COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA recubierta contiene:
Clorambucilo 2 mg
Excipientes cs

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

LEUKERANTM está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, ciertas formas de linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y macroglobulinemia de Waldenström.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Propiedades farmacológicas:

Mecanismo de acción: El clorambucilo es un derivado de una mostaza nitrogenada aromática que actúa como agente alquilante bifuncional. Además de la interferencia con la replicación del ADN, clorambucilo induce la apoptosis celular a través de la acumulación de p53 citosólica y la subsiguiente activación de un promotor de la apoptosis (Bax).

Efectos farmacodinámicos:

El efecto citotóxico de LEUKERANTM se debe tanto al clorambucilo como a su metabolito principal, mostaza de ácido fenilacético.

Mecanismo de resistencia:

Propiedades farmacodinámicas:

Clorambucilo es un derivado de la mostaza nitrogenada aromática y la resistencia a las mostazas nitrogenadas se ha señalado como secundaria para: alteraciones en el transporte de estos agentes y sus metabolitos a través de varias proteínas multirresistentes, alteraciones en la cinética del entrecruzamiento del ADN formado por estos agentes y cambios en apoptosis y actividades de reparación del ADN alterado. Clorambucilo no es un sustrato de la proteína 1 multirresistente (MRP1 o ABCC1), pero sus conjugados glutatiónicos son sustratos de MRP1 (ABCC1) y MRP2 (ABCC2).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Clorambucilo se absorbe bien mediante difusión pasiva en el tracto gastrointestinal y puede medirse dentro de los 15-30 minutos siguientes a la administración. La biodisponibilidad oral de clorambucilo es de aproximadamente entre un 70% y 100% tras la administración de dosis únicas de 10-200 mg.

En un estudio con 12 pacientes a los que se le administraron dosis únicas orales de 0,2 mg/kg de clorambucilo, la dosis media (12 mg) ajustada (± SD) Cmáx en plasma fue 492 ± 160 ng/ml, el ABC fue 883 ± 329 ng• h/ml, t½ fue de 1,3 ± 0,5 horas y tmáx fue 0,83 ± 0,53 horas. Para el metabolito principal, el ácido fenilacético mostaza, la dosis media (12 mg) ajustada (± SD) Cmáx de clorambucilo en plasma fue de 306 ± 73 ng/ml, el ABC fue 1204 ± 285 ng• h/ml, t½ fue de 1,8 ± 0,4 horas y tmáx fue 1,9 ± 0,7 horas.

En consonancia con la rápida y predecible absorción de clorambucilo, se ha demostrado que la variabilidad interindividual en la farmacocinética plasmática de clorambucilo es relativamente pequeña después de la administración de dosis orales de entre 15 y 70 mg (2 veces la variabilidad intrapaciente y 2-4 veces la variabilidad entre pacientes en AUC (área bajo la curva).

La absorción de clorambucilo se reduce cuando se toma después de las comidas. En un estudio de 10 pacientes, la ingesta de comida aumentó el tiempo medio para alcanzar la Cmáx en más de un 100%, redujo la concentración plasmática máxima en más de un 50% y redujo el AUC medio (0-∞) en aproximadamente un 27%.

Distribución: Clorambucilo tiene un volumen de distribución de aproximadamente 0,14-0,24 l/kg. Clorambucilo se une covalentemente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (98%), y se une covalentemente a los glóbulos rojos.

Biotransformación: Clorambucilo se metaboliza ampliamente en el hígado por monodicloroetilación y β-oxidación, formando la mostaza del ácido fenilacético (PAAM) como principal metabolito, el cual posee actividad alquilante en animales. Clorambucilo y PAAM se degradan in vivo formando monohidroxi y dihidroxi derivados. Además, clorambucilo reacciona con el glutatión para formar conjugados mono y diglutatiónicos de clorambucilo.

Eliminación: La semivida de eliminación de la fase terminal varía desde 1,3-1,5 horas para clorambucilo y es de aproximadamente 1,8 horas para PAAM. El grado de excreción renal del clorambucilo o PAAM sin cambios, es muy baja; menos del 1% de la dosis administrada de cada uno se excreta en la orina en 24 horas, eliminándose el resto de la dosis principalmente como monohidroxi y dihidroxi derivados.

Datos preclínicos sobre seguridad:

Mutagenididad y carcinogenicidad: Al igual que otros agentes citotóxicos, el clorambucilo es mutagénico en ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo y carcinogénica en animales y seres humanos.

Toxicidad reproductiva: En ratas, el clorambucilo ha demostrado que afecta a la espermatogénesis y causa atrofia testicular.

