COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA recubierta contiene lamivudina 150 mg, zidovudina 300 mg.

INDICACIONES: Alternativo para el tratamiento de adultos y niños mayores de 12 años de edad infectados con el VIH con una inmunodeficiencia progresiva.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: Lamivudina y Zidovudina son análogos de nucleósidos que tienen actividad frente al VIH. Ambos medicamentos son metabolizados intracelularmente por kinasas intracelulares a sus respectivas fracciones activas Lamivudina-5’-trifosfato (TP) y Zidovudina-5’-TP respectivamente. Su principal mecanismo de acción es como terminador de cadena de la transcripción inversa viral. Lamivudina-TP y Zidovudina-TP presentan actividad inhibidora selectiva frente a la replicación del VIH-1 y VIH-2 in vitro. Lamivudina también es activo contra cepas resistentes a Zidovudina clínica del VIH. Lamivudina en combinación con Zidovudina presenta actividad sinérgica anti-VIH frente a aislados clínicos en cultivo celular. La resistencia del VIH-1 a Lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184V cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitro como en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que incluye Lamivudina. Los mutantes M184V presentan una sensibilidad a Lamivudina muy reducida y una capacidad replicativa viral disminuida in vitro. Estudios in vitro indican que virus aislados resistentes a Zidovudina pueden convertirse en sensibles a Zidovudina cuando simultáneamente adquieren resistencia a Lamivudina. La relevancia clínica de estos hallazgos no está bien definida. Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar del desarrollo de la mutación M184V, la continuación del tratamiento con Lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicación viral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTI activos que mantener el tratamiento con Lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación del tratamiento con Lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTI activos. La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de fármacos antirretrovirales análogos de nucléosidos. Zidovudina y Estavudina mantienen su actividad antirretroviral frente a VIH-1 resistentes a Lamivudina. La mutante TI M184V muestra un descenso < 4 veces en la sensibilidad a didanosina y zalcitabina; se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadas y los resultados pueden variar dependiendo de factores metodológicos. Lamivudina manifiesta baja citotoxicidad hacia linfocitos de sangre periférica, líneas celulares conocidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y hacia una gran variedad de células progenitoras de médula ósea in vitro. La resistencia a los análogos de timidina (uno de los cuales es Zidovudina) está bien caracterizada y es conferida por una acumulación progresiva de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa inversa en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análogos de timidina a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o mediante la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones a análogos de timidina por sí solas no causan alto nivel de resistencia cruzada a cualquiera de los otros nucleósidos, permitiendo el uso posterior de cualquiera de los otros inhibidores de la transcriptasa inversa aprobados. Dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples fármacos, el primero caracterizado por mutaciones en la transcriptasa inversa en los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundo que implica una mutación T69S y una inserción de seis pares de bases en la misma posición, dan lugar resistencia fenotípica a AZT así como a los otros INTI autorizados. Cualquiera de estos dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples nucleósidos limita severamente las opciones terapéuticas futuras.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: Lamivudina y Zidovudina se absorben bien en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad de Lamivudina por vía oral en adultos está comprendida normalmente entre el 82-87% y la de Zidovudina entre el 52-75%. Un estudio de bioequivalencia comparó Lamivudina/Zidovudina con Lamivudina 150 mg y Zidovudina 300 mg en tabletas administrados juntos. También se estudió el efecto de los alimentos sobre la velocidad y grado de absorción. Lamivudina/Zidovudina demostró ser bioequivalente a Lamivudina 150 mg y Zidovudina 300 mg, administrando tabletas por separado, a individuos en ayunas. Tras la administración de una dosis única de Lamivudina/Zidovudina en voluntarios sanos, los valores medios (CV) de Cmáx para Lamivudina y Zidovudina fueron 1,6 µg/mL (32%) y 2,0 µg/mL (40%) respectivamente, y los valores correspondientes de AUC fueron 6,1 µg.h/mL (20%) y 2,4 µg.h/mL (29%), respectivamente. Los valores medios (rango) de tmax para Lamivudina y Zidovudina fueron de 0,75 (0,50 - 2,00) horas y 0,50 (0,25 - 2,00) horas respectivamente. El grado de absorción (AUC∞) de Lamivudina y Zidovudina y las determinaciones de la semivida tras administrar Lamivudina/Zidovudina con alimentos fueron similares cuando se compararon con los obtenidos en personas en ayunas, aunque las velocidades de absorción (Cmáx, Tmáx) se habían enlentecido. Sobre la base de estos datos, Lamivudina/Zidovudina puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: Los estudios realizados con Lamivudina y Zidovudina administrados por vía intravenosa mostraron que el volumen aparente medio de distribución es 0,9-1,7 L/kg y 1,6 L/kg, respectivamente. