incrementaba el riesgo cardiovascular (muerte CV, IM no fatal, o accidente cerebrovascular isquémico no fatal) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 comparada con placebo, al adicionarse al tratamiento actual (HR: 1.00; IC 95%: 0.89, 1.12; P<0.001 para no inferioridad).

El punto final primario de eficacia no demostró una diferencia estadísticamente significativa en los eventos adversos coronarios mayores para saxagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 comparada con placebo al adicionarse al tratamiento actual.

FIGURA 2. Porcentaje acumulativo de tiempo hasta primer evento CV para el Punto Final Primario Compuesto*

* Población por intención de tratar

Un componente del punto final secundario compuesto, la hospitalización por falla cardiaca, ocurrió a una tasa más alta en el grupo saxagliptina (3.5%) comparado con el grupo placebo (2.8%), con una significancia estadística nominal (es decir, sin ajuste por examen de múltiples puntos finales) que favorece al placebo (HR=1.27; [95% CI: 1.07, 1.51]; P=0.007). No se pudieron identificar en forma definitiva los factores clínicamente relevantes, predictivos de riesgo relativo incrementado con el tratamiento con saxagliptina. Se pudieron identificar los sujetos en riesgo más alto de hospitalización por falla cardiaca, independientemente de la asignación a tratamiento, mediante factores de riesgo conocidos para falla cardiaca, tales como historia inicial de falla cardiaca o alteración de la función renal. Sin embargo, los sujetos en tratamiento con saxagliptina, con una historia de falla cardiaca o función renal alterada en el nivel basal, no estuvieron en riesgo incrementado en relación con el placebo para el punto final primario o secundario compuesto o para mortalidad por todas las causas

No se observó un riesgo incrementado para el punto final primario entre saxagliptina y placebo en ninguno de los siguientes subgrupos: ECV, múltiples factores de riesgo para ECV, daño renal leve, moderado o severo, edad, sexo, raza, región, duración de la diabetes tipo 2, historia de falla cardiaca, A1C basal, índice albúmina/creatinina, medicamento antidiabético basal, o uso inicial de estatinas, aspirina, inhibidores de ECA, BRAs, beta-bloqueadores, o medicamentos antiplaquetarios.

A pesar del manejo activo de tratamiento antidiabético concomitante en ambos brazos del estudio, los niveles promedio de A1C fueron más bajos en el grupo saxagliptina comparado con el grupo placebo en el año 1 (7.6% versus 7.9%, diferencia de -0.35% [IC 95%: -0.38, -0.31]) y en el año 2 (7.6% versus 7.9%, diferencia de -0.30% [95% CI: -0.34, -0.26]). Las proporciones de sujetos con A1C <7% en el grupo saxagliptina comparado con el grupo placebo fueron de 38% versus 27% en el año 1 y de 38% versus 29% en el año 2.

Comparada con placebo, la saxagliptina dio como resultado una menor necesidad de iniciar medicamentos nuevos o de incrementar los antidiabéticos orales actuales o la insulina. Se observaron mejorías en la A1C y en la proporción de sujetos que alcanzó las metas de la A1C entre los sujetos tratados con saxagliptina, a pesar de los índices más bajos de ajustes ascendentes en los medicamentos para diabetes o del inicio de nuevos medicamentos antidiabéticos o insulina comparados con placebo.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

KOMBIGLYZE® XR: KOMBIGLYZE® XR es una combinación de dos antihiperglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2: La saxagliptina, un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP4), y el clorhidrato de metformina, una biguanida.

Saxagliptina: En respuesta a las comidas, se produce un aumento de las concentraciones de hormonas incretinas como el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) que son liberados en el torrente sanguíneo desde el intestino delgado. Estas hormonas provocan la liberación de insulina por parte de las células beta pancreáticas en forma dependiente de la glucosa, pero son inactivadas por la enzima DPP4 en cuestión de minutos. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, lo cual disminuye la producción hepática de glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2 son reducidas las concentraciones de GLP-1, pero se mantiene la respuesta de la insulina al GLP-1. La saxagliptina es un inhibidor competitivo de la DPP4 que retrasa la inactivación de las hormonas incretinas y, en consecuencia, aumenta sus concentraciones en el torrente sanguíneo y reduce la glucemia en ayunas y posprandial en forma dependiente de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2.