Teratogenicidad: El clorambucilo ha mostrado inducir anormalidades en el desarrollo como cola corta o enroscada, microcefalia y exencefalia, anormalidades digitales que incluyen ectro-, braqui-, sin- y polidactilia y anomalías de los huesos largos como reducción de la longitud, ausencia de uno o más componentes, ausencia total de puntos de osificación en embriones de ratones y ratas después de una sola administración oral de 4-20 mg/kg. También ha mostrado provocar anomalías renales en las crías de ratas tras una sola inyección intraperitoneal de 3-6 mg/kg.

Farmacocinética en cerebro y plasma:

Después de la administración oral de clorambucilo 14C en ratas, se detectaron concentraciones máximas de material radioactivo en el plasma, en el hígado y en los riñones. Únicamente se midieron concentraciones pequeñas en el tejido cerebral de ratas tras la administración por vía intravenosa de clorambucilo.

Incompatibilidades: Ninguna conocida.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

LEUKERANTM (clorambucilo) no debe administrarse a pacientes que sean resistentes al medicamento o que hayan desarrollado hipersensibilidad al mismo. Puede haber hipersensibilidad cruzada (erupción cutánea) entre el clorambucilo y otros agentes alquilantes, o clorambucilo no debe usarse dentro de las cuatro semanas de un ciclo completo de radiación o quimioterapia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo y lactancia:

Se ha comunicado que el clorambucilo puede ocasionar una depresión de la función ovárica y amenorrea después del tratamiento con LEUKERANTM. Se han observado casos de azoospermia, como resultado del tratamiento con LEUKERANTM, aunque se estima que la dosis total necesaria es de cuando menos 400 mg. En pacientes con linfoma, se han comunicado diversos grados de recuperación de la espermatogénesis, después del tratamiento con LEUKERANTM a dosis totales de 410 a 2 600 mg. Al igual que otros agentes citotóxicos, LEUKERANTM es potencialmente teratogénico, por lo que deberán tomarse las debidas medidas anticonceptivas cuando alguno de los miembros de la pareja esté recibiendo LEUKERANTM. Siempre que sea posible, deberá evitarse el uso de LEUKERANTM durante el embarazo, particularmente durante el primer trimestre. En cualquier caso individual, se deberá ponderar el peligro potencial para el feto contra el beneficio esperado para la madre.

Las madres que se encuentren recibiendo terapia con LEUKERANTM no deberán amamantar a sus hijos.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la habilidad de conducir vehículos y operar máquinas: No hay datos.

REACCIONES ADVERSAS: No existe documentación clínica actual para este producto que pueda utilizarse para determinar la frecuencia de ocurrencia de las reacciones adversas. Las reacciones adversas pueden variar en cuanto a incidencia, dependiendo de la dosis recibida y también cuando son administrados en combinación con otros agentes terapéuticos. Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de ocurrencia: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 y < 1/10), no común (≥ 1/1 000 y < 1/100), raro (≥ 1/10 000 y < 1/1 000) y muy raro (< 1/10 000) y muy raras (< 1/10.000), no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos):

Comunes: neoplasias hematológicas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), particularmente después de un tratamiento a largo plazo.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Muy común: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o supresión de la médula ósea1.

Común: anemia.

Muy raro: fallo irreversible de la médula ósea.

Trastornos del sistema inmunitario:

Raros: hipersensibilidad como urticaria y edema angioneurótico, posteriores a la dosificación inicial o subsiguiente.

(Véase Trastornos de la piel y del tejidosubcutáneo).

Trastornos del sistema nervioso:

Común: crisis epilépticas en niños con síndrome nefrótico.

Raros: crisis epilépticas2, focales o generalizadas, o ambos tipos, en población pediátrica y adultos que reciben dosis diarias terapéuticas o regímenes de dosificación elevados e intermitentes de LEUKERANTM.

Muy raros: trastornos de movimiento, con inclusión de temblores, contracturas y mioclonía en ausencia de convulsiones.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy raros: fibrosis pulmonar intersticial3, neumonía intersticial.

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómito, diarrea y úlceras bucales.

Trastornos hepatobiliares

Raros: hepatotoxicidad, ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

No común: exantema.

Raro: síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica4. (Véase Trastornos del sistema inmunitario).

Trastornos renales y urinarios:

Muy raro: cistitis estéril.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Desconocida: amenorrea, azoospermia.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

Raro: pirexia.

