COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de KOPODEX® 500 mg contiene levetirazetam 500 mg. Cada TABLETA de KOPODEX® 1000 mg contiene levetirazetam 1000 mg. Cada 100 ml de SOLUCIÓN contiene levetirazetam 10 g.

INDICACIONES: KOPODEX® es un antiepiléptico indicado en niños y adultos, útil en epilepsia parcial con o sin convulsiones tónico-clónicas generalizadas secundarias y en convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias.

KOPODEX® está indicado como monoterapia: En el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria, en pacientes mayores de 16 años, diagnosticados por primera vez con epilepsia.

KOPODEX® está indicado como terapia coadyuvante: En crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y en niños mayores de 4 años.

En crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.

En crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 4 años con epilepsia generalizada idiopática.

KOPODEX® también puede ser útil en el tratamiento del trastorno bipolar, como terapia alternativa cuando hay predominio de componentes depresivos.

MECANISMO DE ACCIÓN: No es claro aún el mecanismo de acción de levetiracetam, pero es factible que sea distinto al de los antiepilépticos conocidos. E levetiracetam no altera la neurotransmisión normal ni las características básicas celulares. Levetiracetam en estudios in vitro, afecta la disponibilidad de Ca++ intraneuronal al inhibir parcialmente la corriente de Ca++ tipo N, y reducir la liberación de Ca++ intraneuronal de sus depósitos. Igualmente, el levetiracetam invierte parcialmente la reducción de corrientes dependientes de GABA y glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Adicionalmente, estudios in vitro demuestran que el levetiracetam se une a un punto específico en el botón terminal neuronal. Este punto de unión específico es la proteína 2A de las vesículas sinápticas, la cual estaría involucrada en la fusión de la vesícula con la membrana pre-sináptica y por consiguiente en la exocitosis de neurotransmisores. Esta afinidad de levetiracetam por la unión a la proteína 2A de las vesículas sinápticas, se correlaciona directamente con la potencia anticonvulsivante del fármaco en modelos animales. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína 2A de las vesículas sinápticas parece contribuir en el mecanismo de acción del fármaco como antiepiléptico.

Levetiracetam no demostró afinidad de unión para una variedad de receptores conocidos, tales como: Benzodiazepinas, GABA (ácido gama-aminobutírico), glicina, NMDA (N-metil-D-aspartato), sitios de captación y/o sistemas de segundos mensajeros. Por otra parte, no se han encontrado efectos del levetiracetam en canales de sodio neuronales dependientes de voltaje o corriente de calcio tipo T y tampoco parece facilitar directamente la neurotransmisión GABAérgica.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: En adultos y niños la farmacocinética del levetiracetam es poco variable al comparar voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia. La absorción no se modifica por la presencia de alimentos, es rápida, lineal, predecible, cercana al 100%, y no se requiere monitorizar los niveles plasmáticos.

El pico plasmático máximo (Cmáx) se obtiene hacia las 1,3 horas post administración.

Con intervalos de administración de 12 horas, el estado estable se consigue a los dos días.

Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) después de una dosis simple de 1 g y de una dosis de 1 g dos veces al día, son de 31 y 43 µg/ml.

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante y menor al 10%.

Biotransformación: Se metaboliza por hidrólisis enzimática del grupo acetamida y su metabolito es inactivo. Ni el levetiracetam ni sus metabolitos inhiben las isoenzimas citocromo P450: CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2; la glucuronil transferasa, ni la epóxido hidroxilasa. La vida media plasmática en adultos es de 7±1 horas y no varía con la dosis, con la vía de administración o con la administración repetida.

Eliminación: La vía de excreción es fundamentalmente renal, por filtración glomerular con la consecuente reabsorción tubular. La eliminación está directamente relacionada con el aclaramiento de creatinina. En pacientes de edad avanzada, la vida media se incrementa alrededor de casi un 40% (10 a 11 horas).

En niños (de 4 a 12 años), la vida media de levetiracetam es de 6,0 horas. El Cmáx se obtiene a las 0,5 y 1,0 horas después de la administración.

En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa es recomendable el ajuste de la dosis/día de acuerdo al aclaramiento de creatinina.

En enfermos con insuficiencia hepática severa el aclaramiento de levetiracetam se reduce en más del 50 %.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquier componente del producto; daño hepático; embarazo y lactancia. La suspensión repentina del producto puede provocar convulsiones de rebote. Este riesgo se puede evitar con la reducción paulatina de la dosificación a lo largo de un periodo de dos semanas.

EMBARAZO: No existen datos suficientes sobre la administración levetiracetam en mujeres embarazadas y por lo tanto no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que se considere que el beneficio supera el riesgo potencial de su uso. La suspensión abrupta de cualquier tratamiento antiepiléptico puede exacerbar la enfermedad, y perjudicar a la madre y al feto. El levetiracetam se excreta en la leche materna, por lo que se debe evitar la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS: En los seguimientos por de farmacovigilancia se han reportado las siguientes reacciones adversas en adultos y niños.