Clorhidrato de metformina: La metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, ya que disminuye tanto la glucemia basal como la posprandial. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación y utilización periférica de la glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 ni en sujetos sanos, salvo en circunstancias excepcionales [ver Advertencias y precauciones] y tampoco provoca hiperinsulinemia. El tratamiento con la metformina no altera la secreción de insulina, aunque de hecho pueden disminuir las concentraciones de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática a lo largo del día.

ADVERTENCIA: ACIDOSIS LÁCTICA

La acidosis láctica es una complicación rara, pero grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina. El riesgo aumenta en caso de sepsis, deshidratación, consumo excesivo de alcohol, disfunción hepática, disfunción renal e insuficiencia cardiaca congestiva aguda.

El comienzo de la acidosis láctica es a menudo imperceptible pues solo se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar, mialgias, dificultad para respirar, aumento de la somnolencia y molestias abdominales inespecíficas.

Las alteraciones de laboratorio incluyen pH bajo, aumento de la brecha aniónica y concentración elevada de lactato en sangre.

Si se sospecha de acidosis, se debe interrumpir el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR y hospitalizar al paciente de inmediato [ver Advertencias y precauciones].

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede producirse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR; cuando ocurre, es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede presentarse en asociación con una serie de trastornos fisiopatológicos, incluida la diabetes, y en cualquier contexto de hipoxemia e hipoperfusión tisular importante. La acidosis láctica se caracteriza por concentraciones sanguíneas elevadas de lactato (>5 mmol/L), disminución del pH de la sangre, alteraciones electrolíticas con aumento de la brecha aniónica y aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la causa de la acidosis láctica se relaciona con la metformina, las concentraciones plasmáticas de metformina suelen ser >5 µg/ml.

La incidencia de acidosis láctica en pacientes que reciben el clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1000 años-paciente, con aproximadamente 0.015 casos mortales/1000 años-paciente). No hubo informes de acidosis láctica en más de 20.000 años-paciente de exposición a la metformina en el marco de ensayos clínicos. Se han notificado casos principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa (lo que incluye la nefropatía intrínseca y la hipoperfusión renal), a menudo en el contexto de múltiples problemas médicos o quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos coadministrados. Tienen un mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieren un tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable que presentan un riesgo de hipoperfusión e hipoxemia,. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica en pacientes que toman la metformina puede reducirse significativamente gracias a una supervisión regular de la función renal y al uso de la dosis mínima de metformina que sea eficaz. En particular, el tratamiento de los pacientes de edad avanzada requiere una vigilancia cuidadosa de la función renal. El tratamiento con la metformina no debe iniciarse en pacientes =80 años de edad a menos que la medición de la depuración de creatinina indique la ausencia de disfunción renal, ya que esos pacientes son más propensos a desarrollar acidosis láctica. Además, la metformina debe interrumpirse sin demora en presencia de cualquier afección asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Dado que una disfunción hepática puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, la metformina debe evitarse normalmente en pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes que no consuman alcohol en exceso durante el tratamiento con la metformina ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, se deberá interrumpir temporalmente la metformina antes de cualquier estudio con medios de contraste intravasculares y antes de cualquier intervención quirúrgica [ver Advertencias y precauciones].

El comienzo de la acidosis láctica es a menudo imperceptible pues solo se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar, mialgias, dificultad para respirar, aumento de la somnolencia y molestias abdominales inespecíficas. En caso de acidosis más intensa puede haber hipotermia, hipotensión y bradicardias resistentes. El paciente y su médico deben conocer la posible importancia de dichos síntomas y, si aparecen, el paciente debe notificarlos de inmediato al médico [ver Advertencias y precauciones]. Se debe retirar la metformina hasta que se aclare la situación. Puede ser útil determinar las concentraciones séricas de electrolitos, cetonas, glucemia y, si está indicado, el pH y las concentraciones sanguíneas de lactato e incluso de metformina. Una vez que el estado del paciente sea estable con una dosis dada de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son frecuentes al comienzo del tratamiento, se relacionen con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

En pacientes que toman metformina, las concentraciones de lactato en el plasma venoso medidas en ayunas, que superan el límite superior normal pero que son inferiores a 5 mmol/L, no indican necesariamente una acidosis láctica inminente y pueden explicarse por otros mecanismos, como diabetes descompensada u obesidad, actividad física extenuante o problemas técnicos al manipular la muestra [ver Advertencias y precauciones].

