COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA recubierta contiene lamivudina 150 mg.

INDICACIONES: Coadyuvante en el tratamiento de infecciones por VIH, asociado a otros antivirales. Tratamiento de la Hepatitis B crónica en adultos.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: La lamivudina es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa relacionado estructuralmente con la citosina, con actividad frente al VIH. La lamivudina se convierte, por etapas en trifosfato en el interior de las células. Este trifosfato detiene la síntesis de ADN de los retrovirus, incluido el VIH, mediante la inhibición competitiva de la transcriptasa inversa y su incorporación al ADN vírico. La resistencia del VIH-l a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184V cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitro como en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que incluye lamivudina. Los mutantes M184V presentan una sensibilidad a lamivudina muy reducida y una capacidad replicativa viral disminuida in vitro. Estudios in vitro indican que los aislados de virus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren resistencia a lamivudina simultáneamente. Sin embargo, la relevancia clínica de dichos hallazgos sigue sin estar bien definida. Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar del desarrollo de la mutación M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicación viral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTI activos que mantener el tratamiento con lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTI activos. La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de fármacos antirretrovirales análogos de nucleósidos. Zidovudina y Estavudina mantienen su actividad antirretroviral frente a VIH-l resistentes a lamivudina. Abacavir mantiene su actividad antirretroviral frente a VIH-l resistente a lamivudina únicamente con la mutación M184V. La mutante TI M184V muestra un descenso < 4 veces en la sensibilidad a didanosina y zalcitabina; se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadas y los resultados pueden variar dependiendo de factores metodológicos. Lamivudina manifiesta baja citotoxicidad hacia linfocitos de sangre periférica, líneas celulares conocidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y hacia una gran variedad de células progenitoras de médula ósea in vitro.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: Lamivudina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de lamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre 80% y 88%. Tras la administración por vía oral, el tiempo medio (Tmáx) hasta las concentraciones séricas máximas (Cpmáx) es de aproximadamente 1-1.5 horas. Según los datos derivados de estudios en voluntarios sanos, a una dosis terapéutica de 150 mg dos veces al día, la Cpmáx y la Cpmín medias (CV) en el estado de equilibrio de lamivudina en plasma son de 1,2 µg/mL (24%) y 0,09 µg/mL (27%), respectivamente. El AUC medio (CV) durante un intervalo de dosificación de 12 horas es de 4,7 µg.h/mL (18%). A una dosis terapéutica de 300 mg una vez al día, la Cpmáx y la Cpmín medias (CV) en el estado de equilibrio y el AUC a las 24 horas son de 2,0 µg/mL (26%), 0,04 µg/mL (34%) y 8,9 µg.h/mL (21%), respectivamente. La tableta de 150 mg es bioequivalente con la tableta de 300 mg y tiene una dosis proporcional a la de este, en lo que respecta a AUC∞, Cpmáx y Tmáx. La administración de lamivudina con alimentos da lugar a un retraso de la Tmáx y a una menor Cpmáx (reducida en un 47%). No obstante, el grado de absorción de lamivudina (basándose en el AUC) no se ve afectado. No se considera que la administración de tabletas trituradas junto con una pequeña cantidad de comida semi-sólida o líquido afecte a la calidad farmacéutica, por lo que no se espera que pueda alterar la eficacia clínica. Esta conclusión está basada en los datos farmacoquímicos y farmacocinéticos, y siempre y cuando el paciente ingiera inmediatamente el 100% de la tableta triturada. La coadministración de zidovudina da lugar a un aumento del 13% de la exposición de zidovudina y a un aumento del 28% en los niveles plasmáticos máximos. Se considera que esto carece de significación para la seguridad del paciente y, por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis. Distribución: Según los estudios realizados por vía intravenosa, el volumen medio de distribución es 1,3 L/kg. La semivida de eliminación observada es 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 L/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (> 70%) vía sistema de transporte catiónico orgánico. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra una unión limitada a la principal proteína plasmática, la albúmina (< 16%-36% a albúmina sérica en estudios in vitro). Lamivudina penetra en el sistema nervioso central y alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación media LCR/concentración sérica de Lamivudina a las 2-4 horas de la administración oral fue aproximadamente 0,12. El verdadero grado de penetración o relación con la eficacia clínica es desconocido. Metabolismo: La fracción activa, lamivudina trifosfato intracelular, presenta una prolongada semivida terminal en la célula (16 a 19 horas) en comparación con la semivida de lamivudina en plasma (5 a 7 horas). En 60 voluntarios sanos adultos, 300 mg de lamivudina una vez al día han demostrado ser farmacocinéticamente equivalentes en el estado de equilibrio a 150 mg de lamivudina dos veces al día en lo que respecta a la AUC24 y Cpmáx de trifosfato intracelular. El aclaramiento de lamivudina inalterada tiene lugar predominantemente por excreción renal (260 mL/minuto). La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otros medicamentos es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10%) y a la baja unión a proteínas plasmáticas. Eliminación: Los estudios realizados en pacientes con alteración renal muestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. El régimen posológico recomendado para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL/min se indica en la sección de posología.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad, pacientes menores de 3 meses, madres en periodo de lactancia. Embarazo, pacientes con antecedentes de pancreatitis, insuficiencia renal o hepática, vigilar por la presencia de infecciones oportunistas y otras complicaciones del VIH, pacientes que requieran ánimo vigilante.