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra una unión limitada a la albúmina, la principal proteína plasmática (≤36% a albúmina sérica in vitro). La unión a proteínas plasmáticas de Zidovudina es del 34% al 38%. No se han previsto interacciones que impliquen desplazamiento del lugar de unión con Lamivudina/Zidovudina. Los datos muestran que Lamivudina y Zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las relaciones medias de concentración en LCR/concentración sérica de Lamivudina y Zidovudina a las 2 - 4 horas de la administración por vía oral fueron, aproximadamente, de 0,12 y 0,5 respectivamente. Se desconoce el verdadero grado de penetración en el SNC y su relación con la eficacia clínica. Metabolismo: El metabolismo de Lamivudina constituye una vía menor de eliminación. El aclaramiento inalterado de Lamivudina se realiza predominantemente mediante excreción renal. La probabilidad de interacciones metabólicas con Lamivudina es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5 - 10%) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas. El principal metabolito de Zidovudina en plasma y orina es el derivado 5’-glucurónido, representando el 50-80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado la 3’- amino-3’-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de Zidovudina tras la administración por vía intravenosa. Eliminación: La semivida de eliminación de Lamivudina observada es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de Lamivudina es aproximadamente 0,22L/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (> 70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Estudios realizados en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de Lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. Se precisa reducción de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min. En estudios realizados con Zidovudina por vía intravenosa, la semivida plasmática terminal fue de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio de 1,6 L/h/kg. Se estima que el aclaramiento renal de Zidovudina es 0,34 L/h/kg, indicando la existencia de filtración glomerular y secreción tubular activa por los riñones. Las concentraciones de Zidovudina se incrementan en pacientes con fallo renal avanzado.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad conocida a la zidovudina o a cualquier otro constituyente del preparado. La zidovudina está contraindicada en pacientes con cuentas de neutrófilos anormalmente bajos (inferiores a 0.75 g/dl x 109 l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menores de 7.5 g/dl o 4.65 mmol/l).

REACCIONES ADVERSAS: Se han comunicado reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por el VIH con Lamivudina y Zidovudina por separado o en combinación. Para muchos de ellos no está claro si están relacionados con Lamivudina, Zidovudina o con la amplia serie de medicamentos utilizados en el control de la enfermedad causada por el VIH o si son consecuencia de la enfermedad subyacente. Como Lamivudina/Zidovudina contiene Lamivudina y Zidovudina, pueden aparecer reacciones adversas del mismo tipo y gravedad que las asociadas a cada uno de los compuestos. No hay evidencia de toxicidad adicional tras administración conjunta de los dos compuestos. Se han comunicado casos de acidosis láctica, a veces mortales, normalmente relacionada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de análogos de nucleósidos. La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo). La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia. Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa. Lamivudina: A continuación, se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10.000), desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia. Muy raras: Aplasia eritrocitaria pura. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Dolor de cabeza, insomnio. Muy raras: Neuropatía periférica (o parestesia). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Tos, síntomas nasales. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, dolor o calambres abdominales, diarrea. Raras: Pancreatitis, aumento de la amilasa en suero. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (AST, ALT). Raras: Hepatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción, alopecia. Raras: Angioedema. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Artralgia, alteraciones musculares. Raras: Rabdomiólisis. Zidovudina: El perfil de reacciones adversas parece similar en adultos y adolescentes. Las reacciones adversas más graves incluyen: anemia (puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estas reacciones ocurrieron con más frecuencia a las dosis más altas (1200 a 1500 mg/día), en los pacientes con la enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando la función de la médula ósea es escasa antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con un recuento de células CD4 +inferior a 100/mm3. La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al comenzar la terapia con Zidovudina. A continuación, se presentan las reacciones adversas consideradas al menos como posiblemente relacionados con el tratamiento se han clasificado por órgano, sistemas y frecuencias. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: Muy frecuentes (≥1/ 10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1000, < 1/100), raras (≥1/10000, < 1/1000), muy raras < 1/10000), no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: Anemia, neutropenia y leucopenia. Poco frecuentes: Pancitopenia con hipoplasia medular, trombocitopenia. Raras: Aplasia eritrocítica pura. Muy raras: Anemia aplásica. Trastornos del metabolismo y nutrición: Raras: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia. Trastornos psiquiátricos: Raras: Ansiedad y depresión. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Dolor de cabeza. Frecuentes: Mareos. Raras: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de agudeza mental, convulsiones. Trastornos cardiacos:Raras: Cardiomiopatía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Disnea. Raras: Tos. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Náuseas. Frecuentes: Vómitos, diarrea y dolor abdominal. Poco frecuentes: Flatulencia. Raras: Pancreatitis. Pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: Aumento de las enzimas hepáticas en sangre y la bilirrubina. Raras: Alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia grave con esteatosis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: Erupción y prurito. Raras: Urticaria, pigmentación de uñas y piel, y sudoración. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Mialgia. Poco frecuentes: Miopatía. Trastornos renales y de las vías urinarias: Raras: Micción frecuente. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Raras: Ginecomastia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Frecuentes: Malestar. Poco frecuentes: Astenia, fiebre y dolor generalizado. Raras: Dolor torácico y síndrome gripal, escalofríos. Los datos disponibles procedentes de estudios controlados con placebo y abiertos indican que la incidencia de náuseas y otros efectos adversos clínicos frecuentemente informados, disminuye con el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con Zidovudina.

INTERACCIONES: La probabilidad de aparición de interacciones metabólicas con Lamivudina es baja, debido al limitado metabolismo, la escasa unión a proteínas plasmáticas y al casi total aclaramiento renal. Zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática en forma de un metabolito glucuronizado inactivo. Los medicamentos que se eliminan principalmente por metabolismo hepático especialmente a través de glucuronidación, pueden potencialmente inhibir el metabolismo de Zidovudina. Las interacciones que se enumeran a continuación son representativas de las clases de medicamentos con los que se debe tener precaución. En el metabolismo de Lamivudina y Zidovudina no interviene CYP3A, siendo improbable que haya interacciones con medicamentos metabolizados por este sistema (por ejemplo, IPs). Interacciones relativas a Lamivudina: Deberá considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismo tiempo que Lamivudina/Zidovudina, particularmente cuando la principal vía de eliminación sea la secreción renal activa, en especial mediante el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. Análogos de nucleósidos (por ej., Zidovudina, didanosina y zalcitabina) y otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) se eliminan solamente en parte por este mecanismo, no mostrando interaccionar con Lamivudina. La administración de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg da lugar a un aumento en un 40% de la exposición a Lamivudina, debido al componente trimetoprim; el componente sulfametoxazol no interacciona. No obstante, a menos que el paciente tenga una alteración renal, no es necesario ajustar la dosis de Lamivudina. Lamivudina no tiene efecto sobre la farmacocinética de trimetoprim o sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante con cotrimoxazol esté justificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente. Debe evitarse la coadministración de Lamivudina/Zidovudina con elevadas dosis de cotrimoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jiroveci pneumonia (anteriormente denominado Pneumocystis carinii pneumonia [PCP]) y toxoplasmosis. No se recomienda la administración conjunta de Lamivudina con foscarnet o ganciclovir por vía intravenosa. Interacciones relativas a Zidovudina: Aciclovir, Valaciclovir - Zidovudina: Incrementa el riesgo de depresión del SNC (Letargo y fatiga). Los pacientes deberán ser advertidos y si es grave, se recomienda reposo en cama. Clozapina - Zidovudina: Agentes mielosupresores pueden aumentar el riesgo de efectos adversos/toxicidad de la clozapina (agranulocitosis). Evite combinación. Dexketoprofeno - Zidovudina: Puede aumentar el riesgo de efectos adversos/toxicidad de la zidovudina (agranulocitosis y pancitopenia). Datos limitados sugieren que la administración conjunta de Zidovudina y rifampicina disminuye el AUC de Zidovudina en un 48%±34%. Sin embargo, se desconoce el significado clínico de este hecho. No se han evaluado de manera formal las modificaciones de dosis de Zidovudina en esta situación. Datos limitados sugieren que el probenecid aumenta la semivida media y el área bajo la curva de la concentración plasmática de Zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de Zidovudina) se reduce en presencia de probenecid. Se debe realizar un cuidadoso seguimiento de aquellos pacientes que reciban ambos medicamentos para controlar la toxicidad hematológica. Existen