Debe sospecharse de acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que no presente signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica constituye una emergencia médica que debe tratarse en el hospital. Si un paciente presenta acidosis láctica durante el tratamiento con la metformina, ésta debe interrumpirse de inmediato, instaurando medidas generales de apoyo sin demora. Como el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una pronta hemodiálisis para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Dicho tratamiento a menudo logra una rápida desaparición de los síntomas y la recuperación del paciente [ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones].

Pancreatitis: Desde la comercialización del producto se han notificado casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con la saxagliptina. Al empezar el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR se requiere una supervisión cuidadosa de los signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis, KOMBIGLYZE® XR debe suspenderse inmediatamente e iniciar un tratamiento adecuado. No se sabe si en pacientes con antecedentes de pancreatitis es mayor el riesgo de presentar pancreatitis durante el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR [ver Reacciones adversas]. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis.

En el Estudio de Evaluación de Saxagliptina de Resultados Vasculares Registrados en Pacientes con Diabetes mellitus-Trombolisis en Infarto de Miocardio (SAVOR), la incidencia de eventos adjudicados a pancreatitis fue de 0.3% en pacientes tratados con saxagliptina y en los que recibieron placebo en la población por intención de tratar [ver Reacciones adversas]

Evaluación de la función renal: Como la metformina se excreta considerablemente por la vía renal, el riesgo de acumulación y de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal. Por ende, KOMBIGLYZE® XR está contraindicado en pacientes con disfunción renal [ver Contraindicaciones].

Antes de comenzar el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR, y luego por lo menos una vez al año, se debe comprobar que la función renal sea normal. Cuando sea previsible el desarrollo de disfunción renal (por ejemplo, en pacientes de edad avanzada), se debe evaluar la función renal con más frecuencia y suspender el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR si se observan signos de disfunción renal.

Disfunción hepática: Dado que el tratamiento con metformina en pacientes con disfunción hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, no se recomienda usar KOMBIGLYZE® XR en tales pacientes.

Concentraciones de vitamina B12: En ensayos clínicos controlados de 29 semanas de duración sobre la metformina, las concentraciones séricas de vitamina B12 disminuyeron con respecto a los niveles normales en aproximadamente el 7% de los pacientes, sin que se observaran manifestaciones clínicas. No obstante, tal disminución, posiblemente debida a una interferencia entre el complejo vitamina B12-factor intrínseco y la absorción de vitamina B12, muy rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible tras la retirada de la metformina o la administración de suplementos de vitamina B12. Se aconseja medir cada año los parámetros hematológicos en los pacientes que reciben KOMBIGLYZE® XR, investigando y tratando adecuadamente cualquier anomalía aparente [ver Reacciones adversas].

Ciertas personas (aquellas con un consumo o absorción insuficientes de vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar concentraciones de vitamina B12 por debajo de los valores normales. En estos pacientes, pueden ser útiles mediciones regulares de las concentraciones séricas de vitamina B12 cada 2 a 3 años.

Consumo de alcohol: Dado que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato, se debe advertir a los pacientes que no consuman alcohol en exceso durante el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR.

Procedimientos quirúrgicos: El uso de KOMBIGLYZE® XR deberá suspenderse temporalmente antes de cualquier procedimiento quirúrgico (excepto en procedimientos menores que no requieren restricciones del consumo de alimentos y líquidos) y no deberá reanudarse hasta que el paciente vuelva a alimentarse por vía oral y que se haya determinado que su función renal es normal.

Cambio del estado clínico de los pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Si un paciente cuya diabetes tipo 2 estaba bien controlada previamente con KOMBIGLYZE® XR desarrolla alteraciones de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente un cuadro clínico impreciso y mal definido), deberá ser evaluado sin demora a fin de detectar posibles signos de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glucemia y, si está indicado, pH y concentraciones de lactato, piruvato y metformina en la sangre. Si el paciente presenta alguna de las dos formas de acidosis, se deberá interrumpir de inmediato el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR e instaurar otras medidas correctivas apropiadas.