1. Aunque la supresión de la médula ósea es frecuente, por lo general es reversible si LEUKERANTM se retira a tiempo.

2. Podrían ser especialmente susceptibles los pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo.

3. En ocasiones, se ha señalado fibrosis pulmonar intersticial severa en pacientes con leucemia linfocítica crónica en tratamiento prolongado con LEUKERANTM. No obstante, puede revertir al suspender la administración de LEUKERANTM.

4. Se ha notificado exantema cutáneo que progresa a cuadros graves, tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: En individuos inmunodeficientes, no se recomienda realizar vacunaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos.

Los estudios realizados en animales indican que los pacientes que reciben fenilbutazona pueden requerir una reducción de las dosis normales de LEUKERANTM, debido al posible aumento en la toxicidad del clorambucilo.

Los análogos del nucleósido purina (tales como fludarabina, pentostatina y cladribina) aumentan la citotoxicidad de clorambucilo ex vivo; sin embargo, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales para su uso: LEUKERANTM es un agente citotóxico activo que sólo debe utilizarse bajo la dirección de médicos con experiencia en la administración de este tipo de agentes.

La inmunización con alguna vacuna elaborada con microorganismos vivos posee el potencial de ocasionar una infección en los anfitriones inmunodeficientes.

Por lo tanto, no se recomiendan las inmunizaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos.

Deberá evaluarse la continuación del tratamiento con LEUKERANTM en caso de exantema, ya que se han descrito casos de síndrome de Stevens-Johnson en pacientes tratados con clorambucilo.

Los pacientes que puedan ser sometidos a un autotrasplante de células madre no deben ser tratados a largo plazo con clorambucilo.

Manejo seguro de LEUKERANTM: (Vea Instrucciones para su uso y manejo).

Vigilancia: Dado que la formulación LEUKERANTM es capaz de producir una supresión de médula ósea irreversible, se deberán vigilar rigurosamente los hemogramas de los pacientes bajo tratamiento.

Administrado a dosis terapéuticas, LEUKERANTM deprime los niveles de linfocitos y posee un efecto secundario en los recuentos de neutrófilos y plaquetas, así como en los niveles de hemoglobina. No es necesario interrumpir el tratamiento con LEUKERANTM al primer signo de disminución en el recuento de neutrófilos, pero debe tenerse presente que podría seguir disminuyendo durante 10 días o más después de administrar la última dosis. No se deberá administrar LEUKERANTM a pacientes que hayan recibido recientemente radioterapia u otros agentes citotóxicos. Cuando exista infiltración linfocítica de la médula ósea, o si ésta es hipoplásica, la dosis diaria no deberá exceder 0,1 mg/kg de peso corporal.

Población pediátrica con síndrome nefrótico:

Los pacientes en tratamiento con regímenes de pulsos altos y los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos deberán controlarse estrechamente tras la administración de LEUKERANTM, ya que podrían presentar un mayor riesgo de convulsiones.

Insuficiencia renal: Se deberá vigilar cuidadosamente a los pacientes que muestren indicios de insuficiencia renal, ya que son propensos a una mielosupresión adicional asociada con hiperazoemia.

Insuficiencia hepática: El metabolismo de LEUKERANTM aún se encuentra bajo investigación, por lo que debe considerarse una reducción de la dosis en los pacientes con disfunción hepática grave.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Han surgido reportes de que LEUKERANTM ocasiona daño en las cromátidas o cromosomas de los humanos. Se han producido reportes de neoplasias hematológicas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), particularmente después de un tratamiento a largo plazo. En una comparación realizada entre pacientes con cáncer ovárico que recibieron agentes alquilantes, y pacientes que no los recibieron, se demostró que el uso de agentes alquilantes, incluyendo LEUKERANTM, elevaba significativamente la incidencia de casos de leucemia aguda. Han surgido reportes de leucemia mielógena aguda en una pequeña proporción de pacientes que recibieron LEUKERANTM como terapia auxiliar a largo plazo para tratar cáncer de mama. Al considerar el uso de LEUKERANTM, deberá ponderarse el riesgo leucemógeno contra el beneficio terapéutico potencial.

LEUKERANTM contiene lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y método de administración: Se deberá consultar la literatura relevante para obtener detalles completos sobre los programas de tratamiento utilizados. La formulación LEUKERANTM se administra vía oral.

Adultos:

Enfermedad de Hodgkin: Al utilizarse como único agente en el tratamiento paliativo de la enfermedad avanzada, la posología típica es de 0,1-0,2 mg/kg/día, por 4 a 8 semanas. Por lo general, la formulación LEUKERANTM se incluye en tratamientos de combinación y, además, se han utilizado diversos regímenes. La formulación LEUKERANTM ha sido utilizada como una alternativa a la mostaza nitrogenada, con una reducción en toxicidad pero con resultados terapéuticos similares.