informes relativos a bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes que reciben Zidovudina, mientras que en un paciente se observó un nivel elevado. Estas observaciones sugieren que las concentraciones de fenitoína deberían vigilarse cuidadosamente en pacientes que reciben Lamivudina/Zidovudina y fenitoína. En un estudio farmacocinético administración conjunta de Zidovudina y atovacuona en tabletas, mostró una disminución del aclaramiento de Zidovudina tras su administración oral que condujo a un incremento del 35%±23% en el AUC de Zidovudina en plasma. Se desconoce el mecanismo de la interacción y, debido a que se alcanzan mayores concentraciones de atovacuona con atovacuona en suspensión oral, es posible que los cambios en los valores de AUC de Zidovudina sean mayores cuando se administra atovacuona en forma de suspensión oral. Se desconoce el significado clínico de este hecho a causa de los datos limitados de los que se dispone. Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valproico, fluconazol o metadona junto con Zidovudina, se incrementa el AUC de Zidovudina, y disminuye el aclaramiento. Dado que los datos son limitados, se desconoce el significado clínico. En caso de que se emplee Zidovudina junto con ácido valproico, fluconazol o metadona, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los pacientes para controlar la toxicidad potencial de Zidovudina (astenia, fatiga, náuseas y anormalidades hematológicas). Zidovudina y Estavudina administrados en combinación tienen efectos antagónicos in vitro, por tanto debe evitarse la administración concomitante de cualquiera de estos medicamentos con Lamivudina/Zidovudina. Se han notificado casos de exacerbación de anemia debida a ribavirina cuando Zidovudina forma parte del régimen utilizado para el tratamiento del VIH, aunque aún no se ha determinado el mecanismo exacto. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con Zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia. Debe valorarse la sustitución de Zidovudina cuando forme parte de un régimen antirretroviral combinado ya establecido. Esto es particularmente importante en paciente con un historial conocido de anemia inducida por Zidovudina. El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda, con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (p.ej.: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a Zidovudina. Si es necesario el tratamiento concomitante de Lamivudina/Zidovudina y cualquiera de estos medicamentos, se deberá tener precaución especial vigilando la función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se reducirá la dosis de uno o más fármacos. Como algunos pacientes tratados con Lamivudina/Zidovudina pueden continuar experimentando infecciones oportunistas, se deberá considerar una terapia profiláctica antimicrobiana. Los datos procedentes de los ensayos clínicos son limitados y no indican que exista un riesgo significativamente mayor de reacciones adversas frente a Zidovudina admininistrada junto con cotrimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir a las dosis utilizadas para profilaxis. Las tabletas de Claritromicina reducen la absorción de Zidovudina. Esto puede evitarse separando la administración de Lamivudina/Zidovudina y Claritromicina.

PRECAUCIONES: Cuando sea necesario ajustar la dosis, se recomienda administrar preparaciones de Lamivudina y Zidovudina por separado. Se debe evitar el uso concomitante de Estavudina y Zidovudina. Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben Lamivudina/Zidovudina o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por consiguiente, los pacientes deberán permanecer bajo estrecha observación clínica por personal especializado. Transmisión de VIH: Deberá informarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual, incluyendo Lamivudina/Zidovudina no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas por vía sexual o contaminación con sangre. Se deberán seguir tomando las precauciones adecuadas. Reacciones adversas hematológicas: Se puede esperar la aparición de anemia, neutropenia y leucopenia (por lo general, secundaria a neutropenia) en pacientes tratados con Zidovudina. Estos efectos pueden aparecer con más frecuencia con dosis más elevadas de Zidovudina (1200-1500 mg/día) y en pacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por VIH. En consecuencia, los parámetros hematológicos se deben controlar cuidadosamente en pacientes que reciben Lamivudina/Zidovudina. Estos efectos hematológicos no se observan por lo general antes de las cuatro a seis semanas de tratamiento. En pacientes con enfermedad por el VIH en terapia con Zidovudina, se recomienda generalmente que se realicen pruebas sanguíneas al mes y cada tres meses. En caso de presentarse anemia o neutropenia se recomienda la sustitución de Zidovudina por Tenofovir o Abacavir. Pancreatitis: En pacientes tratados con Lamivudina y Zidovudina, raramente han aparecido casos de pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos eran debidos al tratamiento antirretroviral o a la enfermedad por el VIH subyacente. El tratamiento con Lamivudina/Zidovudina deberá interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis. Acidosis láctica: Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o fallo renal. La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento. El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial, mujeres obesas, el embarazo o la exposición prolongada) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de riesgo especial. Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente. Miopatía y miositis con cambios patológicos similares a los producidos por el VIH se han asociado al uso prolongado de Zidovudina. Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado. Síndrome de Reconstitución Inmune: Los pacientes en tratamiento antirretroviral que incluyen la combinación Lamivudina/Zidovudina pueden desarrollar el Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI), Durante la fase inicial de la terapia antirretroviral combinada, los pacientes pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas (por ejemplo tuberculosis por Mycobacterium avium, Citomegalovirus, neumonía por Pneucystii jirovecii). Si ocurren síntomas de infección, puede ser necesario la evaluación y el tratamiento de las infecciones oportunistas. Los trastornos autoinmunes (ejemplo enfermedad de Graves, polimiositis o Síndrome de Guillain-Barré) también han sido reportados, aunque el tiempo de inicio es más variable, se presenta algunos meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Enfermedad hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de zidovudina en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la información relevante del producto para estos fármacos. Si se interrumpe el tratamiento con Lamivudina/Zidovudina en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, se recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadores de la replicación del VHB durante 4 meses de acuerdo a la práctica clínica habitual, ya que la retirada de Lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis. En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo antirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C: No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con Zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia. Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

DOSIFICACIÓN: Lamivudina/Zidovudina puede administrarse con o sin alimentos. Para asegurar la administración completa de la dosis, la tableta debe tragarse sin partir. Los pacientes con dificultades para ingerir la tableta entera pueden partirla y añadirla a una pequeña cantidad de comida semisólida o líquido, la cual debe tomarse inmediatamente. Adultos y adolescentes que pesan 30 kg o más: La dosis recomendada de Lamivudina/Zidovudina es de una tableta dos veces al día. Lamivudina/Zidovudina no debe usarse en niños que pesen menos de 14 kg, puesto que las dosis no se pueden ajustar adecuadamente al peso del niño. En estos pacientes debe administrarse Lamivudina y Zidovudina en formulaciones separadas, de acuerdo a las recomendaciones de dosificación prescritas para estos medicamentos. Existen soluciones orales de Lamivudina y Zidovudina para estos pacientes y para pacientes que no puedan tragar las tabletas recubiertas. Alteración renal: Las concentraciones de Lamivudina y Zidovudina aumentan en pacientes con alteración renal debido a una disminución de su aclaramiento. Por lo tanto, puede precisarse un ajuste de la dosis, se recomienda que los preparados de Lamivudina y Zidovudina se administren por separado a pacientes con la función renal disminuida (aclaramiento de creatinina <50 mL/min). Alteración hepática: Los datos limitados que se disponen en pacientes con cirrosis, sugieren la posible acumulación de Zidovudina en pacientes con alteración hepática debido a una disminución de la glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con alteración hepática moderada a grave demuestran que la farmacocinética de Lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. No obstante, como puede ser necesario ajustar la dosis de Zidovudina, se recomienda que los preparados de Lamivudina y Zidovudina se administren por separado a pacientes con alteración hepática grave. Ajustes de posología en pacientes con reacciones adversas hematológicas: Puede ser necesario realizar un ajuste de dosis de Zidovudina, si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9,5 g/dL o 5,59 mmol/L o el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1000 células. Como el ajuste de dosis de Lamivudina/Zidovudina no resulta posible, deberán utilizarse preparados de Zidovudina y Lamivudina por separado. Posología en pacientes de edad avanzada: No se dispone de datos específicos; sin embargo, se recomienda cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, tales como un descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

SOBREDOSIFICACIÓN: La experiencia de sobredosis con Lamivudina/Zidovudina es limitada. Síntomas: No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con Zidovudina o Lamivudina aparte de las enumeradas como reacciones adversas. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. Tratamiento: En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para determinar la toxicidad y se aplicará el tratamiento de soporte estándar que sea necesario. Dado que Lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación de Zidovudina, sin embargo, aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por 60 tabletas en blíster de PVC transparente/aluminio por 10 tabletas c/u. (Reg. San. INVIMA 2012M-0001917-R1).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperaturas no mayores de 30 °C en el envase y empaque original.