Uso con medicamentos que son causa conocida de hipoglucemia

Saxagliptina: Al coadministrar la saxagliptina con una sulfonilurea o con insulina (sustancias con efectos hipoglucemiantes conocidos), se observó un aumento de la incidencia de hipoglucemia confirmada frente a la coadministración de un placebo con una sulfonilurea o con insulina [ver Reacciones adversas]. En consecuencia, en caso de coadministración con KOMBIGLYZE® XR, puede ser necesario disminuir la dosis del secretagogo de insulina o de la insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia [ver Posología y administración].

Clorhidrato de metformina: En circunstancias normales de uso, no se produce hipoglucemia en pacientes que reciben la metformina sola, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es insuficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado por un aumento de la ingesta calórica o en caso de coadministración con otros hipoglucemiantes (como sulfonilureas e insulina) o con etanol. Los pacientes de edad avanzada, los pacientes debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente vulnerables a los efectos hipoglucemiantes. Puede ser difícil reconocer la hipoglucemia en personas de edad avanzada y en personas que toman bloqueantes betaadrenérgicos.

Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la farmacocinética de la metformina: Se deben usar con precaución los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, provocar un cambio hemodinámico significativo o interferir en la farmacocinética de la metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal [ver Interacciones medicamentosas].

Estudios radiológicos con medios de contraste intravasculares yodados: Los estudios con medios de contraste intravasculares yodados pueden provocar una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes tratados con la metformina. Por lo tanto, en los pacientes en los que esté previsto realizar un estudio de ese tipo, el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR debe interrumpirse temporalmente al momento del procedimiento o antes, no debe usarse durante las 48 horas posteriores al mismo y no debe reanudarse hasta que se haya comprobado que la función renal ha vuelto a la normalidad.

Estados hipóxicos: El colapso (shock) cardiovascular, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el IM agudo y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden provocar azotemia prerrenal. Cuando dichos acontecimientos ocurren en pacientes tratados con KOMBIGLYZE® XR, éste interrumpirse inmediatamente.

Reacciones de hipersensibilidad: Desde la comercialización del producto se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con la saxagliptina, que han incluido anafilaxia, edema angioneurótico y afecciones cutáneas exfoliativas. Estas reacciones se presentaron en los 3 primeros meses de tratamiento con la saxagliptina, y algunas después de la primera dosis. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad grave, suspender KOMBIGLYZE® XR, investigar otras causas posibles e iniciar un tratamiento antidiabético alternativo [ver Reacciones adversas].

Se requiere precaución en los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico con otro inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP4) porque no se sabe si presentarán una predisposición al edema angioneurótico con KOMBIGLYZE® XR.

Artralgia: En reportes post-comercialización se ha informado dolor articular producido por inhibidores de DPP4. Los reportes de casos sugieren que el dolor articular puede ser severo e incapacitante. El tiempo transcurrido hasta la aparición de los síntomas luego del inicio de tratamiento con el medicamento varió desde un día hasta años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al descontinuar el medicamento; un subgrupo de pacientes experimentó recurrencia de los síntomas cuando volvió a ser sometido a prueba de provocación con el mismo fármaco u otro inhibidor de DPP4. Los inhibidores de DPP4 se deben considerar como una posible causa de que cualquier paciente presente dolor articular severo, y se debe evaluar en forma individual la continuación del tratamiento farmacológico.

Falla cardiaca: En el estudio SAVOR, se observó un incremento en la tasa de hospitalización por falla cardiaca en los pacientes tratados con saxagliptina, comparada con placebo, aunque no se ha establecido una relación causal. Se justifica tener precaución al utilizar KOMBIGLYZE XR en pacientes que tengan factores de riesgo conocidos para hospitalización por falla cardiaca, tales como una historia de falla cardiaca o daño renal moderado a severo. Se debe brindar asesoría a los pacientes sobre los síntomas característicos de la falla cardiaca, y recomendarles que reporten inmediatamente dichos síntomas [véase Reacciones Adversas y Estudios Clínicos].