REACCIONES ADVERSAS: Se han comunicado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por VIH con lamivudina. A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/l0), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Neutropenia, anemia y trombocitopenia. Muy raras: Aplasia eritrocitaria pura. Trastornos metabólicos y nutricionales: Frecuentes: Hiperlactemia. Muy raras: Acidosis láctica. (veáse Precauciones). La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo). Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Dolor de cabeza, insomnio. Muy raras: Neuropatía periférica (o parestesia). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Tos, síntomas nasales, dolor de garganta. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómito, dolor o calambres abdominales, diarrea. Raras: Pancreatitis, aumento de la amilasa en suero. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (AST, ALT). Raras: Hepatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción cutánea, alopecia, prurito. Raras: Angioedema. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Artralgia, alteraciones musculares, incremento de CPK. Raras: Rabdomiólisis. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga, malestar general, fiebre. Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de casos de acidosis láctica, a veces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves. Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

INTERACCIONES: La probabilidad de que se presenten interacciones es baja, debido a que la fijación a proteínas plasmáticas y el metabolismo, son limitados, y también a que la eliminación de la lamivudina es por vía renal, en forma inalterada. Emtricitabina: Lamivudina puede aumentar los efectos adversos/tóxicos de emtricitabina. Ribavirina: Puede aumentar el efecto hepatotóxico de los Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a nucleósidos. Se puede producir acidosis láctica fatal o no fatal. Considerar modificación de la terapia. Interferon alfa: Su uso concomitante puede dar lugar a descompensación hepática. La probabilidad de aparición de interacciones metabólicas es baja, debido al limitado metabolismo, la baja unión a proteínas plasmáticas y al casi total aclaramiento renal. Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto no se recomienda la utilización de lamivudina en combinación con zalcitabina. No se recomienda la administración conjunta de lamivudina con foscarnet o ganciclovir por vía intravenosa. Lamivudina carece de efecto sobre la farmacocinética de trimetoprim o sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante está justificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente. Debe evitarse la administración de lamivudina con dosis elevadas de cotrimoxazol para el tratamiento de neumonía por Pneumocystis carinii (NPC) y toxoplasmosis. Deberá considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados simultáneamente, particularmente cuando la principal vía de eliminación sea la secreción renal activa vía el sistema de transporte catiónico orgánico, por ej., trimetoprim. Didanosina: Dado que su eliminación no ocurre por el mecanismo propio de la lamivudina, es improbable que interactúe con esta última. En el metabolismo de lamivudina no interviene CYP3A, siendo improbable que haya interacciones con otros medicamentos metabolizados por este sistema (por ej. IPs).