Somnolencia, agitación, depresión, labilidad emocional, ataxia, insomnio, confusión, alucinaciones, hipercinesia, trastornos de personalidad, pensamiento anormal, tentativa de suicidio e ideación suicida. Temblor, convulsión, amnesia, mareo, cefalea, alteración de la atención, trastorno del equilibrio, vértigo, otalgia, otitis media. Deterioro de la memoria, parestesias. Dolor abdominal, diarrea, deshidratación, constipación, dispepsia, náuseas, vómitos, pancreatitis. Disfunción hepática, hepatitis, alteración en las pruebas de función hepática. Anorexia principalmente cuando se administra con topiramato, reducción de peso. Diplopia, ambliopía, conjuntivitis, visión borrosa. Mialgia. Infecciones viral e infestaciones. Trastornos respiratorios, rinitis, faringitis, síndrome pseudogripal, asma e incremento de la tos. Rash vesiculopapular, edema facial, eczema, alopecia. Pancitopenia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, depresión medular. Albuminuria. Artralgia y dolor lumbar.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: El levetiracetam no modifica las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos más conocidos como la fenitoína, la carbamazepina, el ácido valproico, el fenobarbital, la lamotrigina, la gabapentina y la primidona. Los medicamentos antiepilépticos que sean inductores enzimáticos pueden incrementar la depuración del levetiracetam. La administración concomitante de digoxina, anticonceptivos orales y la warfarina no modificaron la cinética del levetiracetam. Los alimentos no modifican la magnitud, pero reducen levemente la velocidad de absorción del levetiracetam. No hay estudios sobre la interacción del levetiracetam y el alcohol.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Poblaciones especiales

Adultos mayores: La farmacocinética de levetiracetam tras la administración oral de dos dosis al día, durante 10 días, el aclaramiento corporal total disminuyó en un 38% y la vida media se incrementó 2,5 horas en comparación con adultos sanos. Esto es probablemente debido a la disminución de la función renal en estos temas.

Pacientes pediátricos: El aclaramiento del levetiracetam en esta población es aproximadamente un 40% más que en los adultos.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Adultos

Como monoterapia

Adultos y adolescentes mayores de 16 años: Iniciar con 250 mg dos veces al día, y tras dos semanas de tratamiento con esta posología, aumentar hasta una dosis 500 mg dos veces al día. La dosis puede aumentarse cada 2 semanas a razón de 250 mg dos veces al día, de acuerdo a la respuesta clínica. La dosis máxima es de 1.500 mg dos veces al día.

Como terapia coadyuvante

Uso en adultos (≥18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso de 50 kg o superior: La dosis inicial es de 500 mg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad del paciente, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1.500 mg dos veces al día. Para modificar la dosis, se puede hacer incremento o reducciones de 500 mg dos veces al día, cada dos a cuatro semanas.

Uso en niños de 4 a 11 años de edad y adolescentes de 12 a 17 años, con un peso inferior a 50 kg: La dosis inicial debe ser de 10 mg/kg dos veces al día. En función de la respuesta clínica y la tolerabilidad, incrementar hasta 30 mg/kg dos veces al día. Para modificar la dosis, no exceder de aumentos o reducciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Es deseable utilizar la menor dosis eficaz.

Niños con peso superior a 50 kg: La dosificación en este grupo de pacientes es la misma que para adultos.

NOTA: KOPODEX NO ESTÁ RECOMENDADO PARA NIÑOS MENORES DE 4 AÑOS, PUES NO HAY ESTUDIOS SUFICIENTES EN ESTE GRUPO ETÁREO QUE AVALEN SU EFICACIA Y SEGURIDAD. EN NIÑOS CON PESO INFERIOR A 20 KG ES PREFERIBLE UTILIZAR LA FORMA FARMACÉUTICA DE SUSPENSIÓN.

Uso en pacientes mayores de 65 años: Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ancianos con función renal comprometida.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La dosis/día se individualiza de acuerdo a la función renal. La tabla siguiente indica cómo debe ajustarse la dosificación en pacientes adultos. Para utilizar esta tabla se necesita una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr), en ml/min. El CLcr, en ml/min, se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dl) utilizando la fórmula siguiente:

[140-edad(años)] x peso (kg)

CLcr (ml/min) = (x 0,85 para mujeres)

72 x creatinina sérica (mg/dl)

Entonces se ajusta el CLcr para el área de la superficie corporal (ASC) como sigue:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = (x 0,85 para mujeres)

ASC del sujeto (m²)

En niños con insuficiencia renal: La dosis se ajustará en base a la función renal. Esta recomendación se basa en estudios en pacientes adultos con insuficiencia renal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento.

MANEJO DE UNA SOBREDOSIS: No hay un antídoto específico para la intoxicación por levetiracetam. Si está indicado, se podría intentar la eliminación del fármaco no absorbido por inducción de la emesis o lavado gástrico, teniendo las debidas precauciones con la vía aérea.

Hemodiálisis: Este procedimiento induce una remoción significativa de levetiracetam (aproximadamente el 50% en 4 horas) y se debe considerar en los casos de sobredosis.

PRESENTACIONES: Tabletas recubiertas caja conteniendo 30 tabletas de KOPODEX® 500 mg (Reg. San. INVIMA No. 2017M-0012238-R1). Tabletas recubiertas caja conteniendo 30 tabletas de KOPODEX® 1000 mg (Reg. San. INVIMA No. 2017M-0012255-R1). Frasco de 100 mg solución conteniendo 120 ml (Reg. San. INVIMA No. 2016M-0011441-R1).

KOPODEX®, corresponde a marca registrada por Lafrancol, S.A.S., perteneciente al grupo Abbott (Reg. INVIMA KOPODEX® 500 mg INVIMA 2017M-0012238-R1) (KOPODEX® 1000 mg INVIMA 2017M-0012255-R1) (KOPODEX® Solución 100 mg INVIMA 2016M-0011441-R1).

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