Hallazgos macrovasculares: No hay estudios clínicos que hayan demostrado de manera concluyente una reducción del riesgo macrovascular con KOMBIGLYZE® XR ni con cualquier otro fármaco antidiabético.

En el estudio clínico placebo-controlado, aleatorizado SAVOR, el uso de Saxagliptina no se asoció a un riesgo incrementado de eventos adversos cardiovasculares importantes [ver Reacciones adversas y Estudios clínicos].

INFORMACIÓN PARA ASESORAMIENTO DEL PACIENTE

Guía de medicación: Los médicos deben indicar a sus pacientes que lean la Guía de medicación antes de comenzar a tomar KOMBIGLYZE® XR y que la vuelvan a leer cada vez que se les surta una nueva receta, y que informen a su médico si desarrollan algún síntoma inusual o si persiste o empeora algún síntoma existente.

Los pacientes deben recibir información sobre los riesgos y beneficios potenciales de KOMBIGLYZE® XR y de otras opciones terapéuticas existentes. Los pacientes también deben conocer la importancia de cumplir las instrucciones sobre la dieta, de una actividad física regular, del control periódico de la glucemia y de la hemoglobina A1C, de la detección y el manejo de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y de las complicaciones de la diabetes. Los pacientes deben saber que, durante los periodos de estrés debidos a fiebre, traumatismo, infección o cirugía, las necesidades de medicación pueden cambiar, por lo que deben acudir al médico sin demora.

Acidosis láctica: Deben explicarse a los pacientes los riesgos de la acidosis láctica que conlleva la metformina, sus síntomas y las afecciones que predisponen a su desarrollo, tal como se explica en el apartado Advertencias y precauciones. Debe informarse a los pacientes que interrumpan el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR de inmediato y que avisen sin demora a su médico si presentan hiperventilación inexplicable, mialgias, malestar general, somnolencia inusual, mareos, latidos cardiacos lentos o irregulares, sensación de frío (especialmente en las extremidades) u otros síntomas inespecíficos. Los síntomas gastrointestinales son frecuentes al principio del tratamiento con la metformina y pueden producirse al inicio del tratamiento con KOMBIGLYZE® XR; no obstante, los pacientes deben consultar a su médico si desarrollan síntomas inexplicables. Si aparecen síntomas gastrointestinales después de la estabilización, es poco probable que se relacionen con el fármaco; sin embargo, la aparición de síntomas justifica una evaluación para determinar si se deben a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Se debe recomendar a los pacientes que no consuman alcohol en exceso durante el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR.

Los pacientes deben conocer la importancia de someterse a estudios regulares de la función renal y de los parámetros hematológicos durante el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR.

Pancreatitis: Es necesario informar a los pacientes que desde la comercialización de la saxagliptina se han notificado casos de pancreatitis aguda. Antes de iniciar un tratamiento con KOMBIGLYZE® XR, debe interrogarse a los pacientes sobre otros factores de riesgo de pancreatitis como antecedentes de pancreatitis, alcoholismo, cálculos biliares o hipertrigliceridemia. Los pacientes también deben saber que un dolor abdominal intenso y persistente, acompañado o no de vómito y que a veces se difunde a la espalda, constituye el síntoma característico de la pancreatitis aguda. Debe informarse a los pacientes que si presentan un dolor abdominal intenso y persistente deben suspender KOMBIGLYZE® XR y consultar a su médico [ver Advertencias y precauciones].

Hipoglucemia: Los pacientes deben saber que la incidencia de hipoglucemia puede aumentar al añadir KOMBIGLYZE® XR a un secretagogo de insulina (por ejemplo, una sulfonilurea) o a insulina.

Reacciones de hipersensibilidad: Es necesario informar a los pacientes que desde la comercialización de la saxagliptina se han notificado reacciones alérgicas (hipersensibilidad) graves tales como edema angioneurótico, anafilaxia y afecciones cutáneas exfoliativas. Los pacientes deben suspender el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR y buscar asistencia médica rápidamente si presentan síntomas de tales reacciones alérgicas (p.ej. exantema, descamación o exfoliación de la piel, urticaria, inflamación de la piel, la cara, los labios, la lengua y la garganta que puede dificultar la respiración o la deglución).