PRECAUCIONES: No se ha establecido la eficacia de lamivudina en pacientes coinfectados con hepatitis Delta o hepatitis C, por lo que se recomienda tener precaución. Durante el tratamiento con lamivudina, los pacientes deben ser controlados de forma regular. Cada 3 meses se deben monitorizar los niveles de ALT sérica y el ADN del VHB. Las exacerbaciones espontáneas en hepatitis B crónica son relativamente comunes y se caracterizan por aumentos transitorios de ALT sérica. Después de iniciar el tratamiento antiviral, en algunos pacientes puede aumentar la ALT sérica, mientras los valores séricos del ADN del VHB disminuye. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de ALT sérica normalmente no iban acompañados de un aumento en las concentraciones de bilirrubina sérica ni de signos de descompensación hepática. No se recomienda el uso de lamivudina como monoterapia. No se recomienda como tratamiento de primera línea de la hepatitis B crónica, debido a la alta tasa de resistencia; considerar su uso combinado con otros agentes antivirales anti-VHB que presenten patrones de resistencia más favorables. El uso puede ser apropiado en el tratamiento a corto plazo del VHB en fase aguda. Los posibles problemas de adherencia, la frecuencia de administración y los efectos adversos se deben discutir con los pacientes antes de iniciar el tratamiento para prevenir la aparición de resistencias. Si un paciente coinfectado con VIH-1 y hepatitis B tomaba lamivudina, es posible que la infección por el virus de la hepatitis B se agudice si suspende la lamivudina. El tratamiento antirretroviral debe ser combinado y se debe considerar el uso con otros agentes antivirales anti-VHB. En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral. Alteración renal: En pacientes con alteración renal moderada a grave, la semivida plasmática terminal de lamivudina aumenta, debido a una disminución del aclaramiento, por consiguiente, la dosis deberá ajustarse. Terapia triple con nucleósidos: Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virológico y de aparición de resistencias en una fase temprana cuando lamivudina se combinaba con tenofovir disoproxil fumarato y abacavir, así como con tenofovir disoproxil fumarato y didanosina en un régimen de una vez al día. Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben lamivudina o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH y, por consiguiente, deberán permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos experimentados en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH. Transmisión del VIH: Se debe informar a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual, incluyendo lamivudina, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas por contacto sexual o contaminación con sangre. Se deben seguir tomando las precauciones apropiadas. Pancreatitis: Raramente han aparecido casos de pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos se debieron al tratamiento antirretroviral o a la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento con lamivudina deberá interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis. Acidosis Láctica: Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o fallo renal. La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento. El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial, mujeres obesas, embarazadas o en exposición prolongada) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de riesgo especial. Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente. Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales nacionales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH. Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado. Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

DOSIFICACIÓN: La terapia con lamivudina debe ser iniciada por un médico experimentado en el manejo de la infección por VIH. Puede administrarse con o sin alimentos. Es ideal que las tabletas sean deglutidas sin triturarse. Para aquellos pacientes que no puedan deglutir tabletas, lamivudina se encuentra disponible en solución oral. Adultos y adolescentes con peso corporal de cuando menos 30 kg: La dosis recomendada de lamivudina es de 150 mg dos veces al día o 300 mg una vez al día. Niños (mayores de 3 meses y con un peso corporal menor de 30 kg): Niños con un peso corporal entre 14 a 20 kg: 75 mg (media tableta) dos veces al día o 150 mg (una tableta) una vez al día. Niños con un peso corporal entre 20 a 25 kg: 75 mg (media tableta) en la mañana (media tableta), 150 mg (una tableta) en la noche o 225 mg (tableta y media) una vez al día. Niños con un peso corporal de 25 kg o más: 150 mg dos veces al día o 300 mg una vez al día. Niños (3 meses y con un peso corporal menor de 30 kg): La dosis recomendada es de 4 mg/kg dos veces al día, hasta un máximo de 300 mg al día (dosis en solución oral). Ancianos: Referirse a dosis de adultos. Insuficiencia renal: Las concentraciones séricas de lamivudina (AUC) aumentan en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, la dosis debe reducirse en aquellos pacientes con una depuración de creatinina inferior a 50 mL/min, de acuerdo a la siguiente tabla. Cuando se requiere la administración de dosis inferiores a 150 mg, se recomienda emplear lamivudina solución oral.

No se dispone de datos acerca del uso de lamivudina en niños con alteración renal. Asumiendo que el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento de lamivudina se correlacionan de forma parecida en niños y adultos, se recomienda que la posología para niños con alteración renal se reduzca en función de su aclaramiento de creatinina en la misma proporción que en adultos.

Insuficiencia hepática: Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, a menos que esté acompañada de insuficiencia renal.

SOBREDOSIFICACIÓN: Los efectos tóxicos son generalmente la extensión de los efectos adversos. Náuseas o vómitos, síntomas neurológicos (como ataxia, letargo, nistagmo, neuropatía periférica), signos de toxicidad en la médula ósea (por ejemplo, anemia, leucopenia, trombocitopenia), o un aumento de las enzimas hepáticas han sido reportados en sobredosis INTI o toxicidad crónica. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de soporte estándar que se requiera. Ya que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado.

PRESENTACIÓN: Caja por 60 tabletas recubiertas en blíster de PVC transparente/aluminio por 10 tabletas cada uno. (Reg. San. No. INVIMA 2012M-0001988-R1).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacénese a una temperatura inferior a 30 °C, en el envase y empaque aprobados.