Linfoma tipo no Hodgkin: Al utilizarse como agente único, la posología habitual inicial es de 0,1 a 0,2 mg/kg/día, durante 4 a 8 semanas; la terapia de mantenimiento se administra posteriormente, ya sea a una dosis diaria reducida o por periodos de tratamiento intermitentes. LEUKERANTM es útil en el tratamiento de pacientes con linfoma linfocítico difuso en etapa avanzada y en pacientes recidivantes después de recibir radioterapia. No existe alguna diferencia significativa en la tasa de respuesta global obtenida con LEUKERANTM administrado como agente único, y en quimioterapia de combinación en pacientes con linfoma linfocítico tipo no Hodgkin en etapa avanzada.

Leucemia linfocítica crónica: Por lo general, el tratamiento con LEUKERANTM se inicia una vez que el paciente desarrolla síntomas o cuando existe la certeza de un deterioro en la función de la médula ósea (pero no insuficiencia medular) mediante el recuento de células sanguíneas periféricas. Inicialmente, la formulación LEUKERANTM se administra a dosis de 0,15 mg/kg/día, hasta que el recuento total de leucocitos haya disminuido a 10 000 por microlitro. Se puede reiniciar el tratamiento 4 semanas después de finalizar el primer ciclo, y continuarse a una dosis de 0,1 mg/kg/día.

En algunos pacientes, generalmente después de 2 años de tratamiento, el recuento de leucocitos sanguíneos disminuye a su intervalo normal; el bazo y los ganglios linfáticos dilatados dejan de ser palpables y la proporción de linfocitos en la médula ósea disminuye a menos de un 20%. Aquellos pacientes que exhiben indicios de insuficiencia medular deberán recibir tratamiento inicial con prednisolona. Éstos deberán demostrar una regeneración de la médula ósea antes de iniciar el tratamiento con LEUKERANTM. Se han hecho comparaciones entre los tratamientos intermitentes a dosis elevadas y las terapias con LEUKERANTM administrado diariamente, pero no se han observado diferencias significativas en la respuesta terapéutica, o frecuencia de ocurrencia de efectos colaterales, entre los dos grupos de tratamiento.

Macroglobulinemia de Waldenström: LEUKERANTM es uno de los tratamientos de elección en esta indicación. Se recomienda administrar dosis iniciales de 6 a 12 mg diarios, hasta que el paciente presente leucopenia, seguidos de 2 a 8 mg diarios en forma indefinida.

Población pediátrica:

La formulación LEUKERANTM puede utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin y de linfomas tipo no Hodgkin en población pediátrica. Los regímenes posológicos son similares a los empleados en adultos.

Personas de edad avanzada:

Aunque no se han llevado a cabo estudios específicos en esta población, se recomienda controlar la función renal y hepática y tener precaución en caso de afectación importante. Si bien en los ensayos clínicos no hubo diferencias relacionadas con la edad en cuanto a la respuesta, la dosificación del medicamento deberá ajustarse en pacientes de edad avanzada, iniciando el tratamiento, normalmente, en el rango inferior de dosificación.

Insuficiencia renal:

No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal evidente deben ser controlados estrechamente, ya que son propensos a la mielosupresión adicional asociada con azotemia.

Insuficiencia hepática:

Debe controlarse estrechamente la presencia de signos y síntomas de toxicidad en pacientes con insuficiencia hepática. Clorambucilo se metaboliza principalmente en el hígado, por lo que debe considerarse una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave. Sin embargo, no existen datos suficientes para proporcionar una recomendación específica de la posología en pacientes con insuficiencia hepática.

Forma de administración:

Las tabletas recubiertas de LEUKERANTM se deben tomar una vez al día por vía oral con el estómago vacío (al menos una hora antes o tres horas después de las comidas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación:

La pancitopenia reversible fue el hallazgo principal en los casos de sobredosificación inadvertida de LEUKERANTM.

También se ha producido toxicidad neurológica, que va de conducta agitada y ataxia a múltiples convulsiones tonicoclónicas generalizadas.

Dado que no existe antídoto conocido, se debe vigilar el hemograma de manera estrecha, e instituir medidas generales de soporte, junto con transfusiones sanguíneas adecuadas, según sea necesario.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones: LEUKERANTM 2 mg: Caja x 1 frasco x 25 Tabletas recubiertas.

ASPEN LABS

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales para su almacenamiento:

Consérvese entre 2 °C y 8 °C.