Artralgia: Informe a los pacientes que se han recibido reportes post-comercialización de dolor articular, algunas veces severo, con esta clase de medicamentos. Instruya a los pacientes para que busquen asesoría médica si se presenta dolor articular severo [véase Advertencias y Precauciones].

Instrucciones de Administración: Se debe informar a los pacientes que el comprimido de KOMBIGLYZE® XR debe tomarse entero son triturarlo ni masticarlo, y que los ingredientes inactivos en ocasiones pueden ser eliminados en las heces en forma de una masa blanda parecida al comprimido original.

Dosis olvidada: Se debe indicar a los pacientes que si olvidan tomar una dosis de KOMBIGLYZE® XR, deben tomar la siguiente dosis según lo prescrito, a menos que su médico les haya dado instrucciones distintas. Debe señalárseles que no deben tomar una dosis adicional el día siguiente.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Dosis recomendada: La posología de KOMBIGLYZE® XR debe individualizarse en función del régimen actual del paciente, de la eficacia y de la tolerabilidad. En general, KOMBIGLYZE® XR debe administrarse una vez al día con la cena, ajustando progresivamente la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la metformina. Existen las siguientes formas farmacéuticas:

• Comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 5 mg/500 mg

• Comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 5 mg/1000 mg

• Comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 2.5 mg/1000 mg

En los pacientes que necesitan 5 mg de saxagliptina y que no están recibiendo un tratamiento con la metformina, la dosis inicial recomendada de KOMBIGLYZE® XR es de 5 mg de saxagliptina/500 mg de metformina de liberación prolongada una vez al día, aumentando la dosis progresivamente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales causados por la metformina.

En los pacientes ya tratados con la metformina, la dosis de KOMBIGLYZE® XR debe suministrar la misma dosis de metformina que tomaba el paciente anteriormente o la dosis más cercana que sea adecuada desde el punto de vista terapéutico. Al cambiar de la metformina de liberación inmediata a la metformina de liberación prolongada, el control glucémico debe vigilarse de cerca efectuando los ajustes de la dosis que correspondan.

Los pacientes que necesitan 2.5 mg de saxagliptina en combinación con la metformina de liberación prolongada pueden tomar comprimidos KOMBIGLYZE® XR de 2.5 mg/1000 mg. Los pacientes que necesitan 2.5 mg de saxagliptina y que no tomaban metformina anteriormente o que necesitan una dosis de metformina superior a 1000 mg, deben tomar cada fármaco individualmente.

Las dosis diarias máximas recomendadas son 5 mg de saxagliptina y 2000 mg de metformina de liberación prolongada.

No se han realizado estudios para examinar específicamente la seguridad y la eficacia de KOMBIGLYZE® XR en pacientes que antes tomaban otros antihiperglucemiantes y que los han reemplazado por KOMBIGLYZE® XR. Cualquier modificación del tratamiento de la diabetes tipo 2 debe hacerse con cuidado y con una supervisión adecuada ya que pueden producirse cambios en el control glucémico.

Se debe informar a los pacientes que los comprimidos KOMBIGLYZE® XR deben tomarse enteros y que nunca deben triturarse, dividirse ni masticarse. Ocasionalmente, los ingredientes inactivos de KOMBIGLYZE® XR se eliminan en las heces en forma de una masa blanda e hidratada que puede parecerse al comprimido original.

Inhibidores potentes de las formas CYP3A4/5: La dosis máxima recomendada de saxagliptina es de 2.5 mg una vez al día cuando se coadministra con inhibidores potentes de las formas 3A4/5 del citocromo P450 (CYP3A4/5) (p. ej., ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina). En estos pacientes, la dosis de KOMBIGLYZE® XR debe limitarse a 2.5 mg/1000 mg una vez al día [ver Posología y administración, Interacciones medicamentosas y Farmacología clínica].

Uso concomitante con un secretagogo de insulina (p.ej. una sulfonilurea) o con insulina: Al coadministrar KOMBIGLYZE® XR con un secretagogo de insulina (por ejemplo, una sulfonilurea) o con insulina, puede ser necesario reducir la dosis del secretagogo de insulina o de la insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia [ver Advertencias y precauciones].

SOBREDOSIS

Saxagliptina: En un ensayo clínico controlado sobre la administración de dosis de hasta 400 mg diarios de saxagliptina una vez al día (80 veces la DMRH) por vía oral a voluntarios sanos durante 2 semanas, no hubo reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis ni efectos de importancia clínica en el intervalo QTc o la frecuencia cardiaca.

En caso de sobredosis, debe iniciarse un tratamiento de apoyo apropiado de acuerdo con el estado clínico del paciente. La saxagliptina y su metabolito activo se eliminan por hemodiálisis (23% de la dosis en 4 horas).

Clorhidrato de metformina: Se han producido sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la ingesta de cantidades superiores a los 50 g. Se notificó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se estableció una asociación causal con el clorhidrato de metformina. Se informó acidosis láctica en aproximadamente un 32% de los casos de sobredosis de metformina [ver Advertencias y precauciones].

La metformina es dializable, con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede resultar útil para eliminar el fármaco acumulado cuando se sospecha de una sobredosis de metformina.

TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA

Poder cancerígeno y mutágeno, deterioro de la fecundidad

KOMBIGLYZE® XR: No se han realizado estudios en animales para evaluar el poder cancerígeno y mutágeno de KOMBIGLYZE® XR y sus efectos en la fecundidad. La siguiente información se basa en los hallazgos realizados en los estudios con la saxagliptina y la metformina por separado.

Saxagliptina: La saxagliptina no indujo tumores en ratones (50, 250 y 600 mg/kg) ni en ratas (25, 75, 150 y 300 mg/kg) con las dosis más altas evaluadas, que en ratones fueron equivalentes a alrededor de 870 veces (machos) y 1165 veces (hembras) la exposición humana correspondiente a la DMRH de 5 mg al día, y en ratas, de aproximadamente 355 veces (machos) y 2217 veces (hembras) la exposición correspondiente a la DMRH.

La saxagliptina no tuvo efectos mutágenos ni clastógenos, con activación metabólica o sin ella, en un ensayo de mutación bacteriana de Ames in vitro, un ensayo citogenético in vitro en linfocitos humanos primarios, un ensayo de micronúcleos in vivo oral en ratas, un estudio oral de reparación de ADN in vivo en ratas y un estudio oral citogenético in vivo/in vitro en linfocitos de sangre periférica en ratas. El metabolito activo no tuvo efectos mutágenos en un ensayo de mutación bacteriana de Ames in vitro.

En un estudio de fecundidad en ratas, los machos recibieron dosis orales por sonda esofágica durante 2 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta la fecha programada del sacrificio (aproximadamente 4 semanas en total), mientras que las hembras recibieron dosis orales por sonda esofágica durante 2 semanas antes del apareamiento y hasta el séptimo día de la gestación. No se observaron efectos adversos en la fecundidad con exposiciones de alrededor de 603 veces (machos) y 776 veces (hembras) la exposición correspondiente a la DMRH. Las dosis más altas que produjeron efectos maternotóxicos también aumentaron la reabsorción fetal (aproximadamente 2069 y 6138 veces la exposición correspondiente a la DMRH). Se observaron efectos adicionales en el ciclo del estro, la fecundidad, la ovulación y la implantación con aproximadamente 6138 veces la exposición correspondiente a la DMRH.

Clorhidrato de metformina: Se realizaron estudios del poder cancerígeno a largo plazo en ratas (duración de la administración de 104 semanas) y en ratones (duración de la administración de 91 semanas) con dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día inclusive, respectivamente. Estas dosis equivalen a aproximadamente 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos de 2000 mg, basándose en la superficie corporal. No se encontraron signos de un poder cancerígeno de la metformina en ratones machos y hembras. Tampoco se observó un potencial tumorígeno de la metformina en ratas machos. Sin embargo, aumentó la incidencia de pólipos benignos del estroma uterino en las ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día.

No se encontraron indicios de un poder mutágeno de la metformina en los siguientes ensayos in vitro: Ensayo de Ames (S. typhimurium), ensayo de mutaciones genéticas (células de linfoma de ratón) y ensayo de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados del ensayo de micronúcleos de ratón in vivo también fueron negativos.

La metformina no afectó la fecundidad de ratas machos o hembras al administrarse en dosis máximas de 600 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada para seres humanos basándose en la superficie corporal.

Toxicología animal

Saxagliptina: La saxagliptina produjo cambios adversos en la piel de las extremidades de macacos (costras y/o ulceración de colas, dedos, escroto y/o nariz). Las lesiones cutáneas fueron reversibles con =20 veces la DMRH pero, en algunos casos, fueron irreversibles y necrosantes con exposiciones más altas. No se observaron cambios adversos en la piel con exposiciones similares (1-3 veces) a la DMRH de 5 mg. En los ensayos clínicos de la saxagliptina en seres humanos no se han hecho observaciones relacionadas con las lesiones cutáneas detectadas en los monos.

DESCRIPCIÓN: Los comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) contienen dos antihiperglucemiantes orales utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2: Saxagliptina y clorhidrato de metformina.

Saxagliptina: La saxagliptina es un inhibidor de la enzima dipeptidil-peptidasa-4 (DPP4) que se administra por vía oral.

La denominación química de la saxagliptina monohidrato es: (1S.3S.5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13.7]dec-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo monohidrato, o bien, (1S.3S.5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo hidrato. Su fórmula empírica es C18H25N3O2 • H2O y su masa molecular es de 333.43. Su fórmula estructural es:

La saxagliptina monohidrato es un polvo cristalino no higroscópico de color blanco a amarillo claro o marrón claro. Es bastante soluble en agua a 24 °C ± 3 °C, poco soluble en acetato de etilo, y soluble en metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetonitrilo, acetona y polietilenglicol 400 (PEG 400).

Clorhidrato de metformina: El clorhidrato de metformina (clorhidrato de N,N-dimetilimidodicarbonimidamida) es un compuesto cristalino de color blanco a blanquecino cuya fórmula molecular es C4H11N5•HCl, con una masa molecular de 165.63. El clorhidrato de metformina es fácilmente soluble en agua, poco soluble en alcohol y prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pKa de la metformina es de 12.4. El pH de una solución acuosa al 1% de clorhidrato de metformina es de 6.68. Su fórmula estructural es:

KOMBIGLYZE® XR: KOMBIGLYZE® XR se presenta en comprimidos recubiertos de liberación prolongada para administración oral que contienen ya sea 5.58 mg de clorhidrato de saxagliptina (anhidro) equivalentes a 5 mg de saxagliptina y 500 mg de clorhidrato de metformina (KOMBIGLYZE® XR 5 mg/500 mg), o 5.58 mg de clorhidrato de saxagliptina (anhidro) equivalentes a 5 mg de saxagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina (KOMBIGLYZE® XR 5 mg/1000 mg), o bien, 2.79 mg de clorhidrato de saxagliptina (anhidro) equivalentes a 2.5 mg de saxagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina (KOMBIGLYZE® XR 2.5 mg/1000 mg). Cada comprimido recubierto de liberación prolongada de KOMBIGLYZE® XR contiene los siguientes excipientes: Carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa 2208 y estearato de magnesio. El comprimido de 5 mg/500 mg también contiene celulosa microcristalina e hipromelosa 2910. Por otra parte, la película de recubrimiento contiene los siguientes excipientes: Alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio, talco y óxidos de hierro.

En algunas ocasiones, los componentes biológicamente inertes del comprimido pueden permanecer intactos durante el tránsito gastrointestinal y se eliminan en las heces en forma de una masa blanda e hidratada.

PRESENTACION: KOMBIGLYZE® XR 2.5 mg/1000 mg. Comprimidos recubiertos de liberación prolongada. (Reg. San. INVIMA 2012M-0013288).

KOMBIGLYZE® XR 5 mg/1000 mg. Comprimidos recubiertos de liberación prolongada. (Reg. San. INVIMA 2012M-0013287).

IPP Clave: 1-2015.

Texto basado en USPI/Junio 2015.

Fecha de preparación de la versión: Julio de 2015.

Fuente: Doc ID-002951162. Versión 1.0.

Mayor información Departamento Médico de

AstraZeneca Colombia S. A. S.

Bogotá, D.C., Colombia

PRESENTACIÓN: Los comprimidos KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) llevan marcas en ambos lados. Las diferentes dosis farmacéuticas existentes figuran en la Tabla 13.

Conservación y manipulación: Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en su empaque y envase originales.